遺傳性血管性水腫的診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)

遺傳性血管性水腫的診斷和治療專(zhuān)家共識(shí)1888年William

Osler[1]首次報(bào)道了遺傳性血管性水腫(hereditary

angioedema，HAE)，當(dāng)時(shí)對(duì)此病的描述是“此病具有非常強(qiáng)的遺傳傾向，水腫可以發(fā)生在任何部位，具有局限性，伴有胃腸道癥狀”，認(rèn)為該病病因不清。隨著對(duì)C1酯酶抑制物(C1-inhibitor，C1-INH)的認(rèn)識(shí)[2]，逐漸對(duì)HAE發(fā)病機(jī)制有了深入了解，并繼之研發(fā)出了有效的治療藥物。我國(guó)張宏譽(yù)等[3]從20世紀(jì)80年代起開(kāi)始對(duì)此病進(jìn)行報(bào)道，但因其罕見(jiàn)，至今醫(yī)生和患者對(duì)HAE認(rèn)知度仍然很低，因此本病常被誤診、誤治，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量和壽命，為家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。1病因和流行病學(xué)HAE是一種常染色體顯性遺傳病，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的皮膚和黏膜水腫。文獻(xiàn)報(bào)道患病率約1.5/100000[4]，我國(guó)目前仍然缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)。目前所知，HAE發(fā)病是由于C1-INH、FXII、ANGPT1、PLG基因突變，導(dǎo)致相應(yīng)的蛋白質(zhì)水平和(或)功能異常，進(jìn)而引起緩激肽等水平增高，毛細(xì)血管擴(kuò)張，最終導(dǎo)致水腫的發(fā)生。部分患者發(fā)病機(jī)制至今不明。根據(jù)致病機(jī)制不同，目前國(guó)際上將HAE分為C1-INH缺乏型(HAE-C1-INH)和非C1-INH缺乏型(HAE-nC1-INH)[5]。HAE-C1-INH型是由于C1-INH基因突變導(dǎo)致C1-INH水平降低或者功能缺陷，臨床上分為1型和2型。HAE

1型患者C1-INH濃度及功能均降低，約占85%；HAE

2型患者C1-INH濃度正?；蛟龈撸δ芙档?，約占15%。2000年德國(guó)學(xué)者Bork等[6]發(fā)現(xiàn)了C1-INH濃度和功能均正常的HAE患者，此類(lèi)患者絕大多數(shù)發(fā)生于女性，稱(chēng)為HAE-nC1-INH，其中部分患者是由于FXII基因突變所致的HAE-FXII。最近又發(fā)現(xiàn)血管生成素-1基因(ANGPT1)突變[7]和纖溶酶原基因(PLG)[8]突變導(dǎo)致的HAE，而且發(fā)現(xiàn)HAE-PLG患者以面部和舌體腫脹為多見(jiàn)。此外，還有些患者致病基因不明。北京協(xié)和醫(yī)院研究結(jié)果表明，我國(guó)患者HAE

1型比例更高，占98.73%；2型僅占1.27%；目前尚未見(jiàn)HAE-nC1-INH型報(bào)道[9]。2臨床表現(xiàn)HAE的臨床表現(xiàn)具有很大的異質(zhì)性，甚至同一家系中的患者也有很大差異。HAE通常在30歲前起病，青春期加重，水腫常呈急性發(fā)作。臨床上以反復(fù)發(fā)作、難以預(yù)測(cè)的皮膚和黏膜下水腫為特征。水腫的特點(diǎn)是發(fā)作性，自限性，一般3～5d自然緩解，呈非對(duì)稱(chēng)性，非可凹性。水腫可累及身體任何部位，以四肢、顏面、生殖器、呼吸道和胃腸道黏膜較為常見(jiàn)。其中最致命的是上呼吸道黏膜水腫(upper

airway

angioedema，UAE)，可因喉水腫迅速進(jìn)展導(dǎo)致呼吸困難或窒息，如搶救不及時(shí)可窒息死亡，致死率高達(dá)11%～40%，是HAE的主要死因之一。消化道黏膜水腫發(fā)作表現(xiàn)為劇烈腹痛，伴惡心、嘔吐，因此常被誤診為急腹癥，導(dǎo)致不必要的腹部手術(shù)。由于HAE相對(duì)罕見(jiàn)，醫(yī)生和患者認(rèn)知度極低，本病常被誤診、誤治，患者經(jīng)常多次輾轉(zhuǎn)就醫(yī)仍不能確診。北京協(xié)和醫(yī)院研究表明，患者從發(fā)病到明確診斷，約需13年[8]。3診斷3.1家族史HAE是常染色體顯性遺傳，因此家族史對(duì)HAE的診斷非常重要，但有近25%的患者因自發(fā)突變所致，因此這部分患者沒(méi)有HAE家族史。3.2典型的臨床表現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性的皮膚和黏膜水腫，且抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素和腎上腺素均無(wú)效。3.3C1酯酶抑制物及補(bǔ)體檢查1型HAE患者，血清補(bǔ)體C4、C1-INH濃度和功能均低下；2型患者，血清補(bǔ)體C4和C1-INH功能低下，但C1-INH濃度正常或稍增高。HAE-nC1-INH型患者血清C4水平，C1-INH濃度和功能均正常。以上補(bǔ)體檢查均需重復(fù)1次。3.4基因檢測(cè)對(duì)于HAE-nC1-INH患者，需要進(jìn)行相關(guān)基因(HAE-FXII、ANGPT1、PLG)的檢測(cè)，以明確診斷。對(duì)于1歲以下嬰幼兒，C1-INH濃度及功能正常不能排除HAE的診斷，需在滿(mǎn)1歲后重復(fù)檢查。HAE診斷流程如圖1。圖1

遺傳性血管性水腫診斷流程HAE：遺傳性血管性水腫；C1

INH：C1酯酶抑制物；C4：補(bǔ)體C4；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；AE：血管性水腫4鑒別診斷HAE主要與獲得性血管水腫(acquired

angioedema，AAE)相鑒別。4.1C1-INH低下的AAE臨床表現(xiàn)和HAE1/2型相似，但沒(méi)有HAE家族史，并且常發(fā)生于40歲后，主要見(jiàn)于淋巴瘤和良性單克隆免疫球蛋白病。實(shí)驗(yàn)室檢查C1-INH抗原水平和功能均低于正常，但多數(shù)情況下C1q水平低于正常。如果檢測(cè)到腫瘤或C1-INH自身抗體，則強(qiáng)烈支持AAE的診斷。4.2C1-INH正常的AAE4.2.1

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑導(dǎo)致的血管水腫(angiotensin

converting

enzyme

inhibitor-induced

angioedema，ACEI-AE)：此類(lèi)水腫多發(fā)生在面部、口唇和舌部，較少累及胃腸道和四肢。這類(lèi)患者有明確的ACEIs用藥史。實(shí)驗(yàn)室檢查C1-INH抗原濃度和功能均正常，C4和C1q水平亦正常。4.2.2

過(guò)敏所致水腫：多伴有風(fēng)團(tuán)疹，且有明確過(guò)敏史，實(shí)驗(yàn)室檢查C1-INH抗原濃度和功能均正常，C4和C1q水平亦正常，而且抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素多有效。4.2.3

特發(fā)性血管水腫：基于除外已知原因的血管水腫。5治療盡管遺傳性血管性水腫的發(fā)病率較低，但由于近半數(shù)患者可出現(xiàn)UAE而引發(fā)窒息而危及生命，因此對(duì)HAE的預(yù)防和治療尤為重要。5.1急性發(fā)作期治療隨著對(duì)HAE發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，用于治療HAE急性發(fā)作的藥物也應(yīng)運(yùn)而生，其直接作用于HAE病理生理機(jī)制中的某一介質(zhì)，起效快，療效好。急性期治療目的在于緩解癥狀。主要藥物：(1)C1-INH替代療法，包括血源性C1-INH(pd-C1-INH)和重組人C1-INH(rhC1-INH)[10]；(2)緩激肽受體拮抗劑愛(ài)替班特(ecatibant)和血漿激肽釋放酶抑制劑艾卡拉肽(ecallantide)[10]。這些藥物對(duì)HAE急性發(fā)作均具有很好的控制作用，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)上市，遺憾的是我國(guó)目前尚未批準(zhǔn)上市。目前我國(guó)對(duì)于急性HAE的治療主要應(yīng)用凍干新鮮血漿。水腫急性發(fā)作后，給予2～3U新鮮血漿，約30min到數(shù)小時(shí)后，水腫逐漸消退，不良反應(yīng)主要為輸血反應(yīng)。除上述對(duì)因治療以外，急性發(fā)作期的患者還應(yīng)給予對(duì)癥治療。當(dāng)出現(xiàn)氣道阻塞的報(bào)警癥狀(如喘鳴、呼吸困難、呼吸驟停)時(shí)，應(yīng)密切觀察，必要時(shí)行氣管切開(kāi)或環(huán)狀軟骨切開(kāi)術(shù)，挽救生命。對(duì)于胃腸道黏膜水腫引起的劇烈腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉以及由于大量液體轉(zhuǎn)移到腸壁、腸腔及腹腔內(nèi)而引起低容量性休克需給予解痙鎮(zhèn)痛藥，止吐藥，并積極補(bǔ)液。5.2預(yù)防性治療由于目前國(guó)內(nèi)治療急性發(fā)作期水腫的藥物缺乏，因此預(yù)防性治療尤為重要。5.2.1

短期預(yù)防：即患者處于緩解期，針對(duì)某些可能誘發(fā)急性水腫的誘因所采取的措施，誘發(fā)因素包括手術(shù)、口腔操作、有創(chuàng)檢查，或者有預(yù)知的情緒應(yīng)激及過(guò)度疲勞。目前國(guó)內(nèi)推薦的方法是在誘發(fā)因素發(fā)生前5d給予達(dá)那唑或者氨甲環(huán)酸，持續(xù)使用至誘發(fā)因素終止后2d。5.2.2

長(zhǎng)期預(yù)防：對(duì)于所有明確診斷的患者，均推薦進(jìn)行長(zhǎng)期預(yù)防，目的是減少HAE對(duì)日常生活的影響，防止致命性水腫的發(fā)生。5.2.3

預(yù)防用藥：

國(guó)內(nèi)推薦用于長(zhǎng)期預(yù)防的藥物，目前主要是弱雄性激素達(dá)那唑和抗纖溶制劑。(1)達(dá)那唑：應(yīng)用最為廣泛，該藥起始劑量可視患者情況給予400～600mg/d，后逐漸減量至最小有效劑量維持[11-12]。不良反應(yīng)有毛發(fā)增長(zhǎng)、體重增加、女性男性化、月經(jīng)紊亂、脂溢性皮炎、影響生長(zhǎng)發(fā)育、肝損害等。禁忌證為妊娠、哺乳期婦女，兒童，前列腺癌患者。建議服用達(dá)那唑的患者每個(gè)月復(fù)查一次肝臟功能。(2)抗纖溶制劑：由于其安全性高于達(dá)那唑，目前許多學(xué)者提倡將氨甲環(huán)