治療慢性心力衰竭藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

治療慢性心力衰竭藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則2024年9月 （二）藥效學(xué)試驗(yàn) （三）藥物相互作用研究 （二）背景治療 （三）對照的選擇 （四）劑量選擇 （五）試驗(yàn)周期 （六）有效性評價 （七）安全性評價 1治療慢性心力衰竭藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜的臨床綜合征慢性進(jìn)展性，死亡率和再住院率較高。流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前，治療慢性心衰的藥物包括：1.有證據(jù)表明能降低死亡和/或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素受體拮2本指導(dǎo)原則旨在為治療慢性心力衰竭藥物的臨床試驗(yàn)（一）藥代動力學(xué)試驗(yàn)發(fā)生改變，需要在患者人群中進(jìn)行藥代動力學(xué)試一般應(yīng)通過物質(zhì)平衡研究獲得藥物及其代謝產(chǎn)物在人3需要對不同嚴(yán)重程度心功能分級的慢性心力衰竭患者（三）藥物相互作用研究可能的合并用藥情況以及同類作用機(jī)制的藥物已知相互作4應(yīng)考察試驗(yàn)藥物與其他心衰治療藥物之間潛在的藥代探索性臨床試驗(yàn)可識別出可能從試驗(yàn)藥物獲益的患者人群，探索藥物劑量-暴露量-效應(yīng)之間的關(guān)系，并明確有效根據(jù)藥物的劑量-暴露量-效應(yīng)關(guān)系信息，應(yīng)酌情考慮在不同程度的慢性心力衰竭伴有腎功能不全和/或肝功能不全等特殊患者人群中確定確證性臨床試驗(yàn)中適當(dāng)?shù)慕o藥劑量5在多區(qū)域臨床試驗(yàn)中，應(yīng)關(guān)注藥物的藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）、疾病特征和臨床實(shí)踐方面存在的差異可能對種（一）試驗(yàn)人群在試驗(yàn)方案中明確設(shè)定心衰分類所參照的超聲檢測方法和6因慢性心衰急性失代償住院的患者在經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后病情穩(wěn)定且未接受胃腸外給藥治療但仍在住院的患者可納入在一些試驗(yàn)中，需要通過進(jìn)一步限制LVEF界值或其它對于納入II期和III期臨床試驗(yàn)的受試者的背景治療應(yīng)符（三）對照的選擇7根據(jù)試驗(yàn)藥物在治療中的地位和采用參照治療所確定（四）劑量選擇確證性臨床試驗(yàn)的劑量方案通常根據(jù)在目標(biāo)人群中進(jìn)（五）試驗(yàn)周期間持續(xù)6個月的對照臨床試驗(yàn)以充分獲取藥物的有效性證（六）有效性評價慢性心衰的主要治療目標(biāo)是降低心血管死亡率以及預(yù)為支持性療效證據(jù)。HFrEF和HFpEF患者的治療目標(biāo)和評價8確證性臨床試驗(yàn)的死亡率評估應(yīng)包括全因死亡率和心期發(fā)生率難以預(yù)測時，首選全因死亡率具有特別重要的意依賴相關(guān)假設(shè)的統(tǒng)計(jì)模型處理非心血管死亡導(dǎo)致的潛在偏應(yīng)將全因死亡率作為次要終點(diǎn)（或作為復(fù)合終點(diǎn)的組成部9（2）心衰惡化心力衰竭惡化(WorseningofHeartFailure,WHF)可定義為已接受穩(wěn)定治療的慢性心衰患者因心力衰竭癥狀和體征心衰惡化再次住院的臨床事件在某些情形下可能對慢性心衰患者的預(yù)后具有重要的預(yù)測價值，但相關(guān)經(jīng)驗(yàn)有限。次數(shù)。這些住院的“終末事件”及相應(yīng)的處理方法通常應(yīng)事先要的臨床結(jié)果，反映了慢性心衰患者心功能和/或癥狀的惡慢性心衰患者經(jīng)常因非心臟源性或與心衰惡化無關(guān)的），運(yùn)動能力的改善作為主要療效評價指標(biāo)?？蛇M(jìn)一步開展確證性試驗(yàn)，以觀察新藥對心血管事慢性心衰患者的運(yùn)動能力可通過運(yùn)動試驗(yàn)進(jìn)行客觀評估。運(yùn)動能力的評價方法包括心肺運(yùn)動試驗(yàn)、這些方法適用于大多數(shù)慢性心衰患者。其它測試驗(yàn)、簡易機(jī)體功能評估法（ShortPhysicalPerformanceBattery，SPPB）或握力評估可能更適用于特定的患者人群（如老年、體弱患者、伴惡病質(zhì)的患者等）。性基線試驗(yàn)和重復(fù)性隨訪試驗(yàn)可降低結(jié)果的變異性并提高（2）患者報(bào)告結(jié)局括癥狀（NYHA心功能分級）和生活質(zhì)量（QoL）改善。慢性的次要療效評價指標(biāo)。對于特定患者人群，藥物對慢性心衰患者的治療效果評估的QoL調(diào)查問卷。應(yīng)針對疾病射血分?jǐn)?shù)以及收縮和舒張功能的指標(biāo)（如左室舒張末壓術(shù)須經(jīng)過事先充分驗(yàn)證并確認(rèn)。Swan-Ganz飄浮導(dǎo)管等有創(chuàng)影術(shù)和心臟磁共振成像等無創(chuàng)技術(shù)已被證明可以提供客觀（4）生物標(biāo)志物生物標(biāo)志物在慢性心衰的確證性臨床試驗(yàn)中通常不作生心室顫動或室性心動過速的患者因植入ICDs而出院或能夠繼續(xù)接受治療，則可將該事件作為終點(diǎn)（相當(dāng)于猝死別患者所接受的ICD電擊治療是否正確與適當(dāng)。納入此類事（七）安全性評價項(xiàng)關(guān)鍵試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)符合以心血管死亡/全因死亡作為次要如果已有相同藥理作用機(jī)制的藥物證明了對死亡率的括心電圖和持續(xù)動態(tài)心電圖監(jiān)測，也可能需要電生理學(xué)檢(CHMP).Guidelineonclinicaofchronicheartfailure.20andResearch(CBER).3.TreatmentforHeartFailure:4.TheAmericanCollegeofCardiology/A