腦膠質(zhì)瘤放化療進(jìn)展課件

腦膠質(zhì)瘤放化療進(jìn)展課件表1-1神經(jīng)膠質(zhì)瘤得WHO(1999)分類

星形細(xì)胞性腫瘤

彌漫星形細(xì)胞性腫瘤9400/31Ⅱ

纖維性9420/3Ⅱ

原漿性9410/3Ⅱ

肥胖細(xì)胞生9411/3Ⅱ

間變性星形細(xì)胞瘤9401/3Ⅲ

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤9440/3Ⅳ

巨細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤9441/3Ⅳ

膠質(zhì)肉瘤9442/3Ⅳ

毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤9421/1Ⅰ

多形性黃色星形細(xì)胞瘤9424/3Ⅱ

室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤9384/1Ⅰ

少突膠質(zhì)腫瘤

少突膠質(zhì)瘤9450/3Ⅱ

間變性少突膠質(zhì)瘤9451/32Ⅲ

混合性膠質(zhì)瘤

少突星形細(xì)胞瘤9382/3Ⅱ

間變性少突星形細(xì)胞瘤9382/3Ⅲ

室管膜腫瘤

室管膜瘤9391/3Ⅱ

細(xì)胞型9391/3Ⅱ

乳頭型9393/3Ⅱ

透明細(xì)胞型9391/3Ⅱ

伸展細(xì)胞型9391/3Ⅱ

間變性室管膜瘤9392/3Ⅲ

黏液乳頭型室管膜瘤9394/1Ⅰ

室管膜下室管膜瘤9383/1Ⅰ

脈絡(luò)叢腫瘤

脈絡(luò)叢乳頭狀瘤9390/0Ⅰ

脈絡(luò)叢癌9390/3Ⅲ

未定來源得膠質(zhì)腫瘤

星形母細(xì)胞瘤9430/3Ⅱ～Ⅲ

大腦膠質(zhì)瘤病9381/3Ⅲ

三腦室脊索樣膠質(zhì)瘤9441/1Ⅱ神經(jīng)膠質(zhì)瘤得Kernohan分類

表1-2星形細(xì)胞瘤Ⅰ～Ⅳ級(jí)神經(jīng)元-星形細(xì)胞瘤Ⅰ～Ⅳ級(jí)室管膜瘤Ⅰ～Ⅳ級(jí)髓母細(xì)胞瘤Ⅰ～Ⅳ級(jí)少突膠質(zhì)瘤Ⅰ～Ⅳ級(jí)

偏良性得膠質(zhì)瘤混合型少突-星形細(xì)胞瘤毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤視神經(jīng)膠質(zhì)瘤室管膜下巨細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤惡性膠質(zhì)瘤原漿型星形細(xì)胞瘤間變性星形細(xì)胞瘤神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤黃色瘤型星形細(xì)胞瘤間變性混合性膠質(zhì)瘤室管膜下瘤高度亞性得膠質(zhì)瘤低度惡性得膠質(zhì)瘤多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤纖維型(肥胖型)星形細(xì)胞瘤膠質(zhì)肉瘤室管膜瘤大腦半球膠質(zhì)瘤病少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤美國神經(jīng)外科協(xié)會(huì)膠質(zhì)瘤分類方法

(膠質(zhì)細(xì)胞:由神經(jīng)外胚層分化而來得細(xì)胞)特點(diǎn):個(gè)別腫瘤為良性腫瘤,無需放化療(毛細(xì)胞型星型細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤等)瘤細(xì)胞增生迅速并產(chǎn)生占位效應(yīng),彌散浸潤且浸潤邊界不清沿神經(jīng)纖維和周圍組織進(jìn)行滲透性擴(kuò)散,侵襲并損傷腦組織和血管抗放療和化療效應(yīng)發(fā)生部位:可發(fā)生于腦組織任何部位,但大部分位于幕上、大腦半球膠質(zhì)瘤得治療至今沒有突破性進(jìn)展,仍沿用傳統(tǒng)得綜合治療:

外科手術(shù)+經(jīng)靜脈或口服化療+經(jīng)顱放療膠質(zhì)瘤得預(yù)后

(2年生存率)低級(jí)別星形細(xì)胞瘤66%間變性星形細(xì)胞瘤45%多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤9%問題手術(shù)切除腫瘤:會(huì)激活處于G0期得瘤細(xì)胞進(jìn)入增殖期,形成復(fù)發(fā)和惡性程度升級(jí)術(shù)后化療:靜脈或口服給藥后,進(jìn)入全腦得藥物僅為給藥劑量得1/5,腫瘤局部得藥物濃度更低術(shù)后放療:腦組織放射耐受劑量約為60Gy,73-80Gy才能對瘤細(xì)胞形成有效殺傷局部放療優(yōu)于全腦放療Reni等對147例膠母細(xì)胞瘤術(shù)后放射治療得患者進(jìn)行回顧性分析,一組為全腦44~50Gy照射后縮野加量至56~70Gy;另一組為局部擴(kuò)大野照射后縮野照射61~70Gy;結(jié)果局部放療組生存率優(yōu)于全腦放療組(P=0、046)。三維適形放療及適形調(diào)強(qiáng)放療就是否能提高療效？Chan等報(bào)道共109例高分級(jí)膠質(zhì)瘤術(shù)后患者分別接受三維適形放射治療70Gy,80Gy和90Gy(均為常規(guī)分割,2Gy/次,5次/周)其中位生存期分別為13、9,12、9和11、7個(gè)月,2年生存率分別為25%,14、6%,12、9%,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示提高劑量并未使局部復(fù)發(fā)率下降。而Nakagawa等對38例多形膠母細(xì)胞瘤術(shù)后患者分別進(jìn)行三維適形放射治療90Gy與60~80Gy(中位68、5Gy),發(fā)現(xiàn)雖然高劑量組較低劑量組靶區(qū)內(nèi)復(fù)發(fā)明顯降低(31%vs84%),但2年生存率卻有所下降(22%vs40%)。因此,目前在高分級(jí)膠質(zhì)瘤中精確放療技術(shù)主要應(yīng)用與保護(hù)正常腦組織,如常規(guī)放療后得補(bǔ)量照射,進(jìn)一步得研究應(yīng)尋找更佳得劑量、劑量分割以及正常組織得耐受性以求提高療效?；?980年Walker等對腦膠質(zhì)瘤術(shù)后進(jìn)行隨機(jī)分組研究,分別行單純化療(BCNU)、單純放射治療、放療聯(lián)合化療(BCNU),結(jié)果表明,三組總生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2001年英國醫(yī)學(xué)研究協(xié)會(huì)(MRC)對674例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行隨機(jī)分組研究,進(jìn)行單純放療、放療聯(lián)合化療(PCV方案)比較,生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但有兩項(xiàng)薈萃分析得結(jié)果表明,輔助化療可使患者得生存率有所提高(1年生存率增加6%~10%)。Stewart對12項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析,3000例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤術(shù)后患者,1年生存率,放化療結(jié)合組高于單純放療組(46%對40%)。研究結(jié)果表明藥物化療確實(shí)可以延長膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者得生存期。大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)和加拿大國家癌癥研究所(NCIC)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(2005年報(bào)道),在新診斷GBM患者中比較單純放療和放療聯(lián)合替莫唑胺化療得療效,兩組放療總劑量均為60Gy/6周,聯(lián)合組放療期間加用TMZ同步化療:75mg/(m2/d),共6周,放療后進(jìn)行TMZ輔助治療150~200mg/(m2/d),共5d,28d為1個(gè)療程,共6個(gè)療程。聯(lián)合放療和替莫唑胺化療時(shí),不良反應(yīng)在可接受得范圍內(nèi),而且與單純放療相比,聯(lián)合治療可增加患者得中位生存期(14、6個(gè)月對12、1個(gè)月)(P＜0、0001)。且聯(lián)合治療組2年生存率顯著高于單純放療組(26、5%對10、4%)(P＜0、001)。該項(xiàng)研究結(jié)果首次證明,放射治療聯(lián)合替莫唑胺化療可使膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者生存獲益。15研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)回顧性多中心臨床研究,用于確定腫瘤體積對于患者預(yù)后得重要性。1980年-1983年,共納入510例惡性膠質(zhì)瘤患者(80%為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤),所有患者均進(jìn)行放療(17、2-60、2Gy)及化療(卡莫斯汀等)。腫瘤體積通過CT測定,生存率通過log-rank檢驗(yàn)。主要研究終點(diǎn)為總生存期。17WoodJR、GreenSB,ShapiroWR、theprognosticimportanceoftumoursizeinMalignantgliomas:aputedtomographicstudybytheTumourCooperativeGroup、JClinOncol、1998;6:338-343、術(shù)后殘留得腫瘤組織越少,患者生存期越長1718WalkerMD,StrikeTa,ShelineGE、AnAnalysisofdose-effetrelationshipintheradiotherapyofmalignantgliomas,Int、J、RadiationOncologyBiolPhys、1979:5:1725-173119PradocMDetal、Phaco|||Trialofacceleratedhyperfractionationwithorwithoutdifluromethylomithine(DFMO)versusstandardfractionatedradiotherapywithorwithoutDFMOfornewlydiagnosedpatientswithglioblastomamultiforme、IntJRadiationOncologyBiol、Phys、Vol49,No、1,pp、71-77,2001、16手術(shù)+放療延長GBM患者生存期18,19術(shù)后放療與未放療患者生存率曲線未接受放療治療,中位生存期為18周,接受60Gy治療,中位生存期為42周。手術(shù)后接受放療得患者,中位生存期明顯優(yōu)于未接受放療得患者18放療對患者生存獲益提高有限，研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)分割放療相比，加速超分割放療（1.6Gy/d,70.4Gy)并不能延長患者生存期（42周vs41周，P=0.75）1920MedicalResearchCouncilBrainTumourWorkingParty、Randomizedtrialofprocarbazine,lomustine,andvincristineintheadjuvanttreatmentofhigh-gradeastrocytoma:aMedicalResearchCounciltrial、JClinOncol、2001,Vol19,No2(Jan15):509-518、單獨(dú)放療組中位生存期為9、5月,放療+PCV(PCBZ+CCNU+VCR)輔助化療組中位生存期為10月,兩組無顯著差異(P=0、5)17研究設(shè)計(jì):一項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床研究,用于評(píng)估PCV輔助化療治療GBM得療效。674例腦膠質(zhì)瘤患者隨機(jī)分為單獨(dú)放療組及放療+PCV輔助化療組。放療總量為45-60Gy。PCV給藥方案:甲基芐肼100mg/m2/d,療程第1-10天用藥,洛莫司汀100mg/m2/d,療程第1天用藥,長春新堿1、5mg/m2/d,療程第1天用藥。每6周為一治療周期,療程不超過12周。與單獨(dú)放療相比,術(shù)后放療+

PCV輔助化療并不能提高GBM患者生存率2021RheeDJetal、Efficacyoftemozolomideasadjuvantchemotherapyafterpostsurgicalradiotherapyaloneforglioblastomas、ClinNeurolNeurosurg、2009Nov;111(9):748-51、Epub2009Aug28、TMZ組中位生存期為18、2月,而NUBC組中位生存期為14、5月,兩組差異顯著(P=0、019)TMZ組2年生存率為29、3%優(yōu)于NUBC組(14、8%)18NUBC=亞硝基脲類藥物(卡莫司汀等)與放療+NUBC相比,

放療+泰道?(替莫唑胺)輔助化療顯著

改善新診斷GBM患者生存率21一項(xiàng)隨機(jī)開放性臨床研究,用于確定泰道?輔助化療得療效。119例新診斷GBM患者分別接受TMZ輔助化療和NUBC輔助化療。TMZ劑量方案,200mg/m2/d,療程第1-5天用藥,每28天為一個(gè)周期。NUBC給藥方案:卡莫司汀200mg/m2/d,療程第1天用藥,每8周為一個(gè)療程,共6個(gè)療程;或PCV方案:洛莫司汀110mg/m2/d,療程第1天用藥,甲基芐肼60mg/m2/d,療程第8-21天用藥,長春新堿1、4mg/m2/d,療程第1天用藥。每6-8周為一個(gè)療程,共6-8個(gè)周期。21RheeDJetal、Efficacyoftemozolomideasadjuvantchemotherapyafterpostsurgicalradiotherapyaloneforglioblastomas、ClinNeurolNeurosurg、2009Nov;111(9):748-51、Epub2009Aug28、19泰道輔助化療組與亞硝脲類輔助化療組患者3-4度血液學(xué)毒性發(fā)生情況毒性反應(yīng)率（%）*****放療+泰道?(替莫唑胺)輔助化療不良反應(yīng)發(fā)生率低于放療+亞硝基脲類藥物21與亞硝脲類藥物相比,泰道?(替莫唑胺)

輔助化療3-4度血液學(xué)毒性得患者比例明顯更低20泰道?(替莫唑胺)治療得總體療效優(yōu)于亞硝基脲類藥物,臨床顯著得生存獲益持續(xù)達(dá)24個(gè)月泰能?(替莫唑胺)組24個(gè)月得ABI(17%)明顯高于局部治療組(5%)和亞硝基脲類藥物組(1%)泰道?(替莫唑胺)輔助化療治療

新診斷GBM患者得生存獲益更多2222SpiegelB、M、Retal、ClinicalImpactofAdjuvantChemotherapyinGlioblastomaMultiforme、AMeta-AnalysisSDrugs2007:21(9):775-787、各治療組與安慰組相比得絕對生存獲益一項(xiàng)對1996-2006年間發(fā)表得16個(gè)隨機(jī)、照研究進(jìn)行得薈萃分析,用于評(píng)估不同化療藥物,如亞硝基脲類,局部治療藥物(卡莫司汀植入膜劑等)以及泰道對新診斷GBM得療效。該研究共納入2792例新診斷GBM患者。平均年齡49-59歲,平均隨訪時(shí)間42個(gè)月。泰道?(替莫唑胺)組絕對生存獲益高于亞硝基脲類藥物組(27%)和局部治療組(35%),泰

道?(替莫唑胺)+局部治療組絕對生存獲益高達(dá)50%。22SpiegelB、M、Retal、ClinicalImpactofAdjuvantChemotherapyinGlioblastomaMultiforme、AMeta-AnalysisSDrugs2007:21(9):775-787、21絕對生存獲益率（%）泰道?(替莫唑胺)治療新診斷GBM

絕對生存獲益高于局部治療和亞硝基脲類藥物22放療+泰道?輔助化療與泰道?同步放化療+輔助化療治療新診斷GBM患者生存率曲線22與放療+泰道?(替莫唑胺)輔助化療

相比,泰道?(替莫唑胺)同步放化療+

輔助化療顯著提高新診斷GBM患者生存率2323SherDJelet、Theaddedvalueofconcurrently-adminsteredtemozomideversusadjuvanttrmozolomidealoneinnewly-diagnosedglioblastomaJNeurooncol、2008May:88(1):43-50一項(xiàng)開放性臨床研究,用于比較泰道?同步放化療+輔助化療與放療+泰道?輔助化療治療新診斷GBM得療效。共納入43名患者,放療劑量為60Gy,泰道?同步放化療階段劑量為:75mg/m2/d,輔助化療階段劑量為150-200mg/m2/d,連續(xù)用藥5天,每28天為一個(gè)療程,多數(shù)患者持續(xù)治療至疾病進(jìn)展。與放療+泰道?(替莫唑胺)輔助化療相比,泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療顯著延長患者中位生存期(25、5月vs15、6月)和2年生存率(51%vs36%,P<0、05)。泰道?(替莫唑胺)治療新診斷GBM

EORTC26981Ⅲ期臨床研究EORTC=歐洲癌癥研究和治療組織23

研究設(shè)計(jì)(N=573)24StuppRetal、RadiotherapyplusConitantandAdjuvantTemozolomideforGlioblastoma、NEnglJMed2005;352:987-96-年齡18~70歲-組織學(xué)證實(shí)新診斷GBM-多中心、對照-WHO體能狀態(tài)<

2-無立體定向或近距離放療總生存率無進(jìn)展生存率安全性生活質(zhì)量替莫唑胺同步放化療輔助化療隨機(jī)單獨(dú)放療替莫唑胺:75mg/m2/天，口服，共6周；隨后150~200mg/m2/天，第1~5天，每28天重復(fù)06101418222630周放療:每天30x200cGY，總劑量60GYEORTC=歐洲癌癥研究和治療組織24EORTC26981研究2424StuppRetal、RadiotherapyplusConitantandAdjuvantTemozolomideforGlioblastoma、NEnglJMed2005;352:987-96EORTC=歐洲癌癥研究和治療組織25EORTC26981研究24

入選標(biāo)準(zhǔn):新診斷、經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤年齡:18-70歲WHO機(jī)體狀態(tài)評(píng)分≤2活檢或手術(shù)切除腫瘤后6周內(nèi)進(jìn)入試驗(yàn)骨髓、肝腎功能良好無其她嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病亞組分組依據(jù):年齡 腫瘤切除與活檢機(jī)體狀態(tài)評(píng)分(0-1分和2分) 醫(yī)療機(jī)構(gòu)24StuppRetal、RadiotherapyplusConitantandAdjuvantTemozolomideforGlioblastoma、NEnglJMed2005;352:987-99627與單獨(dú)放療相比,

泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療

治療新診斷GBM顯著提高患者總生存率24單獨(dú)放療與TMZ同步放化療患者生存率曲線泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療新診斷GBM中位生存期14、6月,優(yōu)于單獨(dú)放療組(12、1月),P<0、001。與單獨(dú)放療相比,泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療新診斷GBM,死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%。2825StuppRetal、EffectsofradiotherapywithconcimitantandadjuvanttemozolomideversusradiotherapyaloneonsurvivalinglioblastomainarandomisedphaseⅢstudy:5-yearanalysis、LancetOncol2009;10:459-66、總生存率(%)

與單獨(dú)放療相比,

泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療治療

新診斷GBM持續(xù)提高患者生存率,5年生存率達(dá)9、8%2524StuppRetal、RadiotherapyplusConitantandAdjuvantTemozolomideforGlioblastoma、NEnglJMed2005;352:987-9626與單獨(dú)放療相比,

泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療

治療新診斷GBM顯著提高患者無進(jìn)展生存期24泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療組中位無進(jìn)展生存期長達(dá)6、9月,優(yōu)于單獨(dú)放療組(5月),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MGMT啟動(dòng)子甲基化患者總生存率MGMT啟動(dòng)子未甲基化患者總生存率29顯著提高M(jìn)GMT啟動(dòng)子甲基化患者得生存率顯著提高M(jìn)GMT啟動(dòng)子未甲基化患者得生存率泰道?(替莫唑胺)同步放化療+輔助化療

治療新診斷GBM,對不同MGMT

啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)得患