周新信必可治療哮喘

信必可維持緩解治療哮喘

周新上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院Asthma:

急性

炎癥慢性炎癥氣道重塑200019851980吸入激素1972沙丁胺醇1968ICS/LABA聯(lián)合治療1995哮喘藥物治療進(jìn)展1990長效?2

受體激動劑短效?2

受體激動劑大量應(yīng)用支氣管痙攣

炎癥

重塑1975吸入激素應(yīng)用增多

15913172105101520253035PEF變化(L/min)Greeningetal:Lancet1994治療周吸入激素加用沙美特羅的效應(yīng)普通診所的輕/中度哮喘病人BDP200μg+沙美特羅50μgb.d.(n=220)P<0.001BDP400μg

1000μg/天(n=206)加用長效吸入型?2-激動劑

比增加2倍以上ICS劑量更有效

多達(dá)15項(xiàng)研究的結(jié)果支持此觀點(diǎn)PauwelsRetalNEJM1997FACETStudy957075808590時間

(月)-101236912導(dǎo)入FEV1(%預(yù)計(jì)值)Bud200μgBud800μgBud200μg+Form12μgBud800μg+Form12μg加用福莫特羅比4x

劑量的ICS效果更佳使用1年未出現(xiàn)耐受現(xiàn)象852哮喘病人FEV1~75%預(yù)計(jì)值每天使用~800μgICSFACET研究吸入激素加用福莫特羅的效應(yīng)Busseetal.JAllergyClinImmunol1998800mgbid0–0.1–0.2–0.3–0.40.10.20.30.4清晨FEV1(L)自基線的變化0–22–44–66–88–1010–12基線治療周200mgbid400mgbid安慰劑n=分別為92和98

吸入布地奈德的量效關(guān)系100mgbid布地奈德劑量吸入皮質(zhì)激素的量效反應(yīng)相對平坦BDP,氟替卡松,莫米松的結(jié)果相似吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合?2受體激動劑顯著減少哮喘急性發(fā)作OPTIMAFACET(number/patient/year)P400+Oxis9ugP800+Oxis18ugP800P400P200P2000.00.60.81.00.20.40.910.360.910.250.950.50P：布地奈德O：福莫特羅哮喘病理生理學(xué)Johnson.CurrAllergyClinImmunol2002氣道炎癥平滑肌功能障礙氣道重塑LABAICS支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性平滑肌增生炎癥介質(zhì)釋放炎癥細(xì)胞浸潤/活化粘膜水腫細(xì)胞的增殖上皮損傷基底膜增厚哮喘加重哮喘的附加治療高劑量吸入激素加用吸入型?2-受體激動劑(最有效)加用低劑量茶堿(最便宜)加用抗白三烯藥物

（作用較弱）如未控制：低劑量吸入激素（每天400μg以下）KankaanrantaHetal:RespRes2005LABA/ICS聯(lián)合治療

固定復(fù)合吸入藥物治療KavuruMGetal.JACI2000SeretideSalmeterolFluticasone-25-25-15-5-551515253535455555657575DaysofTreatment治療日PEF(L/min)Placebo020406080舒利迭氟替卡松+沙美特羅-100102030405060708090350360370380390400

PEF(L/min)

治療日Budesonide(400μgb.d.)Budesonide+formoterolSymbicort信必可布地奈德+福莫特羅Zetterstrometal.ERJ2001復(fù)合吸入藥物的優(yōu)點(diǎn)

極大地方便病人

改善長期治療的依從性

降低病人和衛(wèi)生服務(wù)的費(fèi)用

改善哮喘控制

更迅速的哮喘控制

僅需更低劑量的ICS控制哮喘

保證持續(xù)使用ICS舒利迭?（丙酸氟替卡松＋沙美特羅）

信必可?（布地奈德+福莫特羅）二合一聯(lián)合治療藥物(ICS+LABA)舒利迭與信必可的差異與氟替卡松相似與布地奈德相似

福莫特羅支氣管舒張作用>12小時快速起效副作用短暫量效反應(yīng)曲線陡峭(全激動劑)

沙美特羅支氣管舒張作用>12小時起效緩慢副作用持久量效反應(yīng)曲線平坦(部分激動劑)

舒利迭氟替卡松/沙美特羅劑量可調(diào)節(jié)劑量不可調(diào)節(jié)信必可布地奈德/福莫特羅012h支氣管舒張效應(yīng)全身副作用福莫特羅沙丁胺醇作用維持時間:支氣管舒張效應(yīng)比副作用6沙美特羅福莫特羅副作用時間短暫

使其劑量可調(diào)節(jié)SchreursJMetal:ERS2003Atraditionalfixed-dosetreatmentapproachresultsinperiodsofpoorcontrolaswellasperiodsofovertreatment

Asthmaisavariabledisease1211109876147101316192225283134374043464952WeekLowFixedDose–leadstoundertreatmentHighfixeddoseapproach–leadstoovertreatment?最新哮喘治療策略TherapyusedovertimeMedicationUse信必可維持+SABA按需信必可可調(diào)節(jié)維持+SABA按需信必可維持+信必可按需根據(jù)氣道高反應(yīng),嗜酸性粒細(xì)胞，

或癥狀調(diào)節(jié)維持劑量(allwithactionplans)1個吸入裝置：維持＋緩解SMART取代SABA，快速控制固定劑量控制藥調(diào)整維持治療劑量AMD從初始癥狀至急性發(fā)作的“治療機(jī)會窗”為6天初始預(yù)警癥狀癥狀逐漸加重急性發(fā)作恢復(fù)Meanonset:5.7daysMeanrecovery:5.6daysDatafromallrespondentswhonoticedaworseningn=1596ReplacedbySymbicortSMART

治療方案可行嗎？SMART=SymbicortMaintenanceAndRelieverTherapy信必可維持和緩解治療GINA2006哮喘是一種全球性公共衛(wèi)生難題。由WHO和NHLBI共同修訂的《全球哮喘防治創(chuàng)議》（GINA2006）是公認(rèn)的全球哮喘防治指南GINA2006以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，強(qiáng)調(diào)了以哮喘臨床控制為目標(biāo)的哮喘防治新理念GINA:哮喘治療的目標(biāo)達(dá)到并維持哮喘癥狀控制保持正常的生活，包括運(yùn)動盡量保持正常的肺功能防止哮喘發(fā)作避免哮喘藥物的不良反應(yīng)避免哮喘導(dǎo)致的死亡第1級第2級第3級第4級第5級哮喘教育

環(huán)境控制按需使用速效β2-激動劑按需使用速效β2-激動劑控制藥物選擇選擇一種選擇一種加用一種或更多加用一種或兩種低劑量ICS＊低劑量ICS加LABA中或高劑量ICS加LABA口服糖皮質(zhì)激素

(最低劑量)白三烯調(diào)節(jié)劑＊＊中或高劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑抗-IgE治療低劑量ICS加白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋茶堿低劑量ICS加緩釋茶堿ICS+LABA通過持續(xù)的支氣管擴(kuò)張作用達(dá)到改善ICS+LTRA通過額外的全身抗炎作用達(dá)到改善作用機(jī)制的差異治療方案哮喘控制水平第1級第2級第3級第4級第5級哮喘教育

環(huán)境控制按需使用速效β2-激動劑按需使用速效β2-激動劑控制藥物選擇＊＊＊選擇一種選擇一種加用一種或更多加用一種或兩種低劑量ICS＊低劑量ICS加LABA中或高劑量ICS加LABA口服糖皮質(zhì)激素

(最低劑量)白三烯調(diào)節(jié)劑＊＊中或高劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑抗-IgE治療低劑量ICS加白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋茶堿低劑量ICS加緩釋茶堿

控制部分控制未控制急性發(fā)作治療級別降級升級降級升級維持并尋求最低控制治療級別考慮升級治療以獲得哮喘控制升級治療直到達(dá)到哮喘控制按照急性發(fā)作治療以控制為目標(biāo)的治療策略

適合5歲以上的兒童、青少年和成人

什么是信必可維持緩解治療?用一個吸入劑（信必可都保）治療持續(xù)性哮喘患者每日使用維持劑量的信必可，需要時增加吸入，從而改善哮喘控制并提供緩解治療患者不需要另配一個按需吸入劑（SABA）信必可維持緩解治療:臨床研發(fā)項(xiàng)目

(6項(xiàng)雙盲研究，患者例數(shù)>14,000例)2001信必可維持緩解治療臨床試驗(yàn)STEAM研究1

信必可維持緩解治療6個月對比2x布地奈德+SABA;n=697例STEP研究2

信必可維持緩解治療12個月對比2x布地奈德+SABA;n=1890例STAY研究3

信必可維持緩解治療12個月對比4xICS或信必可+SABA;n=2760例COMPASS研究5

信必可維持緩解治療6個月對比信必可或氟替卡松/沙美特羅+SABA;n=3335例SMILE研究4

信必可12個月+(信必可,福莫特羅或SABA);n=3394例2007維持緩解治療理念證據(jù)緩解劑成份評估優(yōu)效對比更高ICS/LABAAHEAD研究6

信必可維持緩解治療6個月對比氟替卡松/沙美特羅+SABA;n=2309例臨床研發(fā)1RabeKF,etal.Chest2006;2ScicchitanoR,etal.CurrMedResOpin2004;3O’ByrnePM,etal.AmJRespirCritCareMed2005;4RabeKFetalLancet,5KunaP,etal.IntJClinPract2007;6BousquetJ,etal.RespirMed2007GINA哮喘治療的目標(biāo)哮喘總體控制當(dāng)前控制遠(yuǎn)期風(fēng)險癥狀活動情況緩解劑使用情況肺功能病情不穩(wěn)定/加重肺功能哮喘發(fā)作藥物不良反應(yīng)實(shí)現(xiàn)降低依據(jù)依據(jù)GINA2006;NIH/NAEPPExpertReportNo.32007;ATS/ERSTaskForceonAsthmaSeverity&Control2008GINA哮喘治療的目標(biāo)哮喘總體控制當(dāng)前控制遠(yuǎn)期風(fēng)險癥狀活動情況緩解劑使用情況肺功能病情不穩(wěn)定/加重肺功能哮喘藥物不良反應(yīng)達(dá)到降低依據(jù)依據(jù)GINA2006;NIH/NAEPPExpertReportNo.32007;ATS/ERSTaskForceonAsthmaSeverity&Control2008信必可維持緩解治療治療患者

在大多數(shù)時間內(nèi)未使用任何緩解劑使用緩解劑日數(shù)百分率信必可維持緩解治療信必可+SABA布地奈德+SABA氟替卡松/沙美特羅+SABARabeKF,etal.Chest2006;ScicchitanoR,etal.CurrMedResOpin2004;O’ByrnePM,etal.AmJRespirCritCareMed2005;

KunaP,etal.IntJClinPract2007;BousquetJ,etal.RespirMed20070102030405060Scicchitanoetal.O’Byrneetal.Kunaetal.Bousquetetal.Rabeetal.丙酸氟替卡松1000μg/d丙酸氟替卡松

500μg/d布地奈德640μg/d布地奈德160μg/d布地奈德800μg/d布地奈德800μg/d布地奈德400μg/d70809010050%日子GINA哮喘治療的目標(biāo)：哮喘總體控制當(dāng)前控制遠(yuǎn)期風(fēng)險癥狀活動情況緩解劑使用情況肺功能病情不穩(wěn)定/加重肺功能哮喘藥物不良反應(yīng)達(dá)到降低依據(jù)依據(jù)GINA2006;NIH/NAEPPExpertReportNo.32007;ATS/ERSTaskForceonAsthmaSeverity&Control2008肺功能(1):

信必可維持緩解治療vs高劑量ICS+SABA晨間PEF平均變化值

(基線的%)Scicchitanoetal.204812P<0.001Rabeetal.1O’Byrneetal.3P<0.001P<0.001信必可維持緩解治療2–4x布地奈德+SABA10621RabeKF,etal.Chest20062ScicchitanoR,etal.CurrMedResOpin20043O’ByrnePM,etal.AmJRespirCritCareMed2005肺功能(2):

信必可維持緩解治療vs信必可+SABA或福莫特羅在O’Byrne等和Rabe等的研究中，各組信必可的維持劑量是相等的，分別為160/9μg/日，320/9μg/日。在篩選階段，Rabe等研究中的所有患者均使用了ICS/LABARabeetal.04812O’Byrneetal.P<0.001晨間PEF平均變化值

(基線的%)P=0.004P<0.001信必可+SABA信必可維持緩解治療信必可+福莫特羅1062O’ByrnePM,etal.AmJRespirCritCareMed2005;

RabeKF,etal.Lancet2006.肺功能(3)：

信必可維持緩解治療vs高劑量ICS/LABA+SABAKunaP,etal.IntJClinPract2007

BousquetJ,etal.RespirMed2007晨間PEF平均變化值

(基線的%)04812Bousquetetal.

Kunaetal.NS2610NS丙酸氟替卡松500μg/日布地奈德640μg/日丙酸氟替卡松1000μg/日氟替卡松/沙美特羅+SABA信必可+SABA信必可維持緩解治療布地奈德483μg/日布地奈德792μg/日GINA哮喘治療的目標(biāo)：哮喘總體控制當(dāng)前控制遠(yuǎn)期風(fēng)險癥狀活動情況緩解劑使用情況肺功能病情不穩(wěn)定/加重肺功能哮喘發(fā)作藥物不良反應(yīng)達(dá)到降低依據(jù)依據(jù)GINA2006;NIH/NAEPPExpertReportNo.32007;ATS/ERSTaskForceonAsthmaSeverity&Control2008癥狀控制(1)：

信必可維持緩解治療vs高劑量ICS+SABA–60–40–200Scicchitanoetal.Rabeetal.O’Byrneetal.信必可

維持緩解治療2–4x布地奈德+SABAP<0.001P<0.001P<0.001總體癥狀評分平均變化值

(基線%)夜間癥狀評分平均變化值

(基線%)P<0.003P<0.001P<0.001–60–40–200ScicchitanoetalRabeetal

O’Byrneetal.RabeKF,etal.Chest2006;ScicchitanoR,etal.CurrMedResOpin2004;O’ByrnePM,etal.AmJRespirCritCareMed2005;癥狀控制(2)：

信必可維持緩解治療vs信必可+SABA或福莫特羅O’Byrneetal.–60–40–200P<0.01P<0.001總體癥狀評分平均變化值

(基線%)夜間癥狀評分平均變化值

(基線%)P<0.001P<0.001–40–20–600Rabeetal.O’Byrneetal.Rabeetal在O’Byrne等和Rabe等的研究中，各組信必可的維持劑量是相等的,分別為160/9μg/日，320/9μg/日。在篩選階段，Rabe等研究中的所有患者均使用了ICS/LABAO’ByrnePM,etal.AmJRespirCritCareMed2005;

RabeKF,etal.Lancet2006.SABA信必可福莫特羅0204060篩選治療篩選治療篩選治療無顯著性哮喘控制日數(shù)=總?cè)諗?shù)，即24小時內(nèi)無任何癥狀、無解救治療和夜間覺醒哮喘控制：

信必可維持緩解治療vs高劑量ICS/LABA+SABA6002040篩選治療篩選治療無顯著性Fluticasone1000μg/dayFluticasone500μg/dayBudesonide640μg/dayKunaP,etal.IntJClinPract2007;61:725–736;

BousquetJ,etal.RespirMed2007;101:2437–2446.Kunaetal.Bousquetetal.哮喘控制日數(shù)(%)Budesonide483μg/dayBudesonide792μg/day氟替卡松/沙美特羅+SABA

信必可+SABA

信必可維持緩解治療哮喘控制日數(shù)(%)與ICS/LABA+SABA相比，

信必可維持緩解治療的糖皮質(zhì)激素負(fù)荷較低ICS負(fù)荷

(BDP當(dāng)量)0400800120016002000口服糖皮質(zhì)激素日數(shù)030060090012001500氟替卡松1000μg/d氟替卡松500μg/d布地奈德640μg/d氟替卡松1000μg/d氟替卡松500μg/d布地奈德640μg/dKunaetal.Bousquetetal.Kunaetal.Bousquetetal.布地奈德483μg/d布地奈德483μg/d布地奈德792μg/d布地奈德792μg/dKunaP,etal.IntJClinPract2007

BousquetJ,etal.RespirMed2007氟替卡松/沙美特羅+SABA

信必可+SABA

信必可維持緩解治療GINA哮喘治療的目標(biāo)：哮喘總體控制當(dāng)前控制遠(yuǎn)期風(fēng)險癥狀活動情況緩解劑使用情況肺功能病情不穩(wěn)定/加重肺功能哮喘發(fā)作藥物不良反應(yīng)達(dá)到降低依據(jù)依據(jù)GINA2006;NIH/NAEPPExpertReportNo.32007;ATS/ERSTaskForceonAsthmaSeverity&Control2008GINA哮喘治療的目標(biāo)：總體哮喘控制當(dāng)前控制遠(yuǎn)期風(fēng)險癥狀活動緩解劑使用情況肺功能病情不穩(wěn)定/加重肺功能加重藥物不良反應(yīng)達(dá)到降低依據(jù)依據(jù)GINA2006;NIH/NAEPPExpertReportNo.32007;ATS/ERSTaskForceonAsthmaSeverity&Control2008哮喘發(fā)作患者(%)隨機(jī)后天數(shù)302010040120200280360信必可維持緩解治療4x布地奈德+SABA1284401202002803605432140120200280360第2次發(fā)作第3次發(fā)作第1次發(fā)作對于中/重度的哮喘，與高劑量ICS+SABA相比，

信必可維持緩解治療可以持續(xù)減少哮喘發(fā)作O’ByrnePM,etal.AmJRespirCritCareMed2005;171:129–136.00信必可維持緩解治療可推遲哮喘首次和反復(fù)發(fā)作發(fā)生的時間

(p<0.001)。對于中、重度的哮喘，與信必可+SABA相比，

信必可維持緩解治療可以持續(xù)減少哮喘發(fā)作哮喘發(fā)作患者(%)信必可維持緩解治療信必可

(80/4.5μgbid)+SABAO’ByrnePM,etal.AmJRespirCritCareMed2005;171:129–136.302010040120200280360第1次發(fā)作1284401202002803600第2次發(fā)作5432140120