兒科重癥藥疹診斷及治療

概述藥疹表現(xiàn)形式：臨床和病理上呈現(xiàn)顯著的異質性（heterogeneity）；大皰型藥疹（bullousdrugeruption,BDE):部分類型藥疹可表現(xiàn)為水皰或大皰，見于固定型藥疹、血管炎型藥疹、紫癜型和假性紫癜性藥疹（pseudoporphyriadrugeruption）、大皰型類天皰瘡、天皰瘡、重癥多形紅斑等第一頁，共60頁。重癥大皰型藥疹：

（Severebullousdrugeruptions,SBDEs）重癥多形紅斑（erythemamultiformemajor,EMm）Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome,SJS）中毒性表皮壞死松解（Toxicepidermalnecrolysis,TEN）國內(nèi)常稱“大皰性表皮壞死松解”（Bullousepidermalnecrolysis,BENL）第二頁，共60頁。重癥多形紅斑（erythemamultiformemajor,EMm）第三頁，共60頁。Stevens-Johnson綜合征（Stevens-Johnsonsyndrome,SJS）第四頁，共60頁。中毒性表皮壞死松解（Toxicepidermalnecrolysis,TEN）第五頁，共60頁。歷史回顧VonHebra（1866）首報“多形性滲出性紅斑”Stevens

及Johnson（1922）報告：急性皮膚粘膜損害為主要表現(xiàn)的“Stevens-Johnson綜合征”Lyell（1956）首報“中毒性表皮壞死松解”，統(tǒng)稱“Lyell

綜合征”Melish及Glasgow（1970）證實以表皮內(nèi)皰為主的病例由金葡菌噬菌體Ⅱ組55/71型引起，命名為“葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征”（Staphylococcalscaldedskinsyndrome，SSSS）第六頁，共60頁。關注SBDEs的理由發(fā)病有增多趨勢；生命威脅較大；命名含義的混亂及病因學解釋不一樣；治療對策需再認識。第七頁，共60頁。SBDE的早期診斷意義及時發(fā)現(xiàn)，及時停藥早期治療，提高療效改善預后，減少糾紛早期治療晚期治療第八頁，共60頁。SBDE的早期診斷三要素共同特征：以紅斑、水皰、粘膜出血、糜爛為主；發(fā)熱：常為早期癥狀，而且可以發(fā)生在皮疹出現(xiàn)前；粘膜受累：粘膜受累的頻率依次為口咽部、眼、生殖器和肛門，通常于皮損前1～3天出現(xiàn)。第九頁，共60頁。SBDE的早期診斷－－

三個富有挑戰(zhàn)的診斷點麻疹樣紅斑：感染（麻疹、CMV、EBV）&藥物反應發(fā)熱的問題感染性發(fā)熱＆藥物反應重癥化預測第十頁，共60頁。SBDE的早期診斷－－

三個富有挑戰(zhàn)的診斷點（1）麻疹樣紅斑：感染（麻疹、CMV、EBV）&藥物反應鑒別要點：皮疹的發(fā)病順序、疹形的演變、粘膜受累與否及先后、發(fā)熱和發(fā)疹的規(guī)律血液學檢測：血清學檢測＋嗜酸細胞計數(shù)第十一頁，共60頁。

第十二頁，共60頁。某些特定的感染容易引發(fā)藥物反應EB病毒感染麻疹樣疹、淋巴結腫大、異常淋巴細胞增多、肝功能損害與藥物超敏反應綜合征重疊巨細胞病毒感染麻疹樣紅斑、機體免疫功能異常、骨髓抑制后發(fā)生等復雜因素或癥狀重疊HIV感染皮疹的多形性、感染性皮膚損害和變態(tài)反應皮膚損害重疊等第十三頁，共60頁。SBDE的早期診斷－－

三個富有挑戰(zhàn)的診斷點（2）發(fā)熱的問題感染性發(fā)熱＆藥物反應？第十四頁，共60頁。

第十五頁，共60頁。SBDE的早期診斷－－

三個富有挑戰(zhàn)的診斷點（3）重癥化預測１．是否有發(fā)熱２．是否有粘膜受累３．早發(fā)皮疹的形態(tài)４．皮疹加重的速度５．藥物因素（包括發(fā)病否是否及時停藥）６．血液學檢測（看嗜酸細胞計數(shù)）７．基礎疾?。▊魅拘詥魏思毎龆喟Y＋ＨＩＶ）第十六頁，共60頁。SBDE的病因診斷－

明確致敏的藥物明確致敏的藥物對于治療十分重要；全面停用藥物不是臨床治療的上策；到目前為止，沒有一種實驗室檢測手段可以十分方便準確地明確致敏的藥物；病史詢問和分析對于尋找致敏的藥物仍然是基本、關鍵和無可替代的手段。第十七頁，共60頁。詢問病史的要點：臨床癥狀和治療用藥的間隔時間用藥后癥狀顯著加重的時間患者平常常用何種藥物及其反應有無明確的藥物過敏歷史既往藥物過敏和現(xiàn)在藥物的交叉過敏可能第十八頁，共60頁。SBDE的病因診斷

－－注意思維的變遷藥物種類的分析服藥與發(fā)疹的關系（潛伏期可以在２周以上）注意容易忽視的藥物

第十九頁，共60頁。

致敏藥物分析

50年代

1.

磺胺類

2.解熱鎮(zhèn)痛類

3.抗生素類

4.鎮(zhèn)靜、催眠藥

90年代1.抗生素類2.抗炎鎮(zhèn)痛藥3.抗痛風類4.抗癲癇類各類致病藥物的品種亦有很大的改變。種類繁多，變化極大。據(jù)華山醫(yī)院的統(tǒng)計，在20世紀不同

年代有下列變化（僅列出前四類）：

第二十頁，共60頁。致敏藥物分析

（致敏藥物危險性評價）短期應用的藥物：

復方磺胺甲基異惡唑(Co-trimoxazole)

磺胺藥(Sulfonamides)

氨基青霉素(Aminopenicillins)

喹諾酮類(Quinolones)

頭孢菌素類(Cephalosporines)

氯美扎酮(Chlormezanone)第二十一頁，共60頁。致敏藥物分析

（致敏藥物危險性評價）長期應用的藥物：卡馬西平(Carbamazepine)

苯巴比妥(Phenobarbital)

苯妥英(Phenytoin)

丙戊酸(Valproicacid)

非甾體抗炎藥(NSAIDS)

別嘌醇(Allopurinol)

皮質激素(Corticosteroids)

自Roujeau,etal.NewEnglJMed1995;333:1600〕第二十二頁，共60頁。SBDE的病因診斷

－－容易忽視的藥物人工合成的抗生素（喹諾酮類藥物等）；生物制劑的使用問題（IFN等）；中藥（“純中藥”等）；食品添加劑中的藥物成分或交叉過敏問題第二十三頁，共60頁。分型共識對SBDEs分類根據(jù)：單個皮損特征表皮剝脫（Skindetachment）占體表面積（Bodysurfacearea,BSA）比例

（Bastuji-Garin等，1993）第二十四頁，共60頁。分型共識〔A〕：皮疹特征界定

靶樣損害常為SBDEs的特征性表現(xiàn)，具有重要診斷價值，但并非關鍵。

第二十五頁，共60頁。典型的靶形損害界定典型靶樣疹：三層同心帶區(qū)（紫紅色盤形斑、水腫性隆起、紅斑性外環(huán)）第二十六頁，共60頁。不同皮損類型的界定

類型

皮損表現(xiàn)特征典型靶形損害單個圓形不規(guī)則的環(huán)狀損害，直徑≤3cm，界限（typicaltarget）清楚，至少可以分出3個帶區(qū)高起的不典型靶形損害圓形、水腫性可觸性損害，類似于EM，但僅（raisedatypicaltarget）有2個帶區(qū)，或界限不清扁平的不典型靶形損害圓形損害類似于EM，但僅有2個帶區(qū)，界限（flatatypicaltarget）不清，呈扁平，除中央因水皰可高起斑疹伴或不伴水皰非可觸性紅斑或紫癜樣斑丘疹。邊緣不規(guī)則，(maculeswithorwithoutblister)可以相互融合。水皰可發(fā)生在部分或全部斑疹第二十七頁，共60頁。分型共識〔B〕：各型特點界定EMm除粘膜損害外，具典型的靶樣皮疹或高起的非典型靶樣皮疹。SJS除粘膜損害外，常為泛發(fā)性紫癜性斑疹或扁平的非典型靶樣皮疹；表皮剝脫面<10%BSA。TEN多以SJS樣皮疹起始，少數(shù)以大片紅斑開始，而后均發(fā)展為大面積表皮剝脫；剝脫范圍>30%BSA。SJS/TEN皮損具SJS及TEN特點；表皮剝脫范圍在10～30%BSA。第二十八頁，共60頁。SBDE臨床分型

分型

臨床表現(xiàn)大皰型多型紅斑

表皮剝脫<10%BSA，伴有局限性典型靶形損害（bullousEM）或高起的不典型靶損害

SJS表皮剝脫<10%BSA，廣泛性紅斑或紫癜性斑疹，伴不典型扁平靶形損害SJS與TEN重疊表皮剝脫10%～30%BSA，廣泛性紫癜性斑疹，(overlapSTS/TEN)伴扁平不典型靶形損害伴有斑疹的TEN表皮剝脫>30%BSA，廣泛性紫癜樣斑疹，伴扁平（TENwithspots）不典型靶形損害。不伴斑疹的TEN表皮剝脫≥30%BSA，大片表皮剝脫，無紫癜樣斑疹(TENwithoutspots)第二十九頁，共60頁。第三十頁，共60頁。第三十一頁，共60頁。第三十二頁，共60頁。第三十三頁，共60頁。第三十四頁，共60頁。第三十五頁，共60頁。第三十六頁，共60頁。第三十七頁，共60頁。SBDE的治療病因治療針對病理生理治療支持治療創(chuàng)面處理第三十八頁，共60頁。病因治療的原則原則：停用一切可疑的致敏藥物；愈早停用致敏藥物的病例，其預后越好；基礎疾病和SBDE的權衡問題關鍵治療藥物的停用和替代

抗結核藥物：同類中選擇（INH>PAS>RFP）

喹諾酮藥物

抗生素類：氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類等

鎮(zhèn)靜抗癲癇藥物：安定的使用第三十九頁，共60頁。病因治療中的病毒感染問題病毒感染可增加藥物變態(tài)反應的發(fā)生率；病毒感染中以單純皰疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒、HIV等為主；人皰疹病毒6型（HHV-6）存在再激活現(xiàn)象，表現(xiàn)為藥物介導的遲發(fā)性，異型淋巴細胞、顯著淋巴結腫大和多峰型病情波動表現(xiàn)抗病毒治療價值有限（已經(jīng)激活的免疫反應無價值）第四十頁，共60頁。針對病理生理治療藥物選擇（皮質激素、IGIV、環(huán)孢素Ａ等）藥物劑量療程第四十一頁，共60頁。糖皮質激素應用目前觀點：及時、足量效果：促進皮損愈合，改善全身情況，縮短病程，降低病死率。給藥方式：

根據(jù)臨床類型和使用時機，可用氫化可的松200～600mg/日，病情平穩(wěn)后逐漸緩慢減量，療程10～14天。

必要時可采用沖擊療法，如甲潑尼松，每日1g，連用3天。

近期主張依患者體重、病情進展程度先用亞劑量療法，即每日0.5g，連用2～3天后視病情變化減量或逐漸增加劑量。第四十二頁，共60頁。糖皮質激素應用注意的問題注意點：24h連續(xù)(或分2次)、緩滴；勿隨意更換制劑品種；勿隨意改變給藥途徑；病情穩(wěn)定后緩慢減量；靜滴停止后酌用維持量；密切觀察副反應。治療后病情反復需注意排除ＨIＶ激活第四十三頁，共60頁。大劑量丙種球蛋白沖擊療法皮質激素沖擊療法不能阻止病情發(fā)展，或有并發(fā)重癥感染的征象，可按0.2～0.4g/kg/日劑量靜脈注射丙種球蛋白，連用3天；大劑量注射丙種球蛋白可出現(xiàn)一系列副反應，輕者可有惡寒、發(fā)熱、頭痛、肌肉痛、顏面潮紅、血壓變化、惡心和胸痛等，重者偶可發(fā)生休克、無菌性腦脊髓膜炎、急性腎衰、血小板減少和肺水腫第四十四頁，共60頁。支持治療抗感染治療問題臟器功能支持水電酸堿失衡的糾正對癥治療第四十五頁，共60頁。處理原則----臟器功能支持腎功能衰竭

1.分析原因（腎前性、腎性、腎后性，注意并發(fā)急性腎小管壞死）

2.觀察指標（記錄出入量、血壓等）

3.氮質血癥（生化指標、原因分析、由此引起的并發(fā)癥）

4.處理（高血容量、高鉀血癥、透析等）第四十六頁，共60頁。處理原則——臟器功能支持肝臟功能衰竭

1.常見藥物及其分析

2.肝損害指標判斷

3.處理（保肝、支持等）第四十七頁，共60頁。處理原則——臟器功能支持呼吸衰竭

1.分析原因（多繼發(fā)于肺部感染或其他臟器功能衰竭或原發(fā)?。?.臨床判斷（呼吸、血氣分析等）3.處理（呼吸道通暢、吸氧、正壓呼吸等）第四十八頁，共60頁。

影響B(tài)ENL預后的多因素分析1.年齡：<50歲5/31死亡(19%)；>51歲6/12死亡(50%)。治愈組32例，平均35.6歲；病死組11例，平均59.8歲。2.皮損范圍：病死組幾均為全身性，伴粘膜損害；治愈組8/32為非全身性，4例無粘膜損害。第四十九頁，共60頁。

3.血漿尿素氮：

病死組10/11增高(>8.9mmol/L);

治愈組無一例增高。

4.激素起用時間：

病后4日內(nèi)起用，3/31(9.7%)病死；病后5～25日起用，8/12(66.7%)病死。

5.并發(fā)感染：

病死組均伴一種以上感染；治愈組7/32伴感染。第五十頁，共60頁。常見其他皮疹SSSS川崎病藥物超敏反應手足口病麻疹紅人綜合征。。。。。。第五十一頁，共60頁。川崎病第五十二頁，共60頁。萄球菌性燙傷樣皮膚綜合癥

（staphylococcalscaldedskinsyndrome）本癥是以全身泛發(fā)性紅斑、松弛性大庖及大片表皮剝脫為特征的急性皮膚病。大多數(shù)發(fā)生于嬰兒，偶見于成人。主要為凝固酶陽性的噬菌體Ⅱ組71型金黃色葡萄球菌，此菌產(chǎn)生的毒素可以引起小兒的皮膚松解壞死，其他病原菌為鏈球菌、溶血性鏈球菌……第五十三頁，共60頁?！九R床表現(xiàn)】1.面部（尤其口周）或頸部開始出現(xiàn)2.兩、三天內(nèi)擴展全身3.局部皮膚潮紅，基底上出現(xiàn)水皰4.觸痛明顯，皰壁薄易破，尼氏征陽性5.發(fā)熱、腹瀉……【并發(fā)癥】

支氣管肺炎、敗血癥、膿腫、壞疽、噬血細胞綜合癥第五十四頁，共60頁。第五十五頁，共60頁。紅人綜合征常見于首次靜脈使用萬古霉素的患者。多在開始輸液4～10min后發(fā)生。也可在輸完液以后不久出現(xiàn)。其他途徑使用萬古霉素（如口服、腹膜內(nèi)注藥）及其他藥物，如環(huán)丙沙星、兩性霉素B、利福平