2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)教學(xué)提綱

頒獎(jiǎng)時(shí)間2017年10月2日，下午17點(diǎn)30分，2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主為美國(guó)科學(xué)家杰弗里C·霍爾（JeffreyC.Hall）、邁克爾·羅斯巴什（MichaelRosbash）和邁克爾W·揚(yáng)（MichaelW.Young），獲獎(jiǎng)理由為“獎(jiǎng)勵(lì)他們?cè)谟嘘P(guān)生物鐘分子機(jī)制方面的發(fā)現(xiàn)“。諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)故事開(kāi)始在1970年的時(shí)候，科學(xué)家SeymourBenzer和他的學(xué)生RonaldKonopka在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了一只睡不好的果蠅：很有個(gè)性的白天睡覺(jué)，晚上嗡嗡叫。于是SeymourBenzer對(duì)這個(gè)失眠的果蠅產(chǎn)生了興趣，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)：這只與眾不同的果蠅是因?yàn)轶w內(nèi)的一個(gè)未知基因的突變從而失去了晝夜節(jié)律。而這個(gè)未知的基因，后來(lái)被人們叫做：周期基因（periodgene）。這就是一切的開(kāi)始。所以，請(qǐng)不要放過(guò)實(shí)驗(yàn)室里的每個(gè)細(xì)節(jié)，下一個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)，或許就在你不經(jīng)意間的一個(gè)實(shí)驗(yàn)當(dāng)中出現(xiàn)?。ê湍柛裣嗨疲?/p>

在保證精密準(zhǔn)確性的前提下，我們機(jī)體內(nèi)部的時(shí)鐘能夠調(diào)整生理學(xué)狀態(tài)適應(yīng)一天中劇烈變化的不同階段，生物鐘能夠調(diào)節(jié)一些關(guān)鍵的機(jī)體功能，比如行為、激素水平、睡眠、體溫和代謝機(jī)制等，當(dāng)外部環(huán)境和內(nèi)部生物時(shí)鐘之間發(fā)生短暫的不匹配時(shí)機(jī)體的健康就會(huì)受到一定影響，比如，當(dāng)我們穿越幾個(gè)時(shí)區(qū)經(jīng)歷所謂的時(shí)差綜合征時(shí)，當(dāng)然也有跡象表明，機(jī)體內(nèi)部“計(jì)時(shí)員”介導(dǎo)生活方式和節(jié)律之間的慢性失調(diào)或許與多種疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)。

機(jī)體的內(nèi)部時(shí)鐘

很多有機(jī)體都會(huì)通過(guò)調(diào)節(jié)自身不斷適應(yīng)環(huán)境中所發(fā)生的的改變，在18世紀(jì)，天文學(xué)者Jean-Jacquesd’OrtousdeMairan就會(huì)含羞草進(jìn)行了研究，他發(fā)現(xiàn)，白天時(shí)含羞草會(huì)打開(kāi)葉片，而黃昏時(shí)就會(huì)關(guān)閉葉片，于是他就想知道如果將含羞草置于持續(xù)的黑暗環(huán)境中會(huì)發(fā)生什么？結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含羞草的葉片并不依賴于日光，其會(huì)持續(xù)遵循正常的日間振蕩（dailyoscillation）（圖片1），植物似乎也有著自身的生物鐘。

其他研究人員通過(guò)研究也發(fā)現(xiàn)，不僅是植物，動(dòng)物和人類同樣也有這自身關(guān)鍵的生物鐘，生物鐘能夠幫助他們?yōu)橐惶旄鞣N環(huán)境的波動(dòng)做好準(zhǔn)備，這種調(diào)節(jié)適應(yīng)機(jī)制也就指的是晝夜節(jié)律鐘（circadianrhythm），其源于拉丁文中的“circa”意指“圍繞”和“dies”意指“白天”，但是內(nèi)部晝夜節(jié)律生物鐘到底是如何發(fā)揮作用的呢？如今依然是一個(gè)謎題！白天時(shí)含羞草的葉片會(huì)張開(kāi)，但在黃昏時(shí)就會(huì)自動(dòng)關(guān)閉（上圖）；天文學(xué)者Jean-Jacquesd’OrtousdeMairan將含羞草置于持續(xù)黑暗的環(huán)境中（下圖），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含羞草的葉片會(huì)持續(xù)遵循自身正常的晝夜節(jié)律，甚至并不會(huì)在白天發(fā)生波動(dòng)。究竟是什么在其中發(fā)揮作用呢？根據(jù)本次諾獎(jiǎng)獲得者的研究來(lái)看，控制晝夜節(jié)律的基因有三個(gè)，分別為：周期基因（periodgene）、無(wú)時(shí)間基因（timelessgene）以及雙倍時(shí)間基因（doubletimegene）。那么這些基因是如何控制細(xì)胞進(jìn)行24小時(shí)的精確晝夜節(jié)律調(diào)控呢？首先登場(chǎng)的是周期基因（periodgene）。周期基因（periodgene）會(huì)編碼名為PER的蛋白質(zhì)，這種PER蛋白質(zhì)會(huì)在夜晚通過(guò)無(wú)時(shí)間基因（timelessgene）編碼產(chǎn)生的TIM蛋白質(zhì)幫助從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，并在細(xì)胞核中堆積，而PER蛋白質(zhì)會(huì)在白天降解，這一個(gè)堆積降解的過(guò)程約為24小時(shí)，這就是一天的時(shí)間。而這個(gè)堆積和降解的過(guò)程就對(duì)應(yīng)著人們的白晝和黑夜。而雙倍時(shí)間基因（doubletimegene）編碼的DBT蛋白的作用就是減緩PER蛋白的積累，從而可以實(shí)現(xiàn)晝夜節(jié)律的精確調(diào)控。如果把控制人晝夜節(jié)律的過(guò)程比喻成鎖和鑰匙的話，那么解開(kāi)這把鎖需要兩把鑰匙，一把名為PER蛋白，由叫周期基因的人把控，另一把叫做TIM蛋白，由無(wú)時(shí)間基因掌控。而開(kāi)門(mén)的頻率，則由雙倍時(shí)間基因（doubletimegene）編碼的DBT蛋白掌控這就是晝夜節(jié)律的大致過(guò)程而在這個(gè)過(guò)程當(dāng)中：

TIM蛋白和PER蛋白一起綁定后進(jìn)入細(xì)胞核會(huì)抑制周期基因（periodgene）的表達(dá)；而另一個(gè)關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)是TIM蛋白可以根據(jù)日照來(lái)進(jìn)行晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)，這就是人們常說(shuō)的“倒時(shí)差”的過(guò)程，就是TIM蛋白在起作用。諸如這樣的調(diào)節(jié)性反饋機(jī)制就能夠解釋細(xì)胞中蛋白水平發(fā)生波動(dòng)的機(jī)制，但仍然存在研究人員無(wú)法解釋的問(wèn)題，到底是什么控制著波動(dòng)（擺動(dòng)）的頻率呢？研究者M(jìn)ichaelYoung鑒別出了另外一個(gè)關(guān)鍵基因—doubletime，其能夠編碼名為DBT的蛋白，該蛋白能夠減緩PER蛋白的積累，這或許就能夠幫助闡明這種晝夜節(jié)律波動(dòng)是如何被調(diào)節(jié)來(lái)精密適應(yīng)每天24小時(shí)循環(huán)的。研究人員模式轉(zhuǎn)變的重磅級(jí)發(fā)現(xiàn)建立了生物鐘的關(guān)鍵機(jī)制及原理，在接下來(lái)的時(shí)間里研究人員還能夠闡明生物鐘機(jī)制中所涉及的其它分子組分，也能解釋生物鐘的穩(wěn)定性及功能；比如，今年的諾貝爾獎(jiǎng)得主鑒別出了維持period基因活性的關(guān)鍵蛋白以及光同時(shí)鐘同步的機(jī)制。這個(gè)諾獎(jiǎng)，對(duì)于人類到底有什么用？

首先，治愈某些遺傳性疾病。在人類的遺傳性疾病中，有一種疾病叫做“睡眠時(shí)相前移綜合癥”(Advancedsleepphasedisorder，ASPD)，有這種遺傳病的患者的睡眠期間會(huì)前移，大約在晚上6點(diǎn)到8點(diǎn)入睡，凌晨3點(diǎn)醒來(lái)。而根據(jù)2001年的一項(xiàng)研究：ASPD致病機(jī)理是患者的hPer2（period基因的同源物）發(fā)生了基因突變，從而使得DBT蛋白無(wú)法正常的修飾降解PER蛋白。而當(dāng)我們揭開(kāi)晝夜節(jié)律的分子機(jī)制的面紗，我們對(duì)于這一類遺傳疾病就可以有更好的治療手段。其次，治愈失眠。隨著現(xiàn)代人各種方面的壓力倍增，人們的失眠情況越來(lái)越嚴(yán)重。而一旦當(dāng)分子機(jī)制的結(jié)構(gòu)被我們完整的剖析出來(lái)，這一類型治愈失眠的藥物或者說(shuō)技術(shù)將會(huì)被不斷地開(kāi)發(fā)出來(lái)，而這一切都是建立在我們已知睡眠節(jié)律調(diào)控過(guò)程的基礎(chǔ)上。第三，揭示熬夜危害。每個(gè)人的身體都是精密的儀器，這個(gè)儀器最重要的部件就是細(xì)胞，細(xì)胞的晝夜節(jié)律控制著人的晝夜節(jié)律，而一旦人體違背這種晝夜節(jié)律，則必然會(huì)導(dǎo)致各類疾病的產(chǎn)生。而當(dāng)我們知道了晝夜節(jié)律的分子結(jié)構(gòu)，我們便有了一個(gè)具體的方法去判斷熬夜對(duì)于人體的損害到底是在哪一部分，會(huì)產(chǎn)生怎樣的危害。最后，諾獎(jiǎng)揭示基因的未來(lái)。當(dāng)人類的研究水平進(jìn)入到細(xì)胞分子水平的時(shí)代，基因必將成為人類走向未來(lái)的基礎(chǔ)。不論基因是潘多拉的魔盒還是通往真理的階梯，科學(xué)家們都將在基因這一塊不斷的推進(jìn)研究。現(xiàn)在我們知道基因編碼的蛋白質(zhì)可以控制晝夜節(jié)律，未來(lái)我們未必不能發(fā)現(xiàn)