熱療在腫瘤綜合治療中的應(yīng)用

中醫(yī)腫瘤科熱療在腫瘤綜合治療中的應(yīng)用-惡性腫瘤的發(fā)病情況癌癥的發(fā)病率近年來(lái)逐年增加近10年來(lái)全世界每年新患癌癥病人有1030萬(wàn)人，每年死于癌癥者約600～700萬(wàn)人。我國(guó)每年新患癌癥者約160萬(wàn)人，死于癌癥者約130萬(wàn)人。-腫瘤治療主要手段惡性腫瘤主要治療手段（傳統(tǒng)）手術(shù)放療化療靶向治療生物治療輔助治療手段熱療中醫(yī)藥治療-熱療簡(jiǎn)史“腫瘤熱療”并非現(xiàn)代人所發(fā)明,溯根求源,我國(guó)古代就有用“熱”來(lái)治療疾病的傳統(tǒng)。公元前400年西方醫(yī)學(xué)之父Hippocrates對(duì)腫瘤熱療就有過(guò)記述。不過(guò),這種原始的對(duì)疾病的治療技術(shù)直到近代才引起醫(yī)學(xué)界的重視。19世紀(jì)末，德國(guó)醫(yī)生Busch和Bruns先后報(bào)道了感染丹毒高燒后腫瘤消退的案例。1918年Coley和他的女兒先后報(bào)道了使用Coley毒素誘發(fā)的人工高熱具有治療惡性腫瘤的作用。20世紀(jì)末，隨著物理學(xué)、工程技術(shù)學(xué)和生物學(xué)等多學(xué)科的介入和聯(lián)合攻關(guān)，推動(dòng)了高溫設(shè)備的不斷更新?lián)Q代。世界各國(guó)學(xué)者對(duì)分子熱生物學(xué)、細(xì)胞熱生物學(xué)、血管熱生物學(xué)、熱劑量測(cè)定法、加熱技術(shù)、測(cè)溫技術(shù)和臨床應(yīng)用等進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究,使高溫治癌進(jìn)入一個(gè)現(xiàn)代飛速發(fā)展時(shí)期，成為腫瘤治療充滿希望的重要手段之一。-熱療的概念熱療（Hyperthermia）一詞源于希臘語(yǔ)，原意是指“高熱”或“過(guò)熱”。熱療是物理治療的一類，以各種熱源為介體，將熱傳遞到機(jī)體，以達(dá)到治療目的的療法。既可利用介質(zhì)通過(guò)傳導(dǎo)、對(duì)流、輻射等傳遞方式將熱源的熱量傳給機(jī)體，又可利用電磁原理，使機(jī)體吸收電磁場(chǎng)的能量，使之變成熱能。一些光療（如紅外線治療）的生理作用也是熱作用。腫瘤熱療是泛指用加熱來(lái)治療腫瘤的一類治療方法?；驹硎抢梦锢砟芰考訜崛梭w全身或局部，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度，并維持一定時(shí)間，利用正常組織和腫瘤細(xì)胞對(duì)溫度耐受能力的差異，達(dá)到既能使腫瘤細(xì)胞凋亡、又不損傷正常組織的治療目的。-熱療的熱度概念氣化熱療（>200℃）固化熱療（50-100℃）常規(guī)高溫?zé)岑煟?2-45℃）亞高溫?zé)岑煟?9.5-41.5℃）-熱療一、熱療的生物學(xué)機(jī)制二、熱療的適應(yīng)癥與禁忌癥三、熱療的副反應(yīng)與注意事項(xiàng)四、熱療的方法五、熱療的應(yīng)用與展望-一、熱療的生物學(xué)機(jī)制腫瘤內(nèi)的血管、血流與正常組織顯著不同。血管豐富,但扭曲擴(kuò)張、雜亂,血流阻力大,容易形成血栓、閉塞。腫瘤的毛細(xì)血管壁由單層內(nèi)皮細(xì)胞和缺乏彈性基膜的外膜構(gòu)成,較脆弱,在高熱、壓力增高時(shí)容易破裂。血管內(nèi)皮間隙大,部分由腫瘤細(xì)胞襯覆,細(xì)胞增生突向管腔引起阻塞。由于以上特點(diǎn),腫瘤組織的血流量只有鄰近正常組織血流量的1%～15%，腫瘤越大,血流量越低。在高熱作用下,腫瘤周圍的正常組織血管擴(kuò)張,血流加快,有良好的血液循環(huán),散熱快,溫度升高慢;腫瘤內(nèi)血流緩慢,阻力大,散熱困難,熱量容易積聚,溫度升高快,成為一個(gè)巨大的儲(chǔ)熱庫(kù),兩者溫差可達(dá)5℃～10℃,腫瘤中心溫度一般比腫瘤周邊高1℃～1.5℃以上。腫瘤細(xì)胞對(duì)熱耐受性低,一般癌細(xì)胞在42℃、2h以上可以殺滅,而正常細(xì)胞可以長(zhǎng)時(shí)間耐受42℃～43℃高熱-一、熱療的生物學(xué)機(jī)制a.改變細(xì)胞膜的通透性，直接導(dǎo)致細(xì)胞骨架損傷b.抑制DNA和RNA聚合，損傷與DNA結(jié)合的染色體蛋白及抑制蛋白質(zhì)合成c.加重低氧和酸性環(huán)境，激活溶酶體活性。a.熱療時(shí)腫瘤組織的血流下降，供氧不足b.熱療可抑制腫瘤源性的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其產(chǎn)物的表達(dá)c.熱療時(shí)超氧化物及自由基的形成可能是熱療致腫瘤細(xì)胞死亡的另一重要原因1.熱療對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用2.熱療對(duì)腫瘤細(xì)胞的間接殺傷作用-熱療與化療聯(lián)合應(yīng)用生物學(xué)機(jī)制加溫改變化學(xué)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，使腫瘤局部血流量增多；使細(xì)胞膜通透性增高,從而使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的吸收增加，使某些化療藥物如鉑類，蒽環(huán)類等的細(xì)胞毒性增強(qiáng)加溫抑制了DNA多聚酶介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)作用,使某些蛋白質(zhì)變性,加溫可能會(huì)逆轉(zhuǎn)某些化療藥物的多藥耐藥加溫使腫瘤細(xì)胞細(xì)胞周期改變，從而和有些細(xì)胞周期特異性或非特異性藥物起協(xié)同增強(qiáng)作用加溫與化療的協(xié)同作用可能還在于加強(qiáng)某些基因的表達(dá)及增強(qiáng)，如Bax、p53等，誘導(dǎo)白介素（interleukin,IL）、腫瘤壞死因子（tumournecrosisfactor,TNF）及其他細(xì)胞因子的作用1234-高溫化療的次數(shù)與間隔時(shí)間決定加溫次數(shù)和間隔時(shí)間的重要因素是熱耐受現(xiàn)象。在短時(shí)間內(nèi)增加加溫次數(shù)不會(huì)獲得更好的療效。目前主張腫瘤加溫治療每周1次～2次。-高溫與藥物的時(shí)序性選擇高溫與抗癌劑并用的最好時(shí)機(jī)與藥代動(dòng)力學(xué)和藥物對(duì)溫度的敏感性密切相關(guān),最佳時(shí)機(jī)也就是高溫合并藥物能發(fā)揮最大效應(yīng)的時(shí)間,也就是微循環(huán)充分灌注和藥物血濃度最高時(shí)的兩者結(jié)合。藥物與加熱關(guān)系分類

①細(xì)胞毒性隨溫度升高呈線性增長(zhǎng)關(guān)系，DDP,MMC②藥物在熱作用下細(xì)胞毒性無(wú)線性增加,但顯示出閾溫度效應(yīng)，ADM,BLM③溫度在37℃～45℃時(shí)細(xì)胞毒性無(wú)變化，MTX,VCR④不是化療藥物,它們?cè)?7℃時(shí)無(wú)細(xì)胞毒性或僅有弱的抗腫瘤作用,超過(guò)41.5℃出現(xiàn)細(xì)胞毒性,利多卡因等，兩性霉素B等。-熱療與放療聯(lián)合應(yīng)用生物學(xué)機(jī)制熱療和放療對(duì)細(xì)胞分裂周期各時(shí)相細(xì)胞的敏感性不同，射線對(duì)M期最敏感，對(duì)S期最不敏感，而熱療對(duì)S期最敏感。熱療能更容易殺死那些對(duì)放射線不敏感的乏氧腫瘤細(xì)胞。放射線可致腫瘤細(xì)胞DNA損傷，而熱療既能阻礙DNA的合成又可抑制腫瘤細(xì)胞損傷后DNA雙鏈的修復(fù)。放療殺傷氧合好的腫瘤細(xì)胞，而熱療殺傷酸性環(huán)境下的乏氧細(xì)胞。放療可減少腫瘤細(xì)胞的熱耐受性，提高熱療效果。1234-熱療一、熱療的生物學(xué)機(jī)制二、熱療的適應(yīng)癥與禁忌癥三、熱療的副反應(yīng)與注意事項(xiàng)四、熱療的方法五、熱療的應(yīng)用與展望-二、熱療的適應(yīng)癥1.表淺腫瘤：乳腺癌、皮膚癌、軟組織肉瘤、惡性黑色素瘤、頸骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌、頭頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌；2.深部腫瘤：與放化療聯(lián)合治療中晚期肺癌及肺轉(zhuǎn)移癌、肝癌及肝轉(zhuǎn)移癌、骨癌及骨轉(zhuǎn)移癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、腸癌、盆腔轉(zhuǎn)移癌、腹腔轉(zhuǎn)移癌；3.腔內(nèi)腫瘤：宮頸癌、直腸癌、食道癌、前列腺癌；4.晚期腫瘤頑固性疼痛的止痛治療；5.治療癌性胸水、腹水；6.預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移；7.婦科、外科、皮膚科等良性疾病，如：乳腺炎、盆腔炎、附件炎、軟組織急、慢性炎癥、關(guān)節(jié)炎、前列腺炎等-二、熱療的禁忌癥1.嚴(yán)重心肺功能不全及帶心臟起博器者。2.惡液質(zhì)。3.高熱。4.有出血傾向。5.加熱部位有結(jié)核灶。6.體內(nèi)金屬異物。7.孕婦、經(jīng)期婦女禁下腹部熱療。8.顱內(nèi)腫瘤、白血病不適用熱療。9.眼球、睪丸等部位-熱療一、熱療的生物學(xué)機(jī)制二、熱療的適應(yīng)癥與禁忌癥三、熱療的副反應(yīng)與注意事項(xiàng)四、熱療的方法五、熱療的應(yīng)用與展望-三、熱療的副作用與注意事項(xiàng)1、治療前盡量少喝水，盡可能的排盡尿液，對(duì)于殘留在尿道口的尿液應(yīng)用紙巾擦干，以免造成治療過(guò)程中的不適感。2、病人需穿純棉衣物或者充分暴露治療部位，除去身上攜帶的一切金屬及具有磁性的物體，如：手表，皮帶，手機(jī)，戒指，項(xiàng)鏈。以免發(fā)生燙傷。3、治療過(guò)程中，盡量保持身體位置不變，以免影響治療效果4、治療過(guò)程中，治療部位有熱感是正常的，以治療者感覺(jué)熱感最舒服為佳，熱感強(qiáng)療效相對(duì)好，但是及容易燙傷，因此要溫度適宜不能強(qiáng)忍。5、治療過(guò)程中如出汗是正?，F(xiàn)象，應(yīng)暫停治療，擦干身體汗液更換被褥后繼續(xù)治療。6、個(gè)別患者會(huì)有1°或者淺2°燙傷；肥胖的病人（皮下脂肪厚度＞1.5cm）可能發(fā)生皮下硬硬結(jié)。不需特別處理，一至兩周后會(huì)自行愈合。7、治療過(guò)程中由于患者帶電，故患者禁摸電極，儀器，其他人也不可直接接觸患者暴露皮膚，觸摸處可能會(huì)發(fā)生燙傷。-熱療一、熱療的生物學(xué)機(jī)制二、熱療的適應(yīng)癥與禁忌癥三、熱療的副反應(yīng)與注意事項(xiàng)四、熱療的方法五、熱療的應(yīng)用與展望-四、熱療的方法熱療局部熱療體外熱療腔內(nèi)熱療微波加熱射頻感應(yīng)射頻容性超聲波加熱組織間熱療熱灌注技術(shù)全身熱療細(xì)菌、毒素或某些化合物行肌肉或靜脈注射體外循環(huán)加溫血液石蠟、溫水、熱空氣等的浸浴法體表加熱（微波、熱輻射、紅外輻射艙等）-腫瘤熱療幾個(gè)相關(guān)問(wèn)題低pH環(huán)境有明顯增強(qiáng)高熱殺滅癌細(xì)胞的作用實(shí)驗(yàn)證明,溫度時(shí)間相同,pH值下降,則癌細(xì)胞接種成功率明顯下降,說(shuō)明低pH環(huán)境有明顯增強(qiáng)高熱殺滅癌細(xì)胞的作用，41-43℃作用明顯。因?yàn)楦邿岷?腫瘤血流減少,交換不足,在缺氧情況下,無(wú)氧糖酵解增加,細(xì)胞內(nèi)乳酸增多,導(dǎo)致酸性環(huán)境增強(qiáng)。-熱耐受現(xiàn)象第一次加溫后引起細(xì)胞對(duì)后繼加溫的抗拒現(xiàn)象,稱為熱耐受。熱耐受是加溫治療中普遍存在的生物現(xiàn)象,但不是細(xì)胞固有的特性,不遺傳,是一種暫時(shí)現(xiàn)象,臨床熱療中應(yīng)該設(shè)法避開(kāi)或減弱腫瘤的熱耐受期。熱耐受一般在加熱后7h～10h出現(xiàn),24h達(dá)到高峰,36h～72h消退,120h～144h后消失,因此,一般認(rèn)為,每次熱療間隔時(shí)間以3天～7天為宜。不適當(dāng)?shù)募訜?如先持續(xù)低溫后持續(xù)高溫,或先加溫后放療會(huì)產(chǎn)生熱耐受;先高溫后低溫可以加強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞的殺傷效應(yīng);先放療后熱療可以抑制放射所致癌細(xì)胞亞致死損傷和潛在致死損傷的修復(fù)。低pH環(huán)境能顯著減弱熱耐受。-熱療療效的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合熱療的患者,往往是不能手術(shù)、單獨(dú)放療或化療較難控制的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移患者,盡管聯(lián)合熱療有效,但按照WHO評(píng)定療效標(biāo)準(zhǔn),相當(dāng)一部分有效的病變,尤其是大塊性病變,往往被判為無(wú)效,因此建議最好推遲到治療結(jié)束3個(gè)月～6個(gè)月再評(píng)定,因?yàn)閴乃?、液化的瘤體有一個(gè)吸收、消退的過(guò)程。-腫瘤熱療需聯(lián)合放化療盡管單獨(dú)熱療可以取得一定療效,但效率低,臨床上仍主張與放療、化療聯(lián)合,可以提高局部控制率和起增效減毒作用。熱療聯(lián)合放療或熱療聯(lián)合化療或熱放化療同步進(jìn)行,只要嚴(yán)格按規(guī)程進(jìn)行操作,無(wú)論是深部熱療或表淺熱療,不但不會(huì)增加放療的并發(fā)癥和化療毒副作用,而且在一定程度上降低了并發(fā)癥和毒副作用。-熱療與放射性肺炎肺癌患者適形放療后出現(xiàn)雙肺放射性肺炎---臨床質(zhì)控至關(guān)重要溫度是腫瘤熱療的核心,沒(méi)有溫度就沒(méi)有腫瘤熱療，所以必須進(jìn)行多點(diǎn)實(shí)時(shí)測(cè)溫！對(duì)熱承受的適應(yīng)程度有明顯的個(gè)體差異,需要個(gè)別對(duì)待,適當(dāng)調(diào)整,耐受性差、溫度偏低者,適當(dāng)延長(zhǎng)加熱時(shí)間;耐受性高,溫度較高者適當(dāng)縮短加熱時(shí)間。一般情況下:表淺腫瘤、腔道腫瘤為42℃～43℃/30min～40min為宜;深部腫瘤為40℃～41.5℃/60min～180min,42℃～43℃/40min～60min,43℃～45℃/15min～30min為宜。熱療最好在放療后40min內(nèi)開(kāi)始,盡量不要超過(guò)1h。--熱療中心NRL-002型熱療機(jī)NRL-001型熱療機(jī)HRL-001型頸部熱療機(jī)GRL-001型肢體熱療機(jī)WE2102-A型微波熱療機(jī)幾種局部熱療機(jī)-全身熱療機(jī)-熱療一、熱療的生物學(xué)機(jī)制二、熱療的適應(yīng)癥與禁忌癥三、熱療的副反應(yīng)與注意事項(xiàng)四、熱療的方法五、熱療的應(yīng)用與展望-五、熱療的臨床應(yīng)用鼻咽癌腔內(nèi)熱療腹部腫瘤的熱灌注治療宮頸癌的腔內(nèi)熱療----五、熱療的臨床應(yīng)用鼻咽癌腔內(nèi)熱療腹部腫瘤的熱灌注治療宮頸癌的腔內(nèi)熱療-3.1DF方案聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療治療晚期胃癌的臨床研究胃癌對(duì)化學(xué)藥物相對(duì)敏感，但原發(fā)耐藥多，易繼發(fā)耐藥多藥（3種以上）聯(lián)合，大劑量用藥未能提高療效新藥提高了有效率，但生存期未顯延長(zhǎng)至今沒(méi)有規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)方案，化療研究起步早，進(jìn)展慢，爭(zhēng)議多，滯后狀態(tài)耐受化療差，不良反應(yīng)重-對(duì)于晚期胃癌，會(huì)出現(xiàn)腹、盆腔轉(zhuǎn)移，甚至出現(xiàn)癌性腹水。腹腔熱灌注化療是利用熱療、局部化療和大容積腹腔灌洗相結(jié)合的作用。而且腹腔灌注使腹腔內(nèi)藥物濃度比全身給藥高出2.5-8倍,尤以門靜脈內(nèi)最高,對(duì)由門靜脈轉(zhuǎn)移入肝臟的癌栓和癌細(xì)胞能起到更強(qiáng)的殺滅作用。-3.2原發(fā)性肝癌TACE聯(lián)合局部熱療

63例原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分成兩組，治療組31例，接受熱療加介入栓塞治療；對(duì)照組32例，單純介入栓塞治療。我們應(yīng)用內(nèi)生場(chǎng)熱療儀對(duì)患者肝區(qū)進(jìn)行加熱，溫度達(dá)40.5°C，加熱時(shí)間100－120分鐘。在直腸放置測(cè)溫探頭測(cè)溫。兩組病例毒副反應(yīng)比較沒(méi)有顯著性差異。而治療組有效率為70.97%，明顯高于對(duì)照組46.87%(P<0.05)。-3.3

局部熱療與胸﹑腹腔熱灌注化療（HIPEC）▲

采用L-OHP加5-Fu/CF靜脈化療聯(lián)合順鉑HIPEC治療晚期大腸癌28例

。將含順鉑的生理鹽水加熱至48°C左右快速注入腹腔。

測(cè)溫探頭經(jīng)腹腔置管置于腹腔內(nèi)測(cè)溫。采用內(nèi)生場(chǎng)熱療儀同時(shí)予以腹腔加熱,目標(biāo)溫度41-43°C,加熱60-90分鐘,每周兩次-Picture1.ApatientwasreceivingthermotherapywithDouble-RF.Picture2.Thetransducerwasinsertedintotheabdominalcavitytomeasurethetemperature.-結(jié)果：

全組病例有效率為53.6%,腹水緩解率為44.4%,明顯優(yōu)于單獨(dú)化療。毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為

Ⅰ-Ⅱ度的胃腸道反應(yīng)，輕度骨髓抑制，還有12例出現(xiàn)可耐受性腹部熱痛,灌注結(jié)束后可自行緩解。

未發(fā)現(xiàn)肝腎功能異常等。毒性反應(yīng)能為患者所受。

-Picture3.TheCTimagesofacaseofcoloncancerwithlivermetastasisTheCTimageafterthetreatmentofHIPECmakesacontrasttothatbeforethetherapy.-對(duì)于胸膜腔惡性腫瘤,胸腔熱灌注化療是一種很有效的辦法。

?

將55例癌性胸水患者盡量排盡胸水。對(duì)照組30例將DDP80-100mg/次胸腔注入，每7-10天重復(fù)1次，共2-3次。

治療組25例，注藥后選用內(nèi)生場(chǎng)熱療儀(射頻電容性)將胸腔內(nèi)溫度加熱至41－43°C，60－90分鐘，測(cè)溫以食道溫度為準(zhǔn)?

結(jié)果：治療組和對(duì)照組有效率分別為88.0%和60.0%

(P<0.05)。毒副作用為胃腸道反應(yīng)和白細(xì)胞下降，(P>0.05)。

-五、熱療的臨床應(yīng)用鼻咽癌腔內(nèi)熱療腹部腫瘤的熱灌注治療宮頸癌的腔內(nèi)熱療-4.熱療與宮頸癌荷蘭深部熱療組于1990-1996年進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)性研究，旨在探討熱療配合放療能否提高晚期盆腔腫瘤的局部控制率。入組宮頸癌114例（FIGOⅡb～Ⅵa），隨機(jī)分為單放組和熱放組。放療平均總劑量68Gy，采用BSD-2000熱療，1周1次連續(xù)5周，瘤內(nèi)溫度42℃，每次熱療持續(xù)60～90min于放射治療后1～4h熱療，這次多中心Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)顯示：?jiǎn)畏沤M與熱放組3年