第三十七章-胰島素及口服降血糖藥

第三十七章胰島素及其他降血糖藥藥理教研室吳尚魁授課要點(diǎn)1.胰島素的適應(yīng)證及主要不良反應(yīng)2.常用的口服降血糖藥有哪幾類？各有什么特點(diǎn)？主要不良反應(yīng)是什么？

糖尿病概述

是一種慢性代謝性疾病，臨床表現(xiàn)有高血糖、糖尿、口渴、多飲、多食、多尿、體重減輕、乏力、消瘦等臨床綜合征。慢性并發(fā)癥有心血管，腎，視網(wǎng)膜和神經(jīng)系統(tǒng)病變。急性并發(fā)癥有酮癥酸中毒，如不進(jìn)行恰當(dāng)治療可導(dǎo)致昏迷和死亡。

1.發(fā)病率：全球估計(jì):2-4%；美國：5%；中國60歲以上：11.2%2.發(fā)病人數(shù)：1994年全世界1億人

2000年1.5億

2010年2.5億人

2025年3億人3.分型（1）原發(fā)性糖尿病

1）Ⅰ型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿?。?/p>

2）Ⅱ型糖尿病（非胰島素依賴型糖尿?。?/p>

臨床90%以上為Ⅱ型糖尿病

（2）繼發(fā)性糖尿病

1）胰腺腫瘤切除術(shù)后引起的糖尿病

2）腎上腺皮質(zhì)增生導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素增多，引起血糖升高。

3）長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素

4.治療原則：（1）飲食控制（2）藥物治療（3）適當(dāng)運(yùn)動(dòng)降血糖藥是治療糖尿病的重要藥物，臨床上常用的降血糖藥包括兩大類：（1）胰島素（2）口服降血糖藥

第一節(jié)胰島素（insulin）

胰島素是由胰島B細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)，由51個(gè)氨基酸組成。藥用胰島素是從牛、豬的胰島中提取。

1965年我國科技工作者首先用化學(xué)方法合成了具有生物活性的結(jié)晶牛胰島素，開辟了人工合成蛋白質(zhì)的新途徑。近年來國外科學(xué)家用遺傳工程新技術(shù)使大腸桿菌成功產(chǎn)生了胰島素，這是分子生物學(xué)領(lǐng)域的重大突破，為今后胰島素開辟了廣闊的來源。一、體內(nèi)過程

1.口服易被消化液破壞，必須注射給藥。

2.作用快，維持時(shí)間短。

3.主要在肝腎滅活，肝腎不良者應(yīng)注意。

4.胰島素加入堿性蛋白質(zhì)和鋅，可延緩吸收，作用發(fā)揮慢，維持時(shí)間長，可制成中長效制劑。二、藥理作用

是糖代謝的重要激素；另外對(duì)脂肪、蛋白質(zhì)也有影響。

1.糖代謝（降低血糖）（1）促進(jìn)葡萄糖的利用，使葡萄糖易于透過細(xì)胞膜運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，加速葡萄糖的氧化和酵解。

（2）促進(jìn)糖原合成，抑制分解；抑制糖原異生，促進(jìn)糖轉(zhuǎn)變成脂肪。

胰島素降低血糖：一是糖的去路增加二是糖的來源減少

2.蛋白質(zhì)

1）促進(jìn)合成：促進(jìn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，促進(jìn)核酸和蛋白質(zhì)合成。

2）抑制分解：3.脂肪代謝（1）促進(jìn)合成

促進(jìn)細(xì)胞中6—磷酸葡萄糖的生成，增加合成脂肪酸的原料，促進(jìn)合成。（2）抑制脂肪分解

糖尿病人因糖代謝障礙，能量不足，使脂肪大量分解，酮體生成過多，因氧化不全，可引起酮癥酸中毒；胰島素通過抑制脂肪分解，酮體生成減少，糾正酮癥酸中毒。4.促進(jìn)K+

轉(zhuǎn)移

促進(jìn)K+

進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，提高細(xì)胞內(nèi)K+濃度，可糾正細(xì)胞內(nèi)失鉀。三、作用機(jī)制

1.目前認(rèn)為胰島素與細(xì)胞膜上胰島素受體發(fā)生特異性結(jié)合，產(chǎn)生一系列作用。

2.用藥注意老年人，肥胖者，胰島素作用差。原因：老年人細(xì)胞膜上胰島素受體與胰島素結(jié)合力較差。肥胖者細(xì)胞膜上受體數(shù)目明顯減少。四、臨床應(yīng)用

1.糖尿病

胰島素是治療Ⅰ型糖尿病最重要的藥物，對(duì)胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。胰島素可用于各型糖尿病，但主要用于：

（1）重型特別是幼年糖尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿病，I型）

（2）Ⅱ型糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降血糖藥治療無效的病人。

（3）糖尿病合并妊娠；分娩；重癥感染；消耗性疾??；高熱；創(chuàng)傷及手術(shù)。

（4）糖尿病發(fā)生并發(fā)癥：酮癥酸中毒，昏迷。胰島素用藥注意

（1）用藥劑量

根據(jù)血糖和尿糖情況，從小量餐前開始注射，逐漸按血糖、尿糖水平調(diào)整至維持量。（2）根據(jù)病人動(dòng)態(tài)情況，靈活調(diào)整胰島素用量。血糖變化不僅與注射胰島素有關(guān)，而飲食情況、活動(dòng)強(qiáng)度、各種應(yīng)激等都可引起血糖變化。如情緒激動(dòng)，精神創(chuàng)傷，外傷，感染時(shí)血糖升高應(yīng)酌情增加胰島素用量；若進(jìn)食少，活動(dòng)量大等，血糖下降，應(yīng)酌情減少胰島素用量。（3）不可輕易停藥

1）Ⅰ型或重癥Ⅱ型糖尿病人，在應(yīng)用胰島素治療過程中不可輕易停藥。因血糖、尿糖得以控制，正是胰島素治療的結(jié)果。如果草率停藥，勢(shì)必使病情發(fā)生反復(fù)，再次加重。

2）對(duì)Ⅰ型糖尿病人，用胰島素是賴以生存的終生替代治療，如同吃飯一樣不可缺少。

2.胰島素常與葡萄糖、氯化鉀（稱極化液）合用：

糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀，防治心肌梗死時(shí)的心律失常，同時(shí)提供一定能量。五、不良反應(yīng)男，59歲，經(jīng)常有胃疼發(fā)作；女，28歲，某醫(yī)院護(hù)士?；楹?年，夫妻不和，但雙方均未提出離婚，一天中午男的突然死在自家浴池內(nèi)，經(jīng)檢查未發(fā)現(xiàn)中毒、心肌梗死、腦溢血等疾病。結(jié)果是他殺：當(dāng)丈夫胃痛發(fā)作時(shí)，妻子把大量胰島素注入（說是阿托品）造成死亡。

1.低血糖（最常見）

常發(fā)生在未按時(shí)進(jìn)食，運(yùn)動(dòng)過多，或胰島素過量。

2.過敏反應(yīng)

3.胰島素抵抗（胰島素耐受性）（1）急性抵抗：常由感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等引起，須暫時(shí)增加胰島素劑量，直到并發(fā)癥消除后，耐受性可自行消失。（2）慢性抵抗：（原因復(fù)雜）

可能與產(chǎn)生胰島素抗體有關(guān)，胰島素與抗體結(jié)合后影響胰島素從血中轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位；也可能是胰島素受體數(shù)目減少等。

處理：用不同種屬動(dòng)物制劑或加服口服降糖藥。

六、制劑

1.正規(guī)胰島素（普通胰島素）

作用快、維持時(shí)間短，30分鐘—1小時(shí)起效，

皮下注射（常用）維持6—8小時(shí)。

2.中效胰島素：低精蛋白鋅胰島素，珠蛋白鋅胰島素

2—4小時(shí)起效，維持12—24小時(shí)

3.長效胰島素：精蛋白鋅胰島素

作用慢，維持時(shí)間長

3—6小時(shí)起效，維持24—36小時(shí)結(jié)果:

血糖升高。

李某某、女、50歲，糖尿病合并中毒性休克藥物：

氫化可的松100mg0.9%生理鹽水500ml

胰島素注射液8ut.i.d.i.h.i.v.gtt

分析:

氫化可的松可升高血糖，對(duì)抗胰島素作用.

處理:

避免長期合用，如必須合用，增加胰島素用量，經(jīng)常檢查血糖及尿糖。

第二節(jié)口服降血糖藥

90%以上為Ⅱ型糖尿病，在Ⅱ型糖尿病人治療措施中口服降血糖藥是主要的手段。

1.早在20世紀(jì)初就開始口服降血糖藥的研制。1926

年德國合成的

Synthalin

因毒性大而被放棄。

2.1942年

Janbon用一種磺脲衍生物治療傷員出現(xiàn)了低血糖反應(yīng)，因而發(fā)現(xiàn)了磺酰脲類降糖藥。

3.50年代第一個(gè)合成并用于治療糖尿病的磺酰脲類藥Caybutamide，因抑制骨髓等毒性反應(yīng)而停用。在此基礎(chǔ)上研制出不良反應(yīng)小而較安全的第一代磺酰脲類降糖藥：甲苯磺丁脲和氯磺丙脲。4.70年代陸續(xù)研制出一大批用量小，降糖作用好和不良反應(yīng)少的第二代磺酰脲類降糖藥。5.80年代研制出含—SH結(jié)構(gòu)的第三代磺酰脲類降糖藥。

同時(shí)其他類型口服降糖藥也陸續(xù)出現(xiàn)：

如α-葡萄糖苷酶抑制劑及胰島素增敏劑等。

6.

在第一代磺酰脲類降糖藥問世之后，第一個(gè)雙胍

類降糖藥苯乙雙胍也開始用于臨床，但由于苯乙雙胍可引起乳酸中毒，在歐美一些國家已停用，目前廣泛應(yīng)用的為不良反應(yīng)小的二甲雙胍。

常用口服降血糖藥分為

一、胰島素增敏劑

二、磺酰脲類三、雙胍類

四、其它類

一、

胰島素增敏藥胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞受損是目前糖尿病治療的兩大難題。（一）作用

1.改善胰島素抵抗，降低高血糖。與二甲雙胍合用療效更好，并且可改善胰島

B細(xì)胞功能。

2.抑制血小板聚集、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞的增生，抗動(dòng)脈粥樣硬化。

3.改善脂肪代謝紊亂

4.改善胰島B細(xì)胞功能（二）應(yīng)用：胰島素抵抗和二型糖尿?。ㄈ┧幬铮毫_格列酮吡格列酮環(huán)格列酮恩格列酮曲格列酮（四）

不良反應(yīng)

低血糖發(fā)生率低，注意曲格列酮肝毒性。二、磺酰脲類第一代：甲磺丁脲（tolbutamide,D860)

氯磺丙脲（chlorpropamide,）

第二代：格列本脲（glyburide，優(yōu)降糖）格列吡嗪（glipizide，美吡達(dá)）格列喹酮（糖適平）格列美脲（glimepiride）

第三代格列齊特（gliclazipe，達(dá)美康）（一）藥理作用

對(duì)胰島功能尚存的糖尿病人有降血糖作用，對(duì)嚴(yán)重糖尿病人及切除胰腺的動(dòng)物則無效。

1.降血糖作用（1）磺酰脲類藥物與胰島B細(xì)胞膜上受體結(jié)合，阻止鉀通道而阻鉀外流，使細(xì)胞膜去極化，膜外鈣內(nèi)流，膜內(nèi)游離鈣濃度增加，促使胰島素釋放。（2）提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性（可能與增加胰島素受體數(shù)目和增加胰島素受體親和力有關(guān)）。

2.格列本脲和氯磺丙脲有抗利尿作用。

3.第三代磺酰脲類有抗凝血作用。（二）體內(nèi)過程甲磺丁脲

作用弱，短，一般須t.i.d.給藥。

氯磺丙脲

維持時(shí)間長，每日給藥一次。

第二代藥物作用強(qiáng)，每日給藥1—2次。（三）臨床應(yīng)用

1.糖尿病

（1）非胰島素依賴型糖尿病，飲食控制無效者（輕、中型糖尿病）。（2）對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗，用后可增加胰島素分泌，減少胰島素用量。

2.尿崩癥

氯磺丙脲可促進(jìn)抗利尿激素的分泌，并增加抗利尿激素作用，緩解癥狀。

3.抗動(dòng)脈粥樣硬化（第三代磺酰脲類）降低血小板黏附力，刺激纖溶酶原合成；抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生等。

病歷某男，63歲，患糖尿病3年，入院前口服優(yōu)降糖2.5mg

t.i.d.一年余，自述服藥過程中發(fā)生過一次不能自控的哭鬧現(xiàn)象，進(jìn)食后癥狀緩解，本人和家人對(duì)此未注意。老人入院后一般情況尚可，仍服用優(yōu)降糖，醫(yī)生準(zhǔn)備待血糖檢測(cè)后再為病人作藥物調(diào)整，入院第四天15時(shí)，患者突然出現(xiàn)煩燥不安，大吵大鬧，打人罵人，撕被套等精神癥狀，給予鎮(zhèn)靜劑后逐漸安靜，翌日，患者精神萎靡，嗜睡，逐漸進(jìn)入昏迷狀態(tài)，急查血糖1.63mmol/L，停用優(yōu)降糖，立即靜注葡萄糖，血糖為11.1mmol/L，仍處于昏迷中，后并發(fā)肺炎死亡。

診斷：1.腦組織廣泛變性壞死

2.兩肺化膿性感染死因：低血糖昏迷繼發(fā)肺部感染分析：因腦細(xì)胞的營養(yǎng)和能量來源主要靠血糖提供，如血糖過低，持續(xù)時(shí)間過長可發(fā)生腦細(xì)胞水腫、變性、壞死、腦組織軟化。尤其大腦皮層最嚴(yán)重。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)：低血糖昏迷早期可出現(xiàn)精神癥狀，晚期可發(fā)生不可逆昏迷。（四）不良反應(yīng)

1.持久性低血糖

常因用藥過量引起，尤以氯磺丙脲多見。

2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

大劑量氯磺丙脲可引起精神錯(cuò)亂，嗜睡，眩暈，共濟(jì)失調(diào)。

3.少數(shù)可引起粒細(xì)胞缺乏和肝損害

應(yīng)定期檢查血象，肝功能。（五）藥物相互作用

1.

某些藥物可與其發(fā)生血漿蛋白結(jié)合競爭現(xiàn)象。

保太松、消炎痛、青霉素、雙香豆素等可使磺酰脲類藥物血中游離型藥物濃度增加，作用加強(qiáng)，引起低血糖反應(yīng)。

2.

與肝藥酶抑制劑氯霉素合用，應(yīng)注意什么？

3.

氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥可降低該類藥物降血糖作用。

劉某某，女，49歲，輕型糖尿病合并高血壓藥物

D860片0.5g×50S.0.5gt.i.d.P.o.

氫氯噻嗪片25mg×20S.25mgb.i.d.P.o.結(jié)果

血糖升高分析

氫氯噻嗪可抑制胰島B細(xì)胞的功能，抑制胰島素釋放，使胰島素水平下降，對(duì)抗

D860的作用。

處理

調(diào)節(jié)D860劑量或不合用

王某某，男，45歲，Ⅱ型糖尿病合并風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物：格列苯脲片2.5mgt.I.d.

阿司匹林片0.9g

t.I.d.

結(jié)果：低血糖分析：阿司匹林可置換與血漿蛋白結(jié)合的格列苯脲，導(dǎo)致游離的格列苯脲增加，另外阿司匹林本身也有降血糖作用，兩藥合用，降血糖作用加強(qiáng)。

處理：調(diào)整劑量。

李某某，女，55歲，

Ⅱ型糖尿病合并竇性心動(dòng)過速及高血壓藥物：格列苯脲片5mgt.I.d.

普萘洛爾片10mgt.I.d.結(jié)果：低血糖分析：普萘洛爾是β受體阻斷藥，能抑制脂肪和肝糖原分解，并能抑制由低血糖引起的代償性交感神經(jīng)活性增加所致的癥狀，使低血糖反應(yīng)不易察覺，易引起低血糖，兩藥合用易發(fā)生低血糖反應(yīng)。處理：調(diào)整劑量，經(jīng)常檢查血糖。

三、雙胍類

藥物：二甲雙胍（mettformin）

苯乙雙胍

（phenformin）（一）藥理作用（降血糖作用）

1.促進(jìn)外周組織的無氧代謝，增加組織細(xì)胞對(duì)糖的利用。

2.抑制和延緩小腸黏膜對(duì)葡萄糖的吸收，降低餐后血糖。

3.抑制胰高血糖素釋放

4.有一定減肥作用（二）應(yīng)用

1.主要用于輕癥糖尿病人，尤其肥胖者，單用飲食控制無效者（因可降低甘油三酯和膽固醇）。

2.與胰島素合用，可減少胰島素用量。（三）嚴(yán)重不良反應(yīng)是：乳酸血癥。

乳酸是葡萄糖無氧酵解的產(chǎn)物，正常情況下在肝腎通過糖原異生作用而被利用，多余的乳酸隨尿排泄。雙胍類可增強(qiáng)糖的無氧酵解，產(chǎn)生較多的乳酸，易引起乳酸血癥，肝腎功能不良者更易發(fā)生，死亡率高達(dá)50%。

1982年英國停用苯乙雙胍在美國禁用本類藥物四、α-葡萄糖苷酶抑制劑與餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑

阿卡波糖1.口服后抑制小腸上α-葡萄糖苷酶，使轉(zhuǎn)化生成的葡萄糖減少，減緩了糖的吸收，從而降低了餐后血糖。不增加胰島素的分泌。2.主要是消化道反應(yīng)

因影響糖在小腸內(nèi)分解和吸收，停留時(shí)間延長，腸道細(xì)菌酵解產(chǎn)氣較多，可引起腸道多氣、腹脹等。

瑞格列奈

促進(jìn)胰島素分泌，主要用于治療2型糖尿病病人。

第三節(jié)其他新型降血糖藥依克那肽作用：1.促進(jìn)胰島素合成和分泌

2.刺激B細(xì)胞增生和分化，抑制凋亡，增加胰島B細(xì)胞數(shù)量。