第二章-工藝路線的選擇

第二章化學(xué)制藥工藝路線的選擇藥物工藝路線—具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。

藥物生產(chǎn)工藝路線是藥物生產(chǎn)技術(shù)的基礎(chǔ)和依據(jù)。它的技術(shù)先進(jìn)性和經(jīng)濟(jì)合理性，是衡量生產(chǎn)技術(shù)高低的尺度。第一節(jié)工藝路線的設(shè)計(jì)方法在設(shè)計(jì)藥物的合成路線時(shí)，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，采取相應(yīng)的設(shè)計(jì)方法。

藥物剖析的方法：1.對(duì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行整體及部位剖析時(shí)，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團(tuán)，進(jìn)而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。2.研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計(jì)合成路線時(shí)的連接點(diǎn)以及與雜原子或極性功能基的連接部位。3.基本骨架的組合方式，形成方法；4.功能基的引入、變換、消除與保護(hù)；5.手性藥物，需考慮手性拆分或不對(duì)稱合成等。苯丙酸類抗炎藥一、追溯求源法追溯求源法—從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過(guò)程一步一步地逆向推導(dǎo)進(jìn)行追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn)考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后是可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。藥物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也其合成時(shí)的連接部位。抗霉菌藥益康唑二、分子對(duì)稱法分子對(duì)稱法——有許多具有分子對(duì)稱性的藥物可用分子中相同兩個(gè)部分進(jìn)行合成。例1雌激素類藥物已烯雌酚、已烷雌酚例2：肌肉松弛藥肌安松例3：抗麻風(fēng)病藥克風(fēng)敏三、類型反應(yīng)法類型反應(yīng)法——利用常見(jiàn)的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行的合成設(shè)計(jì)。主要包括各類有機(jī)化合物的通用合成方法、功能基的形成與轉(zhuǎn)化的單元反應(yīng)、人名反應(yīng)等。對(duì)于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及功能基特點(diǎn)的化合物，可采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。例抗霉菌藥物克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）四、模擬類推法

類型反應(yīng)法——模擬類似化合物的合成方法。

主要借鑒類似化合物合成經(jīng)驗(yàn)和合成策略，由設(shè)想到查閱文獻(xiàn)，然后經(jīng)過(guò)試驗(yàn)改進(jìn)的設(shè)計(jì)概念從而得到藥物合成工藝路線。模擬類推法的要點(diǎn)在于類比和對(duì)有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。

例如：柔紅霉素的配基柔紅酮合成中最后一步為：據(jù)此類推：蒽醌類抗菌素——阿克拉霉素的配基合成的最后一步也為：五、文獻(xiàn)歸納法在設(shè)計(jì)合成路線時(shí)，除采用上述方法外，對(duì)于簡(jiǎn)單分子或已知結(jié)構(gòu)的衍生物的合成設(shè)計(jì)，?？赏ㄟ^(guò)查閱有關(guān)專著、綜述或化學(xué)文獻(xiàn)，找到若干可供模擬的方法。對(duì)選定合成路線起主導(dǎo)作用的是化學(xué)文獻(xiàn)介紹的已知方法和理論。文獻(xiàn)歸納法具有減少試制工作量等獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)。第二節(jié)工藝路線的選擇通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，往往一個(gè)藥物可以找到多條合成線路，它們各有特點(diǎn)。但并不是每一條合成路線都適合于工業(yè)生產(chǎn)，因?yàn)楣I(yè)生產(chǎn)與學(xué)術(shù)性研究的判斷標(biāo)準(zhǔn)是不同的。工藝路線的設(shè)計(jì)好壞直接影響到產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)的可能性及原料成本、勞動(dòng)強(qiáng)度、產(chǎn)品質(zhì)量、環(huán)境影響。一、原輔材料的來(lái)源選擇工藝路線，首先應(yīng)考慮每一合成路線所用的各種原輔材料的來(lái)源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價(jià)廉易得。利用率，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和功能基的利用程度；

二、反應(yīng)條件的操作方式平頂型反應(yīng)和尖頂型反應(yīng)在工藝路線設(shè)計(jì)應(yīng)盡量避免“尖頂型”型反應(yīng)藥物合成方式主要有直線型和匯聚型合成直線型合成方式

ABA-BCA-B-C等等

匯聚型合成方式A,B,CD,E,FG,H,I,JA-B-CD-E-FG-H-I-JD-E-F-G-H-I-JA-B-C-D-E-F-G-H-I-JABCDEFGH90%90%90%90%90%90%90%HABC90%90%DEFG90%90%90%90%總收率47.8％總收率53.1％在路線長(zhǎng)的合成中應(yīng)盡量采用匯聚方式三、單元反應(yīng)的次序安排單元反應(yīng)雖然相同，但進(jìn)行的次序不同，故往往導(dǎo)致不同的反應(yīng)結(jié)果，即在產(chǎn)品質(zhì)量和收率上可能產(chǎn)生較大差別。從收率角度看，應(yīng)把收率低的單元反應(yīng)放在前頭，而把收率高的放在后邊?？紤]合理安排工序次序的問(wèn)題時(shí)，應(yīng)盡可能把價(jià)格較貴的原料放在最后使用四、技術(shù)條件和設(shè)備要求

考慮設(shè)備及材質(zhì)的來(lái)源、加工以及投資問(wèn)題在設(shè)計(jì)工藝路線時(shí)是必不可少的。五、安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)

在設(shè)計(jì)和選擇工藝路線時(shí)，除要考慮合理性外，還要考慮生產(chǎn)的安全問(wèn)題和“三廢”問(wèn)題。第三節(jié)工藝路線的改造途徑

工藝路線應(yīng)隨著技術(shù)進(jìn)步而進(jìn)行改造，從而提高勞動(dòng)生產(chǎn)