遺傳性血管性水腫的診斷和治療專家共識

遺傳性血管性水腫的診斷和治療專家共識1888年William

Osler[1]首次報道了遺傳性血管性水腫(hereditary

angioedema，HAE)，當時對此病的描述是“此病具有非常強的遺傳傾向，水腫可以發(fā)生在任何部位，具有局限性，伴有胃腸道癥狀”，認為該病病因不清。隨著對C1酯酶抑制物(C1-inhibitor，C1-INH)的認識[2]，逐漸對HAE發(fā)病機制有了深入了解，并繼之研發(fā)出了有效的治療藥物。我國張宏譽等[3]從20世紀80年代起開始對此病進行報道，但因其罕見，至今醫(yī)生和患者對HAE認知度仍然很低，因此本病常被誤診、誤治，嚴重影響著患者的生活質(zhì)量和壽命，為家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔。1病因和流行病學HAE是一種常染色體顯性遺傳病，主要表現(xiàn)為反復發(fā)生的皮膚和黏膜水腫。文獻報道患病率約1.5/100000[4]，我國目前仍然缺乏流行病學數(shù)據(jù)。目前所知，HAE發(fā)病是由于C1-INH、FXII、ANGPT1、PLG基因突變，導致相應的蛋白質(zhì)水平和(或)功能異常，進而引起緩激肽等水平增高，毛細血管擴張，最終導致水腫的發(fā)生。部分患者發(fā)病機制至今不明。根據(jù)致病機制不同，目前國際上將HAE分為C1-INH缺乏型(HAE-C1-INH)和非C1-INH缺乏型(HAE-nC1-INH)[5]。HAE-C1-INH型是由于C1-INH基因突變導致C1-INH水平降低或者功能缺陷，臨床上分為1型和2型。HAE

1型患者C1-INH濃度及功能均降低，約占85%；HAE

2型患者C1-INH濃度正常或增高，但功能降低，約占15%。2000年德國學者Bork等[6]發(fā)現(xiàn)了C1-INH濃度和功能均正常的HAE患者，此類患者絕大多數(shù)發(fā)生于女性，稱為HAE-nC1-INH，其中部分患者是由于FXII基因突變所致的HAE-FXII。最近又發(fā)現(xiàn)血管生成素-1基因(ANGPT1)突變[7]和纖溶酶原基因(PLG)[8]突變導致的HAE，而且發(fā)現(xiàn)HAE-PLG患者以面部和舌體腫脹為多見。此外，還有些患者致病基因不明。北京協(xié)和醫(yī)院研究結(jié)果表明，我國患者HAE

1型比例更高，占98.73%；2型僅占1.27%；目前尚未見HAE-nC1-INH型報道[9]。2臨床表現(xiàn)HAE的臨床表現(xiàn)具有很大的異質(zhì)性，甚至同一家系中的患者也有很大差異。HAE通常在30歲前起病，青春期加重，水腫常呈急性發(fā)作。臨床上以反復發(fā)作、難以預測的皮膚和黏膜下水腫為特征。水腫的特點是發(fā)作性，自限性，一般3～5d自然緩解，呈非對稱性，非可凹性。水腫可累及身體任何部位，以四肢、顏面、生殖器、呼吸道和胃腸道黏膜較為常見。其中最致命的是上呼吸道黏膜水腫(upper

airway

angioedema，UAE)，可因喉水腫迅速進展導致呼吸困難或窒息，如搶救不及時可窒息死亡，致死率高達11%～40%，是HAE的主要死因之一。消化道黏膜水腫發(fā)作表現(xiàn)為劇烈腹痛，伴惡心、嘔吐，因此常被誤診為急腹癥，導致不必要的腹部手術(shù)。由于HAE相對罕見，醫(yī)生和患者認知度極低，本病常被誤診、誤治，患者經(jīng)常多次輾轉(zhuǎn)就醫(yī)仍不能確診。北京協(xié)和醫(yī)院研究表明，患者從發(fā)病到明確診斷，約需13年[8]。3診斷3.1家族史HAE是常染色體顯性遺傳，因此家族史對HAE的診斷非常重要，但有近25%的患者因自發(fā)突變所致，因此這部分患者沒有HAE家族史。3.2典型的臨床表現(xiàn)反復發(fā)作性的皮膚和黏膜水腫，且抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素和腎上腺素均無效。3.3C1酯酶抑制物及補體檢查1型HAE患者，血清補體C4、C1-INH濃度和功能均低下；2型患者，血清補體C4和C1-INH功能低下，但C1-INH濃度正?；蛏栽龈?。HAE-nC1-INH型患者血清C4水平，C1-INH濃度和功能均正常。以上補體檢查均需重復1次。3.4基因檢測對于HAE-nC1-INH患者，需要進行相關(guān)基因(HAE-FXII、ANGPT1、PLG)的檢測，以明確診斷。對于1歲以下嬰幼兒，C1-INH濃度及功能正常不能排除HAE的診斷，需在滿1歲后重復檢查。HAE診斷流程如圖1。圖1

遺傳性血管性水腫診斷流程HAE：遺傳性血管性水腫；C1

INH：C1酯酶抑制物；C4：補體C4；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；AE：血管性水腫4鑒別診斷HAE主要與獲得性血管水腫(acquired

angioedema，AAE)相鑒別。4.1C1-INH低下的AAE臨床表現(xiàn)和HAE1/2型相似，但沒有HAE家族史，并且常發(fā)生于40歲后，主要見于淋巴瘤和良性單克隆免疫球蛋白病。實驗室檢查C1-INH抗原水平和功能均低于正常，但多數(shù)情況下C1q水平低于正常。如果檢測到腫瘤或C1-INH自身抗體，則強烈支持AAE的診斷。4.2C1-INH正常的AAE4.2.1

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑導致的血管水腫(angiotensin

converting

enzyme

inhibitor-induced

angioedema，ACEI-AE)：此類水腫多發(fā)生在面部、口唇和舌部，較少累及胃腸道和四肢。這類患者有明確的ACEIs用藥史。實驗室檢查C1-INH抗原濃度和功能均正常，C4和C1q水平亦正常。4.2.2

過敏所致水腫：多伴有風團疹，且有明確過敏史，實驗室檢查C1-INH抗原濃度和功能均正常，C4和C1q水平亦正常，而且抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素多有效。4.2.3

特發(fā)性血管水腫：基于除外已知原因的血管水腫。5治療盡管遺傳性血管性水腫的發(fā)病率較低，但由于近半數(shù)患者可出現(xiàn)UAE而引發(fā)窒息而危及生命，因此對HAE的預防和治療尤為重要。5.1急性發(fā)作期治療隨著對HAE發(fā)病機制研究的不斷深入，用于治療HAE急性發(fā)作的藥物也應運而生，其直接作用于HAE病理生理機制中的某一介質(zhì)，起效快，療效好。急性期治療目的在于緩解癥狀。主要藥物：(1)C1-INH替代療法，包括血源性C1-INH(pd-C1-INH)和重組人C1-INH(rhC1-INH)[10]；(2)緩激肽受體拮抗劑愛替班特(ecatibant)和血漿激肽釋放酶抑制劑艾卡拉肽(ecallantide)[10]。這些藥物對HAE急性發(fā)作均具有很好的控制作用，美國FDA已經(jīng)批準上市，遺憾的是我國目前尚未批準上市。目前我國對于急性HAE的治療主要應用凍干新鮮血漿。水腫急性發(fā)作后，給予2～3U新鮮血漿，約30min到數(shù)小時后，水腫逐漸消退，不良反應主要為輸血反應。除上述對因治療以外，急性發(fā)作期的患者還應給予對癥治療。當出現(xiàn)氣道阻塞的報警癥狀(如喘鳴、呼吸困難、呼吸驟停)時，應密切觀察，必要時行氣管切開或環(huán)狀軟骨切開術(shù)，挽救生命。對于胃腸道黏膜水腫引起的劇烈腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉以及由于大量液體轉(zhuǎn)移到腸壁、腸腔及腹腔內(nèi)而引起低容量性休克需給予解痙鎮(zhèn)痛藥，止吐藥，并積極補液。5.2預防性治療由于目前國內(nèi)治療急性發(fā)作期水腫的藥物缺乏，因此預防性治療尤為重要。5.2.1

短期預防：即患者處于緩解期，針對某些可能誘發(fā)急性水腫的誘因所采取的措施，誘發(fā)因素包括手術(shù)、口腔操作、有創(chuàng)檢查，或者有預知的情緒應激及過度疲勞。目前國內(nèi)推薦的方法是在誘發(fā)因素發(fā)生前5d給予達那唑或者氨甲環(huán)酸，持續(xù)使用至誘發(fā)因素終止后2d。5.2.2

長期預防：對于所有明確診斷的患者，均推薦進行長期預防，目的是減少HAE對日常生活的影響，防止致命性水腫的發(fā)生。5.2.3

預防用藥：

國內(nèi)推薦用于長期預防的藥物，目前主要是弱雄性激素達那唑和抗纖溶制劑。(1)達那唑：應用最為廣泛，該藥起始劑量可視患者情況給予400～600mg/d，后逐漸減量至最小有效劑量維持[11-12]。不良反應有毛發(fā)增長、體重增加、女性男性化、月經(jīng)紊亂、脂溢性皮炎、影響生長發(fā)育、肝損害等。禁忌證為妊娠、哺乳期婦女，兒童，前列腺癌患者。建議服用達那唑的患者每個月復查一次肝臟功能。(2)抗纖溶制劑：由于其安全性高于達那唑，目前許多學者提倡將氨甲環(huán)