誤行鞘內(nèi)注射長春新堿事件病例報告的系統(tǒng)評價

誤行鞘內(nèi)注射長春新堿事件病例報告的系統(tǒng)評價>【摘要】目的評價誤行鞘內(nèi)注射長春新堿事件的發(fā)生原因、患者神經(jīng)損害的特點、搶救措施和預(yù)后。方法使用電子文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中英文紙質(zhì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和網(wǎng)絡(luò)引擎三種方法檢索誤行鞘內(nèi)注射長春新堿的病例報告，使用spss15.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果最終納入32例病例報告，分析顯示鞘內(nèi)注射長春新堿后患者結(jié)局不良，多數(shù)患者(25/32)結(jié)局為死亡，存活病例伴隨下肢癱瘓或四肢癱瘓后遺癥。患者臨床進(jìn)展過程表現(xiàn)為上行性腦脊髓病。早期識別錯誤并及時實施腦脊液腦室腰椎腦脊液灌注引流術(shù)可以提高患者的生存概率。不同外科治療措施組間、是否使用葉酸治療組間、是否使用谷氨酸治療組間和是否使用維生素b6組間的生存曲線差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論及時進(jìn)行腦室腰椎腦脊液灌注引流術(shù)、使用葉酸、谷氨酸對搶救患者生命十分重要，但難獲得滿意的臨床轉(zhuǎn)歸，因此關(guān)鍵在于實施有效的預(yù)防措施。【關(guān)鍵詞】長春新堿;注射，脊髓;系統(tǒng)評價evaluationoncasereportsofinadvertentintrathecalvincristineadministrationliuhuihui,xuchang,mahuilai,zengguang.epidemiologicaloffice,chinesecenterfordiseasecontrolandprevention,beijing100050,china【abstract】objectivetoevaluatethereasonsforintrathecaladministrationofvincristine,thecharacteristicsofpatientswithnervedamage,andtheeffectiverescuemeasuresandoutcomeprognosis.methodselectronicliteraturedatabases,englishandchinesepaperdocumentsdatabases,andnetworkengineweresearchedforcasereportsofinadvertentintrathecalinjectionofvincristine.spss15.0wasusedforstatisticalanalysis.resultsanalysisof32casesreportshowedthattheintrathecalinjectionofvincristineinpatientshadadverseoutcome.ofthesecases25ledtodeath,andsurvivalofcaseswasassociatedwithlowerlimbparalysisorquadriplegia.fatalitiesappearedduetoaprogressivelyascendingmyeloencephalopathy.earlyrecognitionandimmediatetreatmentwithcsfdrainageappearedtobetheonlyinterventionthathadimprovedpatients’survival.thesurvivalcurvesofdifferentsurgicaltreatments,whetherornottousefolicacidtreatment,whetherornottouseglutamatetreatment,whetherornottousepyridoxinetreatment,wasasignificantdifference.conclusionstimelyventriculolumbarwashout,usingfolicacidtreatmentandglutamatetreatmentappearcritical.itisdifficulttoobtainsatisfactoryclinicaloutcome,sothekeyliesintheimplementationofeffectivepreventivemeasures.【keywords】vincristine;injections,spinal;systemevaluation長春新堿作為抗腫瘤藥物用于臨床治療長達(dá)40多年，主要用于急性白血病、惡性淋巴瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤等治療[1]。WWW.133229.COm長春新堿僅用于靜脈注射，有嚴(yán)重的神經(jīng)毒性，是一種嚴(yán)禁用于鞘內(nèi)注射的藥物。由于缺乏有效的解毒劑，長春新堿誤行鞘內(nèi)注射會造成嚴(yán)重的神經(jīng)損害，這種損害常常是致命的。從1968年第1例長春新堿誤行注入患者鞘內(nèi)的病例報告公開發(fā)表以來，陸續(xù)有此類文獻(xiàn)相繼報道[1,11]。為了解誤行鞘內(nèi)注射長春新堿事件的發(fā)生原因、患者神經(jīng)損害的特點、有效的搶救措施和預(yù)后等，有必要對現(xiàn)有的證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評價。1資料與方法1.1納入標(biāo)準(zhǔn)納入所有誤行鞘內(nèi)注射長春新堿的病例個案報道。排除敘述不清晰以致無法填寫筆者所設(shè)計的表格、一稿兩投重復(fù)報道者。1.2檢索策略使用電子文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中英文紙質(zhì)文獻(xiàn)和網(wǎng)絡(luò)引擎三種方法進(jìn)行檢索。電子文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫包括維普期刊數(shù)據(jù)庫、萬方期刊數(shù)據(jù)庫、cnki數(shù)字圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、medline、embase、pubmed等7個數(shù)據(jù)庫。中英文紙質(zhì)文獻(xiàn)檢索使用手工檢索國家圖書館儲藏的中英文紙質(zhì)。網(wǎng)絡(luò)引擎檢索使用google，yahoo和百度三個常用的搜索引擎。檢索年限為1968年1月1日,2008年1月1日。對所檢索到的文獻(xiàn)，通過查閱其參考文獻(xiàn)擴(kuò)展檢索范圍，以盡量增加病例報道文獻(xiàn)資料納入。采取自由詞的方式在題目和摘要中檢索。中文檢索詞為“鞘內(nèi)注射”、“鞘注”、“鞘內(nèi)”、“長春新堿”“硫酸長春新堿”。英文檢索詞為“intrathecal”、“intrathecalinjection”、“vincristine”、“intrathecaladministration”、“vincristinumsulfate”、“oncovin”。1.3資料的提取各病例個案報道的信息由評價者獨立提取，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選合格文獻(xiàn)。必要時通過email的方式與文獻(xiàn)原作者聯(lián)系，取得詳細(xì)的資料。1.4文獻(xiàn)的記錄及整理記錄文獻(xiàn)發(fā)表時間、篇名、作者、刊名、作者單位、患者性別、年齡、鞘內(nèi)注射長春新堿劑量、事件發(fā)生原因、患者臨床表現(xiàn)、預(yù)后結(jié)局、患者臨床搶救措施等。將以上資料輸入spss15.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。2結(jié)果2.1檢索情況最初檢索到51篇文獻(xiàn)，除去重復(fù)報道、敘述不清晰，最后符合納入標(biāo)準(zhǔn)并能獲得全文的共有31篇文獻(xiàn)，共計報道病例32例。其中23篇來自電子文獻(xiàn)檢索、5篇來自紙質(zhì)文獻(xiàn)檢索、3篇來自網(wǎng)絡(luò)引擎檢索。國內(nèi)文獻(xiàn)2篇，國外文獻(xiàn)29篇。2.2文獻(xiàn)報道的時間和國家共有11個國家報道了誤行鞘內(nèi)注射長春新堿的事件，例數(shù)最多的為美國，其次是英國和澳大利亞，最早報道的文獻(xiàn)始于1968年，最近的報道為2007年。具體情況見表1。表1病例報道的國家和年份情況2.3報告病例一般情況和原發(fā)病情況32例患者，男性17例，女性15例，年齡最小為1歲，最大69歲，年齡中位數(shù)為16歲。32例患者均為白血病和淋巴瘤患者，具體見表2。表2病例報道原發(fā)病情況2.4鞘注長春新堿劑量和識別差錯的時間文獻(xiàn)報道誤行鞘內(nèi)注射長春新堿最大劑量為3mg，最小為0.3mg，其中30例通過腰椎穿刺誤入鞘內(nèi)，2例通過腦室導(dǎo)管注入鞘內(nèi)。文獻(xiàn)中有28例患者記錄了發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射長春新堿的時間，其中20例在30分鐘內(nèi)識別發(fā)現(xiàn)，另外8例患者中，最長的發(fā)現(xiàn)時間為5d。2.5鞘注長春新堿致神經(jīng)損害的臨床表現(xiàn)多數(shù)病人在鞘內(nèi)注射長春新堿后，早期會出現(xiàn)雙下肢疼痛無力(100%)、尿滯留(84%)、角弓反張(59%)、頭痛(56%)、發(fā)熱(53%)、惡心嘔吐(50%)和眼球震顫(47%)等癥狀，逐漸發(fā)展為下肢深反射消失(97%)、漸進(jìn)性上行麻痹(88%)、吞咽困難(81%)和呼吸衰竭(78%)等運動功能和感覺功能障礙，最終發(fā)展為腦病(84%)、嗜睡(84%)、昏迷(84%)和死亡(78%)。多數(shù)患者的結(jié)局為死亡，存活病例7例，其中截癱4例、四肢癱瘓1例、輕癱1例，植物人1例。存活時間為3,75d，時間中位數(shù)為14d。2.6鞘注長春新堿致神經(jīng)損害的外科治療措施效果評價28例患者中有24例患者接受了外科治療，即接受了腰椎穿刺腦脊液置換術(shù)或腦室腰椎腦脊液灌注引流術(shù)，其中有7例患者存活下來。2h內(nèi)實施腦室腰椎腦脊液灌注引流術(shù)的存活率最高(75%)。見表3。表3手術(shù)方法與患者預(yù)后情況2.7患者存活時間影響因素分析使用序貫檢驗法比較不同年齡、性別、原發(fā)病、注射劑量、外科治療措施等的生存曲線，發(fā)現(xiàn)不同外科治療措施、是否使用葉酸治療、是否使用谷氨酸治療和是否使用維生素b6治療的生存曲線差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其他因素差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表4)。使用乘積極限法繪制不同外科治療措施的生存曲線(圖1)，其也提示使用腦室腰椎腦脊液灌注引流術(shù)可以提高患者的生存時間。表4生存時間影響因素分析2.8長春新堿誤入鞘內(nèi)原因分析事件發(fā)生不單由一種原因引起，在檢索到的文獻(xiàn)中，提及事件發(fā)生的原因有:處方包括其他鞘內(nèi)注射藥物、和其他鞘內(nèi)注射藥物一起貯存和遞送、醫(yī)務(wù)人員經(jīng)驗不足、標(biāo)簽缺少和錯誤等，具體情況見表5。表5長春新堿誤入鞘內(nèi)事件的發(fā)生原因3討論有關(guān)長春新堿的使用差錯并不少見，自1968年以來，全世界共報告類似事件32起，最近的三起事件分別發(fā)生在香港(2007年)，英國(2007年)和美國(2006年)。事實情況可能遠(yuǎn)不如此，介于事件的敏感性和可能追究法律責(zé)任，許多事件并沒有報道。本文研究發(fā)現(xiàn)誤行鞘內(nèi)注射長春新堿的病例，其原患疾病主要為白血病和淋巴瘤，這與長春新堿注射劑的主要適應(yīng)證為上述病癥有關(guān)。長春新堿的最大限用劑量為2mg，本文中的病例有1例患者注射劑量為3mg，患者在3d后死亡，為存活時間最短的病例，其他病例均未超過最大使用劑量。長春新堿具有神經(jīng)毒性作用，本文的研究對象在鞘內(nèi)注射長春新堿后，均表現(xiàn)為進(jìn)展上行性腦脊髓病。從早期出現(xiàn)雙下肢疼痛無力、尿滯留、角弓反張等逐漸發(fā)展為呼吸衰竭、嗜睡、昏迷和死亡。多數(shù)患者的結(jié)局為死亡，32例患者中僅存活7例患者，且存活患者結(jié)局不良多為截癱。這些提示，一旦此類事件發(fā)生，給醫(yī)院、醫(yī)生、患者及其家庭造成了災(zāi)難性的影響。對患者的生存時間影響因素分析發(fā)現(xiàn)，腦室腰椎腦脊液灌注引流術(shù)對延長患者的生存時間較為明顯，且搶救措施在2h內(nèi)執(zhí)行，對提高患者生存概率(6/8)較為有效。但不可否認(rèn)的是，無論采取何種治療方法，都很難獲得令人滿意的臨床轉(zhuǎn)歸。有學(xué)者認(rèn)為長春新堿靜脈注射后會迅速的與血漿蛋白、組織結(jié)合，代謝和排泄緩慢，如果誤行至鞘內(nèi)，長春新堿透過血腦屏障，被中樞神經(jīng)系統(tǒng)迅速攝取，尚未清除就與微管蛋白結(jié)合[12]。提示在發(fā)現(xiàn)用藥差錯后要盡早(至少2h內(nèi))實施外科治療措施，立即進(jìn)行強(qiáng)有力的腦脊液清洗有利于增加患者生存的機(jī)會或延長生存時間。有學(xué)者[13]認(rèn)為為防止死亡和阻止麻痹平面的上升，必須立即開始以下的治療:?通過腰椎穿刺取出盡可能多的腦脊液。?在腦室內(nèi)置入導(dǎo)管，用乳酸林格液和新鮮血漿灌洗腦脊液進(jìn)行24h持續(xù)灌注，腦脊液通過腰椎穿刺引流。灌注速度為乳酸林格液150ml/h，新鮮的冰凍血漿稀釋液(每1l乳酸林格液中加入25ml冰凍新鮮血漿)以75ml/h的速度滴注。?靜脈給予谷氨酸、葉酸、激素等。本文的生存時間影響因素分析結(jié)果也支持上述推薦治療方法。對誤行鞘內(nèi)注射長春新堿事件發(fā)生原因分析發(fā)現(xiàn)，差錯的發(fā)生多不是單一因素造成的，而是各種相互影響的系統(tǒng)差錯和人為差錯，最為常見的原因是處方包括其他鞘內(nèi)注射藥物、和其他鞘內(nèi)注射藥物一起貯存和遞送、醫(yī)務(wù)人員經(jīng)驗不足和標(biāo)簽缺少和錯誤等。2007年7月18日世界衛(wèi)生組織發(fā)布第115號警示，其中提出預(yù)防鞘內(nèi)注射長春新堿事件發(fā)生的建議[14]:?在藥品說明書或包裝上進(jìn)一步明確標(biāo)識“僅用于靜脈注射，其他途徑將產(chǎn)生致死危險”;?禁止用注射器靜脈推注長春新堿;?將長春新堿的注射途徑改為稀釋后靜脈滴注(如用50ml生理鹽水稀釋后靜脈滴注)。長春新堿誤行鞘內(nèi)注射后，不僅給患者造成致命傷害，醫(yī)務(wù)人員往往還要承擔(dān)法律責(zé)任。英國在2002年就曾報道過一起醫(yī)師因誤將長春新堿注入鞘內(nèi)被判處8個月有期徒刑[5]。因此為杜絕此例事件的發(fā)生，醫(yī)生、護(hù)理和藥學(xué)人員應(yīng)提高對用藥錯誤的認(rèn)識，嚴(yán)格遵守操作制度，將患者用藥安全性放在首位，在實踐中尋找更為有效的防范措施?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】[1]gilbarpj,dooloymj.reviewofcasereportsofinadvertentintrathecaladministrationofvincristine:recommendationstoreduceoccurrence[j].asiapacjclinoncol，2007,3(2):5965.[2]qweiderm,gilsbachjm,rohdev.inadvertentintrathecalvincristineadministration:aneurosurgicalemergency.casereport[j].jneurosurgspine,2007,6(3):280283.[3]karcham.vincristine:rightdrug,wrongroute[j].amjnurs,2006,106(1):3132.[4]gilbarpj,carringtoncv.preventingintrathecaladministrationofvincristine[j].medjaust,2004,181(8):464.[5]dyerc.juniordoctorchargedwithmanslaughteraftermedicalerror[j].bmj,2002,325(7365):616.[6]alcaraza,reyc,conchaa,etal.intrathecalvincristine:fatalmyeloencephalopathydespitecerebrospinalfluidperfusion[j].jtoxicolclintoxicol,2002,40(5):557561.[7]kwackek,kimdj,parkti,etal.neuraltoxicityinducedbyaccidentalintrathecalvincristineadministration[j].jkoreanmedsci,1999,14(6):688692.[8]michelagnolimp,baileycc,wilsoni,etal.potentialsalvagethera