經(jīng)導管主動脈瓣系統(tǒng)（CQZ2302082）

受理號：CQZ2302082醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評報告產(chǎn)品中文名稱：經(jīng)導管主動脈瓣系統(tǒng)產(chǎn)品管理類別：第三類申請人名稱：北京佰仁醫(yī)療科技股份有限公司國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心目錄基本信息...........................................................................................................3一、申請人名稱...............................................................................................3二、申請人住所...............................................................................................3三、生產(chǎn)地址...................................................................................................3技術(shù)審評概述...................................................................................................4一、產(chǎn)品概述...................................................................................................4二、臨床前研究概述......................................................................................5三、臨床評價概述.........................................................................................10四、產(chǎn)品受益風險判定................................................................................12綜合評價意見.................................................................................................16基本信息一、申請人名稱北京佰仁醫(yī)療科技股份有限公司二、申請人住所北京市昌平區(qū)科技園東區(qū)華昌路2號三、生產(chǎn)地址北京市昌平區(qū)科技園東區(qū)華昌路2號技術(shù)審評概述一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成經(jīng)導管主動脈瓣系統(tǒng)由生物瓣膜、輸送器、球囊擴張導生物瓣膜經(jīng)化學液體滅菌，貨架有效期為5年；其余部件經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，貨架有效期為2年。（二）產(chǎn)品適用范圍該產(chǎn)品適用于經(jīng)心臟團隊結(jié)合評分系統(tǒng)評估后認為患有有癥狀的、鈣化的、重度退行性自體主動脈瓣狹窄，不適合接受常規(guī)外科手術(shù)置換瓣膜、年齡大于等于70歲的患者。（三）型號規(guī)格經(jīng)導管主動脈瓣系統(tǒng)中各部件規(guī)格型號見下表所示。表1生物瓣膜規(guī)格型號表部件規(guī)格型號生物瓣膜TAVR-19TAVR-21TAVR-23TAVR-25TAVR-27TAVR-29表2輸送器規(guī)格型號表部件規(guī)格型號輸送器DSS-19DSS-21DSS-23DSS-25DSS-27DSS-29DSS-31DSL-19DSL-21DSL-23DSL-25DSL-27DSL-29DSL-31表3球囊擴張導管規(guī)格型號表部件規(guī)格型號球囊PBS-17PBS-19PBS-21PBS-23PBS-25PBS-27PBS-29PBS-31PBS-17APBS-19APBS-21APBS-23APBS-25APBS-27APBS-29APBS-31A擴張PBL-17PBL-19PBL-21PBL-23PBL-25PBL-27PBL-29PBL-31導管PBL-17APBL-19APBL-21APBL-23APBL-25APBL-27APBL-29APBL-31A表4導管鞘套件規(guī)格型號表部件規(guī)格型號導管鞘套件ASS-18FASS-20FASS-22FASS-24FASS-26FASL-18FASL-20FASL-22FASL-24FASL-26F表5壓握器規(guī)格型號表部件規(guī)格型號壓握器CT-6表6充壓泵規(guī)格型號表部件規(guī)格型號充壓泵PP-40（四）工作原理經(jīng)導管主動脈瓣膜可在體外通過壓握器安裝在輸送器的球囊上，在下通過導引鞘管由股動脈輸送至主動脈瓣區(qū)，或經(jīng)心尖穿刺鞘輸送至主動脈瓣區(qū)，然后用充壓泵充盈球囊，使經(jīng)導管主動脈瓣膜展開并錨定于瓣環(huán)部位，以實現(xiàn)替代自體病變失功的主動脈瓣達到治療目的。二、臨床前研究概述（一）產(chǎn)品性能研究1.產(chǎn)品技術(shù)要求研究項目如下表7所示。表7產(chǎn)品技術(shù)要求研究摘要序號測試項目驗證結(jié)果1生物瓣膜外觀合格尺寸合格連接強度合格徑向支撐力合格植入短縮率合格回縮性能合格支架抗擠壓合格脈動流合格穩(wěn)態(tài)前向流試驗合格穩(wěn)態(tài)泄漏試驗合格腐蝕敏感性合格微粒污染合格外觀合格尺寸合格峰值拉力合格無泄漏合格導絲兼容性合格與導引鞘管的兼容性合格末端頭端合格2輸送器球囊疲勞；充起時無泄漏和損壞合格球囊直徑與充盈壓力的關系合格球囊額定爆破壓合格球囊卸壓時間合格管座合格排空性合格微粒污染合格止血性合格外觀合格尺寸合格峰值拉力合格無泄漏合格3球囊擴張導管導絲兼容性合格與導引鞘管的兼容性合格末端頭端合格球囊疲勞；充起時無泄漏和損壞合格球囊直徑與充盈壓力的關系合格球囊額定爆破壓合格球囊卸壓時間合格管座合格微粒污染合格外觀合格尺寸合格峰值拉力合格4導管鞘套件鞘管無泄漏合格止血閥無泄漏合格圓錐接頭合格微粒污染合格導絲兼容性合格外觀合格5壓握器尺寸合格量程預裝孔徑合格重復使用性能合格外觀合格計量單位合格零點合格分度合格負壓指示合格壓力表的基本誤差合格回差合格指針偏轉(zhuǎn)的平穩(wěn)性合格輕敲位移合格6充壓泵正壓密封性合格壓力釋放合格負壓保持性合格壓力衰減合格釋放裝置的工作可靠性合格旋轉(zhuǎn)方向合格接頭合格氣泡觀察與排除合格延長管尺寸合格容量刻度合格容量允差合格7化學性能酸堿度合格重金屬總含量合格紫外吸光度合格還原物質(zhì)合格蒸發(fā)殘渣合格環(huán)氧乙烷殘留量合格甲醛殘留量合格8生物性能無菌合格細菌內(nèi)毒素合格2.產(chǎn)品性能評價除產(chǎn)品技術(shù)要求研究項目外，產(chǎn)品性能評價還包括：生物瓣膜：滲透量、支架疲勞性能、瓣葉厚度、熱皺縮溫度、瓣葉斷裂力、斷裂伸長率、瓣膜抗移位、射線可探測性、孔架顯微結(jié)構(gòu)、拉伸強度、戊二醛殘留；瓣膜系統(tǒng)：配套使用器械的兼容性、瓣膜與輸送系統(tǒng)連接強度、瓣膜系統(tǒng)模擬使用；輸送器：釋放力與釋放時間、壓握直徑及均勻度、支架約束后球囊爆破壓、支架約束后球囊疲勞、射線可探測性、耐腐蝕性、水合性、止血性；球囊擴張導管：耐腐蝕性、球囊再折疊形態(tài)、射線可探測性、水合性、模擬使用；導管鞘充壓泵：尺寸等。結(jié)果表明產(chǎn)品符合設計輸入要求。（二）生物相容性申報產(chǎn)品包含生物瓣膜、輸送器、球囊擴張導管、導管鞘套件等。其中，生物瓣膜屬于持久植入器械，與人體主動脈瓣環(huán)組織及循環(huán)血液持久接觸，按照GB/T16886進行了生物學評價，在中國食品藥品檢定研究院進行了細胞毒性、致敏反應、皮內(nèi)反應、熱原、急性全身毒性、溶血、亞慢性毒性、植入反應和遺傳毒性試驗，通過動物試驗觀察了體內(nèi)血栓性成。針對亞急性、慢性毒性和致癌性評價終點進行了綜合評價。生物瓣膜的生物學風險可接受。經(jīng)導管主動脈瓣系統(tǒng)組件（輸送器、球囊擴張導管、導管鞘套件）與人體循環(huán)血液短期接觸，進行了生物學測試項目包括：細胞毒性、致敏反應、皮內(nèi)反應、熱原、急性全身毒性、血液相容性（血栓形成、溶血、凝血）。經(jīng)導管主動脈瓣系統(tǒng)組件（壓握器和充壓泵）屬于與完≤24h為細胞毒性、致敏反應、皮內(nèi)反應，檢驗結(jié)果符合要求。經(jīng)綜合評價，申報產(chǎn)品生物學風險可接受。（三）生物源材料的安全性研究申請人提交了生物安全性研究資料，包括原材料來源控制、病毒滅活、免疫原性控制等報告。申報產(chǎn)品中瓣膜與申請人已上市外科瓣瓣膜的病毒去除/滅活及免疫原性控制工藝完全相同，針對病毒滅活，提交了原材料的病毒滅活有效性驗證報告。申請人提供了申報產(chǎn)品進行免疫相關的質(zhì)量控制指標和驗證資料，提供了產(chǎn)品的臨床應用歷史，未發(fā)生生物安全性相關的不良事件。綜上，生物安全性風險可接受。（四）滅菌申報產(chǎn)品包括生物瓣膜、輸送器、球囊擴張導管、導管鞘套件、壓握器、充壓泵等6部分。其中，生物瓣膜采用化10。申請人提交了瓣膜清洗驗證、相關化學物質(zhì)殘留驗證資料。（五）產(chǎn)品有效期和包裝申報產(chǎn)品包括生物瓣膜、輸送器、球囊擴張導管、導管鞘套件、壓握器、充壓泵等6部分。其中，生物瓣膜部分貨架有效期為5年，其余部件貨架有效期為2年。申請人分別提供了各組件的貨架有效期驗證報告，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和運輸模擬驗證資料。（六）動物試驗研究申請人開展綿羊模型的動物試驗研究以確認產(chǎn)品使用性能及安全性和有效性，評價指標包括有效性指標（瓣膜的急性功能、輸送系統(tǒng)的急性性能以及瓣膜的短期、中期和長期血液動力學性能）和安全性指標（瓣膜的長期生物學反應）。試驗結(jié)果表明，產(chǎn)品達到預期設計要求。三、臨床評價概述申請人選擇臨床試驗路徑進行臨床評價。臨床試驗的目的為評價申報產(chǎn)品的安全有效性。臨床試驗設計為前瞻性、多中心、單組目標值設計。臨床試驗在14家臨床機構(gòu)開展，入組例受試者，其中集157例，PPS集個月的累積全因死亡率S為3.9%，95%為（1.8%，8.4%），PPS為4.0%，95%為（1.8%8.6%和PPS的95%CI上限均低于目標值25%。次要評價指標：術(shù)后30天所有受試者平均跨瓣壓差為9.34±4.51mmHg中度以上瓣口反流，未發(fā)生中度以上瓣周漏；術(shù)后12所有受試者跨瓣壓差為10.61±4.26mmHg，未發(fā)生中度以上瓣口反流，未發(fā)生中度以上瓣周漏；所有受試者術(shù)后30天心功能分級Ⅰ級占50.4%，Ⅱ級為44.7%，Ⅲ級為5.0%，；所有受試者術(shù)后12個月心功能分級71.4%，27.9%，Ⅲ0.7%級為；所有受試者術(shù)后30天生活質(zhì)量問卷平均得分0.78±0.13，平均為；所有受試者個月生活質(zhì)量問卷平均得分0.81±0.06平均為83.55±10.1530天全因死亡率為2.6%12個月主要心血管不良事件發(fā)生率為9.6%100%。綜上，申請人提供的臨床評價資料符合目前的臨床審評要求。四、產(chǎn)品受益風險判定申請人參照0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》，對申報產(chǎn)品進行風險分析。對目前已知及可預測風險采取了風險控制措施，經(jīng)綜合評價，在目前認知水平上，認為該產(chǎn)品上市帶來的受益大于風險。為保證用械安全，需在說明書中提示以下信息。（一）注意事項1.生物瓣膜的長期耐久性尚未確定，建議定期進行醫(yī)學隨訪以評估瓣膜性能。2.為保持瓣葉的正常對合，手術(shù)中請勿過度充盈輸送器球囊。3.生物瓣膜的保存液不是滅菌劑，不能實現(xiàn)對產(chǎn)生物瓣膜的再滅菌。4.應按照推薦的瓣膜清洗次數(shù)和清洗時間進行清洗，減少生物學風險。5.本產(chǎn)品僅供經(jīng)過專業(yè)培訓具備相關手術(shù)操作能力的心血管醫(yī)生使用。6.嚴格按照本產(chǎn)品的使用說明進行操作。7.在介入手術(shù)中，本產(chǎn)品全程在肝素狀態(tài)下進行操作。8.患者下肢（股動脈）有病變?nèi)鐕乐剽}化，或股動脈內(nèi)徑先天過于窄小，或股動脈過度迂曲，或主動脈弓多平面迂瓣環(huán)或瓣膜重度鈣化，術(shù)中可能發(fā)生經(jīng)股入路導絲或介入瓣跨瓣困難的患者，可以根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗和患者情況選擇是否經(jīng)心尖入路。9.對于存在人工瓣膜感染和感染性心內(nèi)膜炎等風險的患者，建議術(shù)后使用適當?shù)目股剡M行預防。對于具有以下情形或合并癥的患者，手術(shù)安全性和有效性尚未確定：（）射血分數(shù)<20%的嚴重心室功能障礙。（2）嚴重血液?。喊准毎麥p少癥（計數(shù)Hb<9g/dL數(shù)<50,000）或出血或凝血障礙史。（）肥厚型心肌病存在或不存在梗阻。（4）超聲心動圖證實心臟內(nèi)存在腫塊、血栓或贅生物。（5）已知對阿司匹林、肝素、噻氯匹定、氯吡格雷過敏或存在禁忌證，或?qū)υ煊皠┻^敏。（6）存在妨礙輸送系統(tǒng)通過的狀況，如通路血管嚴重鈣化、嚴重彎曲、或直徑過小。（二）警告1.本器械的設計、使用和分發(fā)僅限于一次性使用，請勿重新消毒或重復使用器械。2.有臨床意義的冠狀動脈疾病患者植入生物瓣膜時應經(jīng)評估后謹慎使用。3.鈣