HIV與MS：兩者能否“分娩”MS新療法

HIV與MS：兩者能否“分娩”MS新療法？在正在進(jìn)行的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，研究者首次檢測(cè)了一種有趣但未被廣泛接受的多發(fā)性硬化治療理論，其觸發(fā)點(diǎn)在于醫(yī)學(xué)研究在很大程度上所忽視的人類基因組部分。目前，英國(guó)和歐洲的一些研究人員認(rèn)為，MS由“人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒”或HERV所引起：億萬(wàn)年前感染人類的逆轉(zhuǎn)錄病毒的殘余結(jié)構(gòu)，整合入生殖細(xì)胞，如現(xiàn)在人類基因組的一部分。這一理論促使英國(guó)的一組研究人員針對(duì)25例MS患者進(jìn)行了一項(xiàng)HIV藥物拉替拉韋（Isentress）試驗(yàn)，以觀察該藥物是否可影響MRI可見(jiàn)的顱內(nèi)病變。研究者預(yù)計(jì)在今年八月份得到結(jié)論，結(jié)果可能在年底前報(bào)道。另外，由瑞士研究人員HervePerron博士創(chuàng)建的一家名為GeNeuroInnovation的公司開(kāi)發(fā)了一種名為GNbAC1的單克隆抗體，以HERV元素為特異性靶點(diǎn)，II期試驗(yàn)的安全性結(jié)果將在2014年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)年會(huì)（AAN2014）上發(fā)表。背景當(dāng)人類基因組第一條完整序列出現(xiàn)時(shí)，人們所最驚訝的地方之一是有多少基因組在編碼逆轉(zhuǎn)錄病毒，如整合酶與解旋酶。根據(jù)一項(xiàng)估計(jì)，整個(gè)基因組的8%是由這種序列組成。最初，這些序列被認(rèn)為不具有功能。但隨后的研究證實(shí)，在某些情況下它們可被激活以表達(dá)蛋白質(zhì)。這些成分是否具有致病性，尚有待最終證明。英國(guó)拉替拉韋試驗(yàn)研究人員、澳大利亞悉尼Albion街中心的JulianGold博士在去年秋天舉行的一項(xiàng)MS會(huì)議上向參會(huì)者們介紹，目前的試驗(yàn)方法尚不能提供這種證明，至少在MS中不能。但也有間接證據(jù)——一些實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)從MS病灶樣本中分離出HERV蛋白和E-B病毒（EBV），后者被懷疑是導(dǎo)致MS的環(huán)境因素，在實(shí)驗(yàn)研究中被發(fā)現(xiàn)可激活HERV表達(dá)。倫敦醫(yī)學(xué)與口腔學(xué)院的GavinGiovannoni博士在MedPageToday中介紹所有的皰疹病毒均可觸發(fā)HERV表達(dá)，EB病毒也是其中之一。但EBV在激活HERV方面尤其有效。此外，HERV表達(dá)與固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)激活有關(guān)，為MS免疫學(xué)與炎癥性特征之間提供了聯(lián)系。Giovannoni博士說(shuō)，雖然HERV理論不能解釋有關(guān)MS的所有問(wèn)題，如性別失衡，但傳統(tǒng)自身免疫模式也有“許多漏洞”。他說(shuō)：“這不能解釋MS的所有問(wèn)題，但作為病因理論的一部分，它應(yīng)該解釋所有問(wèn)題。它不能很好地解釋流行病學(xué)，也不能解釋性別比例，以及某些治療的反應(yīng)。這是一個(gè)線索，我們還不知道整個(gè)來(lái)龍去脈?！迸cHIV的關(guān)系也許MS的HERV理論最重要的證據(jù)是更間接的：HIV感染患者的MS風(fēng)險(xiǎn)似乎大大降低。HIV感染狀態(tài)與HERVs或MS有什么關(guān)系？因?yàn)楝F(xiàn)在，能夠進(jìn)行廣泛性流行病學(xué)研究的發(fā)達(dá)國(guó)家中，基本上每一位HIV感染者均需接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療。Gold是一位HIV專家，澳大利亞最大的HIV門(mén)診AlbionStreet中心的主任。他的靈感來(lái)自于一位來(lái)診的HIV陽(yáng)性且患有MS的患者。該患者首先在1985年診為HIV感染，在1996年出現(xiàn)高活性逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）之前設(shè)法避免發(fā)展為AIDS。在2011年發(fā)表在歐洲神經(jīng)科雜志的一封信中，Gold和他的同事們描述了1996年開(kāi)始HAART療法后發(fā)生了什么。“開(kāi)始HAART療法的數(shù)月中，所有MS癥狀逐漸改善。2年內(nèi)，他的尿失禁得到一定程度的控制，他不再穿尿墊，便失禁得到了解決。他再也沒(méi)有MS復(fù)發(fā)?！毖芯咳藛T指出，疾病并沒(méi)有完全消除，因?yàn)?002年進(jìn)行的釓增強(qiáng)MRI掃描仍顯示MS病灶，雖然臨床癥狀已大部分消失。大規(guī)模流行病學(xué)研究支持這一理念，抗HIV治療可能抑制MS病理學(xué)進(jìn)展。一項(xiàng)丹麥國(guó)家登記研究在去年的流行病學(xué)雜志以信件方式發(fā)表，研究者將5018例HIV陽(yáng)性患者與來(lái)自人群的5000名年齡和性別匹配的患者進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)HIV患者的MS發(fā)病率顯著降低（3.1vs10.4每100,000人）。但結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因?yàn)橹挥幸焕鼿IV在研究期間發(fā)生MS。Gold和他的同事們進(jìn)行了一項(xiàng)類似的研究（但尚未發(fā)表），應(yīng)用更大的英國(guó)普通醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)，后者涵蓋大約55萬(wàn)英國(guó)人。去年秋天的歐洲MS大會(huì)中，他發(fā)布了來(lái)自21,000例HIV陽(yáng)性和670萬(wàn)對(duì)照平均隨訪7年的結(jié)果。對(duì)照組除了在年齡和性別與HIV患者匹配外，還對(duì)所在國(guó)內(nèi)地區(qū)、與國(guó)家衛(wèi)生系統(tǒng)接觸的時(shí)間進(jìn)行匹配。Gold指出，與對(duì)照組相比，HIV患者患MS的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.38(95%CI0.15-0.79,P=0.011）。診斷為HIV一年以上之后（這時(shí)HAART治療方法在英國(guó)HIV患者中應(yīng)用已成熟），MS的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更低，為0.22。臨床試驗(yàn)Gold指出，不存在MS的HERVs動(dòng)物模型，甚至在細(xì)胞培養(yǎng)中研究HERVs的能力都很有限。他認(rèn)為：“最準(zhǔn)確的線索只能在適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)隨訪中獲得。等到實(shí)驗(yàn)室給我們答案，我們都已經(jīng)退休了?！庇?guó)選擇拉替拉韋進(jìn)行試驗(yàn)有幾點(diǎn)原因。首先，它是一種HIV整合酶抑制劑。“HERVs和HIV的整合酶是非常保守的”，Giovannoni說(shuō)，所以它似乎可比其他抗逆轉(zhuǎn)錄藥物更加有效地抑制HERV。他說(shuō)，它還是唯一顯示具有潛在抗皰疹病毒家族成分（雖然只是在體外——這種作用沒(méi)有臨床研究）的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。廠商愿意支持這一小型短期試驗(yàn)。Gold指出，沒(méi)有任何一家出售MS藥物的公司熱衷于HIV藥物研發(fā)，反之亦然。他和Giovannoni能夠說(shuō)服默克集團(tuán)，也就是拉替拉韋的制造商去資助25例患者的研究，其中包括3個(gè)月的基線觀察后為期3個(gè)月的藥物治療。Gold說(shuō)一項(xiàng)更長(zhǎng)、更大規(guī)模的研究更好，但未能安排。GNbAC1單克隆抗體的開(kāi)發(fā)者GeNeuro似乎有更多的資源，法國(guó)Merieux研究所為其主要投資者。它已經(jīng)完成了在健康志愿者中的一期安全性研究，來(lái)自10例MS患者的結(jié)果將在下個(gè)月的AAN會(huì)議上發(fā)布。依據(jù)其摘要，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何安全性問(wèn)題，一個(gè)更大的有效性研究是必要的。然而，GeNeuro沒(méi)有提到是否或者何時(shí)將會(huì)進(jìn)行。注意事項(xiàng)MedPageToday所聯(lián)系到的美國(guó)MS專家均對(duì)HERV理論持一致謹(jǐn)慎態(tài)度，雖然有些人的態(tài)度不那么“冷”。凱斯醫(yī)療中心的AlessandroSerra醫(yī)生就指出，有“很多研究”支持HERV所表達(dá)的蛋白與MS之間的關(guān)系。然而，這些蛋白也出現(xiàn)于“其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者，甚至一部分健康人”，Serra醫(yī)生說(shuō)。他說(shuō)社會(huì)各界的爭(zhēng)論在于“HERVs是否僅僅是MS患者正常免疫反應(yīng)的旁觀者，并不能處理這些病毒，或它們是否真正代表MS病理過(guò)程的關(guān)鍵部分并扮演病因的角色?！毙菟诡D德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的JerryWolinsky博士指出，MS觸發(fā)因素的研究已經(jīng)進(jìn)行了幾十年，走進(jìn)了許多死胡同。病毒一直是被懷疑的熱點(diǎn)，但迄今沒(méi)有成果。關(guān)于潛伏在人類基因組的逆轉(zhuǎn)錄病毒，“據(jù)我所知，至今沒(méi)有來(lái)自MS患者的與大腦或其他組織相關(guān)的一致性修復(fù)的逆轉(zhuǎn)錄序列”，Wolinsky指出。“這并不意味著不能進(jìn)行，鑒于技術(shù)已經(jīng)很好的發(fā)展，期望將來(lái)能夠發(fā)現(xiàn)是不尋常的，即便應(yīng)用現(xiàn)代工具也可能會(huì)失敗。”Wolinsky補(bǔ)充說(shuō)，從2011年Gold和他的同事們的病例報(bào)告中，HIV/MS患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在HAART后緩解，并沒(méi)有說(shuō)服他?！癕S的病程是非常難以預(yù)測(cè)的”，他說(shuō)，癥狀的消失可能只是偶然。其他專家也對(duì)HERV理論持不可知或懷疑的態(tài)度。例如，克利夫蘭診所的梅倫多發(fā)性硬化治療中心主任RobertBermel博士指出，“很難將抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的特異性作用與HIV相關(guān)免疫狀態(tài)改變的作用，或隨著時(shí)間推移所出現(xiàn)的MS疾病活動(dòng)性的自然下降區(qū)分開(kāi)來(lái)?！绷硪环矫?，芝加哥大學(xué)的AnthonyReder博士稱HERV理論是“重要的”，也似乎是合理的。他說(shuō)，HERVs來(lái)自于“億萬(wàn)年與逆轉(zhuǎn)錄病毒的爭(zhēng)斗。殘留DNA片段不能產(chǎn)生完整的病毒，但是DNA片段和逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白確實(shí)漏出，被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)。”Serra稱，他希望兩項(xiàng)