抗血小板藥物治療進(jìn)展

抗血小板藥物治療進(jìn)展XXX2020.0916目錄01抗血小板藥物作用機(jī)制02抗血小板治療發(fā)展歷程03CHANCE研究解讀

VSPOINT研究解讀04平衡風(fēng)險和獲益的精準(zhǔn)防治策略抗血小板藥物作用機(jī)制1977年，發(fā)表于美國的《Stroke》的AITIA研究首次證明阿司匹林可以預(yù)防卒中復(fù)發(fā)兩組患者隨機(jī)化后的6個月的臨川結(jié)果AspilinPlaceboUnfavorableoutcomeDeath-CerebralInfarction02Death-Cardiovascular14Death-IntracerebralHemorrhage1Non-FatalCerebralInfarction40RetinalInfarction10ExcessiveRatioofTIAs820FavorableOutcome6343LessthanSixMonthsFollow-up1013Total8890安慰機(jī)組TIA比率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于阿司匹林組（20VS8）FieldWS,etal.stroke.1977.8(3).301.314抗血小板治療發(fā)展歷程

10項(xiàng)研究的薈萃分析顯示阿司匹林僅預(yù)防13%的血管事件，對缺血性腦血管疾病僅有中等保護(hù)作用RRR：8.7%P=0.043前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究，共納入19185例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇用}病患者，隨機(jī)接受氯吡格雷75mg/d或阿司匹林325mg/dCAPRIE研究CAPRIE研究：平均隨訪1.9年，使用氯吡格雷VS阿司匹林顯著降低缺血性卒中患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險1.AlgriA,vanGijnJ.JNeurosurgPsychiatr.1996;60:197-1992.CAPRIESteeringCommitee.Lancet.1996;348(9038):1329-1339抗血小板治療發(fā)展歷程---單藥治療阿司匹林其它抗板藥物＋MATCH(2004)PRoFESS(2008)SPS3(2011)不增加療效卻增加嚴(yán)重出血事件26%-42%TheadditionofaspirintoclopidogrelincreasesriskofhemorrhageandisnotrecommendedforroutinesecondarypreventionafterischemicstrokeorTIA(ClassIII;LevelofEvidenceA).阿司匹林聯(lián)合其它抗血小板治療可增加出血風(fēng)險，故臨床不推薦使用（A級推薦，2011年美國指南）阿司匹林聯(lián)合其它抗血小板藥物治療一度成為國際指南禁區(qū)Lancet2004;364:331-37;NEnglJMed2008;359:1238-51;NEnglJMed2011;365:993-1003;Stroke2011;42:227-276;抗血小板治療發(fā)展歷程---聯(lián)合治療MATCH18monthsCARESS7daysHARISMA28monthsFASTER90daysCLAIR7daysSPS33/4yearsCHANCE21daysPOINT90days缺血性腦卒中/TIA聯(lián)合血小板治療歷程抗血小板治療發(fā)展歷程20042005200620092007201020132018CHANCE研究CHANCE研究-中國卒中臨床研究趕超世界的機(jī)會CHANCE研究設(shè)計(jì)研究目的：對發(fā)病24h內(nèi)的輕型卒中患者（NIHSS≤3）和中高危TIA患者（ABCD2≥4），對比氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單藥治療在降低90天內(nèi)新發(fā)卒中事件的差異；研究設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對照；主要終點(diǎn)：90天新發(fā)卒中（缺血性/出血性）風(fēng)險。CHANCE方案

發(fā)病24小時內(nèi)

小劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷（首劑300mg，維持75mg）

短程21天AmHeartJ.2010；160：380-386e381N=5170CHANCE研究結(jié)果NEnglJMed.2013;369:11-19“CHANCE方案”早期干預(yù)可使輕型卒中/中高危TIA患者復(fù)發(fā)風(fēng)險相對下降32%，且不增加出血CHANCE研究結(jié)果Circulation2013;128:1656-66Neurology2015；85：573-579不出現(xiàn)氯吡格雷停藥后的“反跳”現(xiàn)象，還可使90天復(fù)殘疾程度相對降低31%雙抗治療21天，其臨床獲益可長達(dá)1年90天殘疾程度相對降低31%輕型卒中和TIA是可以治療的急癥

與單用阿司匹林相比，氯吡格雷300mg負(fù)荷劑量聯(lián)合阿司匹林可顯著降低卒中再發(fā)風(fēng)險

氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林未增加出血風(fēng)險提示急性TIA和輕型卒中可采取更積極的干預(yù)措施，但仍需更多臨床試驗(yàn)來證實(shí)CHANCE研究結(jié)論指南新推薦：輕型卒中或TIA聯(lián)合抗血小板治療指南建議2014中國《缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南》發(fā)病在24h內(nèi)具有腦卒中高復(fù)發(fā)風(fēng)險（ABCD2≥4）的急性非心源性性TIA或輕型缺血性腦卒中患者，應(yīng)盡早給與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21d，但應(yīng)嚴(yán)密觀察出血風(fēng)險，此后可當(dāng)阿司匹林或氯吡格雷作為缺血性腦卒中長期二級預(yù)防一線用藥2016中國《高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南》發(fā)病在24h內(nèi)的非心源性HR-NICE患者，應(yīng)盡早給與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療2d（氯吡格雷首日負(fù)荷量300mg），隨后氯吡格雷單藥治療（75mg/d)，總療程為90d。2014AHA/ASA《卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南》缺血性小卒中/TIA患者發(fā)病24h內(nèi)，可啟動阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，持續(xù)用藥21d（IIB級推薦，B級證據(jù)2018AHA/ASA《急性缺血性卒中早期管理指南》對于輕型卒中卒中患者，在發(fā)病24d內(nèi)啟動雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林和氯吡格雷）并持續(xù)21d，有益于降低90d內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)（IIa級推薦）2018加拿大《卒中最佳實(shí)踐建議：急性卒中管理》對于非常高風(fēng)險的短暫性腦缺血發(fā)作非心源性輕微卒中患者，氯吡格雷和ASA的聯(lián)合用藥應(yīng)持續(xù)21-30d，然后進(jìn)行單聯(lián)抗血小板治療（如ASA或氯吡格雷單獨(dú)用藥），治療開始時，應(yīng)給與300mg氯吡格雷（基于CHANCE）至600mg（基于POINT）和160mgASA的最小負(fù)荷劑量2018中國《急性缺血性卒中診治指南》對于為接受靜脈溶栓治療的輕型卒中患者（NIHSS評分≤3），在發(fā)病24h內(nèi)應(yīng)盡早啟動雙重抗血小板治療（阿司匹林和氯吡格雷）并維持21d，有益于降低發(fā)病90d內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，但應(yīng)密切觀察出血風(fēng)險2019中國《中國腦血管病臨床管理解讀》對于輕型卒中和高危TIA患者，在發(fā)病21h內(nèi)啟動雙重抗血小板治療（阿司匹林100mg，聯(lián)合氯吡格雷每日75mg（負(fù)荷劑量300mg）），并持續(xù)21d，后可改成氯吡格雷75mg，能顯著降低90天的卒中復(fù)發(fā)CHANCE影響POINT研究設(shè)計(jì)研究目的：在發(fā)病12h內(nèi)的急性輕型卒中患者（NIHSS≤3）和TIA患者（ABCD2≥4）中，對比氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單藥治療在降低90天內(nèi)新發(fā)卒中事件的差異，以及評價兩組治療安全性的差異研究設(shè)計(jì)：前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲研究；主要終點(diǎn)：90天新發(fā)缺血性血管事件（缺血性卒中、心肌梗死、缺血性血管病變死亡）Platelet-OrientedInhibitioninNewTIAandMinorIschemicStroke(POINT)Trial

N=4881POINT方案

發(fā)病12小時內(nèi)

阿司匹林（50-325mg）聯(lián)合氯吡格雷（首劑600mg，維持75mg）

90天JohnstonSC,etal.INTJStroke.2013,8(6):479-483POINT研究結(jié)果“POINT方案”顯著降低90天的新發(fā)缺血性血管事件25%90天聯(lián)合雙抗降低缺血性卒中復(fù)發(fā)率（6.3%VS4.6%）和所有卒中事件發(fā)生率（6.4%VS4.8%）NEnglJMed.2018May16POINT研究結(jié)果“POINT方案”增加90天的主要出血風(fēng)險主要安全終點(diǎn)：主要出血（包括有癥狀性的顱內(nèi)出血、導(dǎo)致視力喪失的眼內(nèi)出血、輸注2單位或更多單位的紅細(xì)胞或等量的全血、住院或現(xiàn)有住院的延長、或因出血導(dǎo)致死亡）NEnglJMed.2018May16132%POINT研究結(jié)果NEnglJMed.2018May16132%“POINT方案”未顯著增加缺血性卒中和癥狀內(nèi)顱內(nèi)出血CHANCE研究與POINT研究對比132%CHANCEPOINT研究設(shè)計(jì)隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)天壇醫(yī)院牽頭，中國114家分中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)起，全球150家分中心納入人群輕型卒中患者（NIHSS≤3）或TIA（ABCD2≥4）發(fā)病24h內(nèi)，全部中國人群，入組5170例輕型卒中患者（NIHSS≤3）或TIA（ABCD2≥4）發(fā)病12h內(nèi)，主要為歐美人群，入組4881例研究分組氯吡格雷+阿司匹林VS安慰劑+阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林VS安慰劑+阿司匹林雙抗方案首次劑量：氯吡格雷300mg+阿司匹林75-300mg；2-21天雙抗：氯吡格雷75mg+阿司匹林75mg；22-90天：氯吡格雷75mg；首次劑量：氯吡格雷600mg+阿司匹林50-325mg；2-90天雙抗：氯吡格雷75mg+阿司匹林50-325mg；單抗方案首次劑量：阿司匹林75-300mg2-90天單抗：阿司匹林75mg首次劑量：阿司匹林50-320mg2-90天單抗：阿司匹林50-325mg主要終點(diǎn)90天任何新發(fā)卒中（缺血性或出血性），雙抗優(yōu)于單抗90天內(nèi)新發(fā)缺血性血管事件（缺血性卒中，心肌梗死、缺血性血管病變死亡），雙抗優(yōu)于單抗安全性終點(diǎn)中重度出血事件（GUSTO定義）雙抗不增加出血事件主要出血（ISTH和PRoFESS定義）雙抗增加主要出血事件，未顯著增加出血性卒中和癥狀性顱內(nèi)出血POINT國際評價132%?“POINT（歐美）結(jié)果和CHANCE（中國）結(jié)果不同。?

歐美POINT方案中重度出血是中國CHANCE的三倍,POINT出血風(fēng)險增加的原因更大的可能是聯(lián)合治療的療程以及亞裔或非亞裔人群氯吡格雷藥物基因代謝的差異。?

醫(yī)生們應(yīng)該記住什么？雙抗治療應(yīng)該在前三周（中國方案）....JamesC.Grotta教授專題評論CHANCE最新亞組分析132%CYP2C19LoFA攜帶者并ESSEN≥3聯(lián)合抗血小板臨床療效差結(jié)果表明，在CYP2C19失功基因攜帶人群中，如ESSEN評分≥3分，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療相比阿司匹林單藥可顯著降低90天卒中復(fù)發(fā)及復(fù)合血管事件。AnnNeurol.2019.June25CHANCE最新亞組分析132%CYP2C19在氯吡格雷代謝過程中發(fā)揮重要作用CHANCE“現(xiàn)象”132%CYP2C19變異是重要的原因之一氯吡格雷在人體內(nèi)需要經(jīng)過肝臟CYP2C19酶轉(zhuǎn)化后發(fā)揮藥效CHANCE藥物基因亞組研究132%數(shù)據(jù)來源基因變異種族/國家無有CHANCE研究41.2%58.8%中國Datafromxu,Y.38.2%61.8%中國DatafromKim.H.S37.4%62.6%韓國DatafromMagashima,Z26.0%74.0%日本CURE研究67.0%33.0%歐美（Canada，UK，US，F(xiàn)rance，German，Etc）ACTIVE.A研究67.8%32.2%CHARICMA研究64.3%35.7%FAST.MA研究71.7%28.3%

中國人群中有58.8%攜帶CYP2C19Lof位點(diǎn)；

采用藥物基因組學(xué)方法對CHANCE研究人群回顧性分析，發(fā)現(xiàn)不攜帶CYP2C19功能缺陷基因患者中應(yīng)用CHANCE新技術(shù)可使復(fù)發(fā)風(fēng)險進(jìn)一步降低至6.7%。JAMA.2016,316(1):70-78王擁軍、孟霞CSA&TISC專題報(bào)告平衡風(fēng)險和獲益的精準(zhǔn)防治策略攜帶1個功能缺失的等位基因攜帶2個功能缺失的等位基因RR：1.79；95%CI；1.45-2.22RR：2.25；95%CI；1.93-3.30

發(fā)現(xiàn)CYP2C19異常代謝者與藥物治療效果存在“量效“關(guān)系，攜帶功能缺失等位基因數(shù)量增加，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著增加。79%152%CirculationCi