抗精神失常藥

抗精神失常藥

精神失常是由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙/異常（認(rèn)知、情感、意識(shí)、行為）的一類疾病，包括精神分裂癥、躁狂癥、憂郁癥和焦慮癥。其中，最常見的是精神分裂癥，其次為情感障礙，包括雙相情感障礙、單相抑郁癥。

第一節(jié)抗精神病藥（antipsychoticdrugs）

抗精神分裂癥藥主要用于治療精神分裂癥，由于對(duì)其他精神病的躁狂癥狀也有效，故亦稱為抗精神病藥，

精神分裂癥：Ⅰ型以精神運(yùn)動(dòng)性興奮和幻覺妄想（陽性癥狀）為主、Ⅱ型特點(diǎn)感情淡漠、思維貧乏等陰性癥狀為主。

腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)主要功能及神經(jīng)通路的分布

（1）調(diào)控錐體外系運(yùn)動(dòng)功能：黑質(zhì)-紋狀體DA通路，所含有的DA占全腦含量的70%以上。（2）調(diào)控精神活動(dòng)：中腦-皮層DA通路（調(diào)控情緒和感情表達(dá)活動(dòng)），中腦-邊緣葉DA通路（調(diào)節(jié)認(rèn)知、思想、感覺、理解和推理能力）（3）調(diào)控垂體激素分泌和體溫調(diào)節(jié)：下丘腦-漏斗柄-垂體DA通路（結(jié)節(jié)-漏斗）（4）嘔吐反應(yīng)

延腦化學(xué)感受區(qū)DA神經(jīng)元D2功能興奮的表現(xiàn)腦內(nèi)DA受體及其亞型已證實(shí)腦內(nèi)存在5種DA亞型受體（D1、D2、D3、D4、D5）D1樣受體（D1—likereceptors）——D1、D5亞型D2樣受體（D2—likereceptors）——D2、D3、D4亞型中腦邊緣系統(tǒng)中腦皮質(zhì)通路主要存在D2樣受體一、吩噻嗪類

1．化學(xué)結(jié)構(gòu)：由硫、氮聯(lián)結(jié)著兩個(gè)苯環(huán)的一種三環(huán)結(jié)構(gòu)，其2，10位被不同基團(tuán)取代則獲得不同的吩噻嗪類抗精神病藥物

氯丙嗪氯丙嗪（chlorpromazine）又稱冬眠靈（wintermin），藥理作用廣泛而復(fù)雜（DA受體，M膽堿受體，腎上腺素α受體，H1受體，5HT受體），主要阻斷腦內(nèi)不同部位多巴胺受體，產(chǎn)生抗精神病或鎮(zhèn)吐作用，長(zhǎng)期應(yīng)用也可產(chǎn)生錐體外系反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

藥動(dòng)學(xué)：吸收：口服吸收慢而不規(guī)則、肌注吸收迅速。分布：90％以上與血漿蛋白結(jié)合。高親脂性，腦內(nèi)濃度可達(dá)血漿濃度的十倍。代謝：肝臟代謝排泄：經(jīng)腎排泄。脂溶性高，易蓄積于脂肪組織，停藥后數(shù)周乃至半年后，尿中仍可檢出其代謝物不同個(gè)體口服相同劑量的氯丙嗪后血藥濃度可差10倍以上，故給藥劑量應(yīng)個(gè)體化。

藥理作用與臨床應(yīng)用：

(1)抗精神病作用作用機(jī)制與阻斷中腦—邊緣葉及中腦—皮質(zhì)通路中的多巴胺D2受體有關(guān)。對(duì)的Ⅰ型精神分裂癥療效較好，對(duì)Ⅱ型精神分裂癥療效差甚至加重病情。對(duì)急性患者效果顯著，慢性療效較差。不能根治，需長(zhǎng)期用藥，甚至終生治療。亦用于治療躁狂癥?？裳杆倏刂婆d奮、躁動(dòng)，繼續(xù)用藥，可使病人恢復(fù)理智、情緒安定、生活自理。精神病人口服氯丙嗪后，可出現(xiàn)安定，活動(dòng)減少，感情淡漠和注意力下降，對(duì)周圍事物不感興趣，答話緩滯，而理智正常，在安靜環(huán)境下易入睡，但易喚醒，醒后神智清楚，隨后又易入睡；(2)鎮(zhèn)吐作用對(duì)多種疾病和藥物引起的嘔吐都有效，小劑量阻斷催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）的D2受體所致，大劑量直接抑制嘔吐中樞。治療多種藥物（如洋地黃、嗎啡、去水嗎啡、四環(huán)素等）和疾?。ㄈ缒蚨景Y和惡性腫瘤）引起的嘔吐，頑固性呃逆。但對(duì)刺激前庭引起的嘔吐（暈動(dòng)病，抗組胺）無效。

(3)對(duì)體溫調(diào)節(jié)的影響作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，體溫隨環(huán)境溫度變化而升降。用于低溫麻醉和人工冬眠療法：氯丙嗪+異丙嗪（抗組胺）+哌替啶（鎮(zhèn)痛），在物理降溫配合下，可使體溫降至正常以下。稱為“人工冬眠”有利于機(jī)體度過危險(xiǎn)的缺氧缺能階段．為進(jìn)行其他有效的對(duì)因治療爭(zhēng)得時(shí)間。例如嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥、中樞性高熱及甲狀腺危象等輔助治療。(4)加強(qiáng)中樞抑制藥的作用可增強(qiáng)麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥及乙醇的作用。

不良反應(yīng)：

（1）影響黑質(zhì)—紋狀體通路，引起錐體外系反應(yīng)：①帕金森綜合癥（Parkinsoism）：表情呆板，肌張力增高，動(dòng)作遲緩，肌肉震顫、流涎等；②靜坐不能（akathisia)：坐立不安，反復(fù)徘徊（強(qiáng)迫癥狀）。③急性肌張力障礙（acutedystonia)：多出現(xiàn)用藥后1~5天。表現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、吞咽困難、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙等?？蓽p少用藥量或用中樞性抗膽堿藥緩解。長(zhǎng)期用藥致使多巴胺受體上調(diào)：遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（tardive

dyskinesia），抗DA藥可減輕此反應(yīng)，停藥。

（2）阻斷結(jié)節(jié)—漏斗通路的D2受體可導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，抑制多種激素的分泌。引起乳房腫大及泌乳、排卵延遲、生長(zhǎng)減慢等。

（3）M受體常表現(xiàn)口干、便秘、視力模糊、眼壓升高、心動(dòng)過速等阿托品樣效應(yīng)。青光眼患者禁用。

（4）α受體阻斷作用，可引起體位性低血壓，也可翻轉(zhuǎn)腎上腺素的升壓效應(yīng)，因而氯丙嗪引起的低血壓不可用腎上腺素?fù)尵取?/p>

一般不良反應(yīng)：嗜睡、困倦、無力。過敏反應(yīng)

3．其它吩噻嗪類抗精神病藥硫利達(dá)嗪抗精神病療效弱于氯丙嗪，但錐體外系反應(yīng)少，鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)。

二、硫雜蒽類基本結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類相似，但在吩噻嗪環(huán)上第10位的氮原子被碳原子取代。所以此類藥物的基本藥理作用與吩噻嗪類也十分相似。氯普噻噸(chlorprothixene)又名泰爾登（tardan），結(jié)構(gòu)與三環(huán)類抗抑郁藥相似，故有較弱的抗抑郁作用?？鼓I上腺素與抗膽堿作用較弱，故不良反應(yīng)較輕

三、丁酰苯類氟哌啶醇（haloperidol）抗精神病及錐體外系反應(yīng)均很強(qiáng)，有明顯控制各種精神運(yùn)動(dòng)興奮的作用，錐體外系副作用發(fā)生率高、程度嚴(yán)重，

四、二苯氧氮平類

氯氮平(clozepine)常用的非典型抗精神病藥。機(jī)理：特異性阻斷中腦－皮質(zhì)，中腦－邊緣系統(tǒng)的5-HT、DA受體。協(xié)調(diào)5HT與DA系統(tǒng)的相互作用和平衡。特點(diǎn)：（1）抗精神病作用強(qiáng)，可改善精神病的陽性及陰性癥狀,對(duì)其它藥物無效的病例仍有效，且生效迅速。（2）幾無錐體外系反應(yīng)，亦不致內(nèi)分泌紊亂。（3）嚴(yán)重不良反應(yīng)為引起粒細(xì)胞減少。五、苯酰胺類

舒必利(sulpiride)對(duì)急、慢性精神分裂癥療效好，也可治療抑郁癥。對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)幾無影響，錐體外系反應(yīng)輕。錐體外系不良反應(yīng)較少（對(duì)中腦一邊緣系統(tǒng)的D2受體有高度親和力，對(duì)紋狀體的親和力較低）。六、二苯丁哌啶類

五氟利多（penfluridol）能阻斷D2受體為長(zhǎng)效抗精神病藥，每周口服一次，尤適用于慢性精神分裂癥維持與鞏固療效。是較好的口服長(zhǎng)效抗精神分裂癥藥（貯存于脂肪組織，緩慢釋放入血）

其它

利培酮(risperidone)第二代非典型抗精神病藥。用量小，見效快，療效好，錐體外系反應(yīng)輕，不拮抗膽堿受體，治療依從性優(yōu)于其他抗精神病藥。特點(diǎn)：對(duì)精神分裂癥病人的認(rèn)知功能障礙和繼發(fā)性抑郁亦具治療作用。

第二節(jié)抗躁狂抑郁癥藥躁狂抑郁癥又稱情感性精神障礙，是一種以情感病態(tài)變化（情感活動(dòng)異常高漲或低落）為主要癥狀的精神病。躁狂抑郁癥表現(xiàn)為躁狂或抑郁兩者之一的反復(fù)發(fā)作（單相型），或兩者交替發(fā)作的（雙相型）。病因可能與腦內(nèi)單胺類功能失衡有關(guān)。5-HT缺乏伴NA功能亢進(jìn)表現(xiàn)為躁狂；5-HT缺乏伴NA功能不足表現(xiàn)為抑郁。DA，GABA。

一、抗抑郁癥藥

能消除抑郁癥病人的情緒低落，并防止復(fù)發(fā)，卻不會(huì)使正常人興奮。但可誘發(fā)雙相情感障礙病人出現(xiàn)躁狂發(fā)作。

抗抑郁藥分類非選擇性單胺再攝取抑制藥（三環(huán)類）：丙米嗪、氯米帕明、阿米替林NA再攝取抑制藥：麥普替林、地昔帕明（去甲丙米嗪）、去甲替林、阿莫沙平5-HT再攝取抑制藥：氟西汀、帕羅西丁單胺氧化酶抑制藥（MAOIs）：苯乙肼、嗎氯貝胺其他抗抑郁癥藥：米安舍林（四環(huán)類，α2）

三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）首選

(1).化學(xué)結(jié)構(gòu)：都有2個(gè)苯環(huán)和1個(gè)雜環(huán)，故統(tǒng)稱為三環(huán)類（TCAs）抗抑郁藥(2).作用機(jī)理：主要阻斷去甲腎上腺素和5－羥色胺遞質(zhì)的再攝取，從而增加突觸間隙這二種遞質(zhì)的濃度而發(fā)揮抗抑郁作用。阻斷突觸前膜α2受體。(3).TCAs阻斷不同的受體可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)：神經(jīng)系統(tǒng)，外周

M受體阻斷：口干、便秘、眼壓升高、排尿困難、認(rèn)知功能受損心動(dòng)過速及體位性低血壓，對(duì)心肌有奎尼丁樣直接抑制效應(yīng)。（阻斷單胺類再攝取從而引起心肌中NA濃度增高有關(guān)）α1受體阻斷：體位性低血壓、頭昏、嗜睡，α2受體阻斷：對(duì)抗可樂啶的降壓作用H1受體阻斷：鎮(zhèn)靜、體重增加從抑制轉(zhuǎn)為躁狂狀態(tài)藥物相互作用增強(qiáng)中樞抑制藥的作用對(duì)抗可樂定，胍乙啶的降壓作用與苯海索或抗精神病藥合用時(shí)，會(huì)加強(qiáng)抗膽堿效應(yīng)與單胺氧化酶抑制藥合用，NA增高致血壓升高等不良反應(yīng)

臨床應(yīng)用：Ⅰ治療抑郁癥，Ⅱ治療遺尿癥，Ⅲ焦慮和恐怖癥

丙咪嗪（imipramine，米帕明），其他三環(huán)類藥物有地昔帕明、阿米替林、多塞平。

（二）四環(huán)類抗抑郁藥副作用少

麥普替林（馬普替林）：主要抑制NA再攝取。為廣譜抗抑郁藥，具有見效快，副作用小的特點(diǎn)，尤適用于老年抑郁癥患者。米安舍林（mianserin米安色林，米塞林）對(duì)突觸前α2腎上腺素受體有阻斷作用，是通過抑制負(fù)反饋而使突觸前NA釋放增多。療效與TCAs相當(dāng)。不良反應(yīng)：較少抗膽堿能樣副作用。常見頭暈、嗜睡。有引起粒細(xì)胞缺乏癥和再障貧血的報(bào)告，須進(jìn)行血常規(guī)監(jiān)測(cè)。

（三）單胺氧化酶抑制藥（MAOIs）

機(jī)理：不可逆性抑制MAO（A型和B型苯乙胺），并在一定程度上抑制單胺攝取。用藥后單胺神經(jīng)末梢突觸間隙釋放的單胺（NA，DA，5-HT）明顯增多適應(yīng)證：輕、中度抑郁癥，包括抑郁性神經(jīng)癥，尤其適用于伴有焦慮的抑郁癥苯乙肼（pheneizine）非選擇性MAO抑制劑，作為非選擇性MAO抑制劑，不良反應(yīng)較多嗎氯貝胺（moclobemide）選擇性MAO－A抑制劑其不良反應(yīng)明顯低于其他MAO抑制劑服藥期間不能食用含大量酪胺的食物。

（四）選擇性5－HT再攝取抑制藥

氟西汀（amitriptyline，百憂解）是一種強(qiáng)效選擇性5－HT攝取抑制劑，比抑制NA攝取作用強(qiáng)200倍。對(duì)抑郁癥的療放與TCAs相當(dāng)，耐受性與超量安全性優(yōu)于TCAs。此外該藥對(duì)強(qiáng)迫癥、貪食癥亦有療效。

氟西汀與MAO抑制劑合用時(shí)須警惕“5-羥色胺綜合征”的發(fā)生名詞：5-羥色胺綜合征：通常是氟西汀與MAO抑制劑合用時(shí)發(fā)生，初期階段主要表現(xiàn)為不安、激越、惡心、嘔吐或腹瀉，隨后高熱、強(qiáng)直、肌陣攣或震顫、植物神經(jīng)功能紊亂、心動(dòng)過速、高血壓、意識(shí)障礙，最后可引起痙攣和昏迷，嚴(yán)重者可致死，應(yīng)引起臨床重視。

曲唑酮（trazodone）用于治療抑郁癥，具有鎮(zhèn)靜作用，適于夜間給藥

二、抗躁狂癥藥

抗躁狂藥（antimaniadrug）又稱心境穩(wěn)定劑（moodstabilizer）不是簡(jiǎn)單的抗躁狂，有調(diào)整情緒穩(wěn)定作用，防止雙相情感障礙的復(fù)發(fā)。治療躁狂發(fā)作時(shí)，不會(huì)導(dǎo)致情感的逆轉(zhuǎn)，即轉(zhuǎn)向抑郁。目前臨床最常用的藥物是碳酸鋰（lithiumcarbonate）。

體內(nèi)過程口服吸收快而完全。在體內(nèi)無代謝變化。經(jīng)腎臟排泄，在近曲小管與鈉競(jìng)爭(zhēng)重吸收，增加鈉鹽可促鋰排出。過量可致鋰鹽中毒，應(yīng)監(jiān)測(cè)用藥者的血鋰濃度。靜滴生理鹽水可加速鋰的排泄。藥理作用：主要是鋰離子發(fā)揮藥理作用可能機(jī)制：抑制NA、DA從神經(jīng)末梢的釋放，并促其再攝取，使突觸間隙NA含量減少干擾腦內(nèi)磷脂酰肌醇系統(tǒng)的代謝（抑制磷脂酰肌醇4，5二磷酸PIP2的生成）影響Na＋、Ca2＋、Mg2＋的分布，影響葡萄糖的代謝。

臨床應(yīng)用治療躁狂抑郁癥及精神分裂癥的躁狂興奮。

不良反應(yīng)(1).胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉等（與鋰鹽刺激粘膜有關(guān)）(2).鋰鹽中毒：鋰鹽安全范圍較窄，易出現(xiàn)中毒癥狀較嚴(yán)重的毒性反應(yīng)涉及神經(jīng)系統(tǒng)，意識(shí)障礙，昏迷搶救措施：立即停藥，洗胃導(dǎo)瀉靜滴生理鹽水，