Science：抑制PDK4激酶可逆轉(zhuǎn)衰老促進肝再生

Science：抑制PDK4激酶可逆轉(zhuǎn)衰老，促進肝再生人體哪個器官衰老速度最快？可謂是眾說紛紜，不一而足。研究發(fā)現(xiàn)，不再分裂且失去正常功能細胞的增加是衰老的標(biāo)志之一。隨著年齡的增長，人體內(nèi)的DNA損傷逐漸積累，這種損傷被廣泛認(rèn)為是衰老的根源之一。2024年9月，Cell發(fā)表題為：InvivoDNAreplicationdynamicsunveilagingdependentreplicationstress的研究文章。結(jié)果顯示肝臟和腎臟的衰老速度比皮膚和腸道等快速增殖的組織更快。并且研究發(fā)現(xiàn)肝臟的DNA隱形損傷積累更多，進而加速衰老過程。本研究為我們理解衰老機制提供新視角，了解DNA損傷積累和復(fù)制壓力的關(guān)系，有助于開發(fā)針對特定器官衰老的干預(yù)策略。ATR作為PI3K激酶家族成員之一，是DNA損傷和修復(fù)的關(guān)鍵激酶之一。研究發(fā)現(xiàn)ATR激酶抑制劑能夠恢復(fù)老年小鼠的DNA復(fù)制起始效率，但伴隨炎癥反應(yīng)，不能顯著提高肝細胞進入細胞周期的百分比。更可怕的是肝臟衰老僅僅是開始，還會引發(fā)“連鎖反應(yīng)”，誘導(dǎo)更多器官衰老和功能障礙。2024年11月13日，Nature子刊發(fā)表題為Hepatocellularsenescenceinducesmulti-organsenescenceanddysfunctionviaTGFβ的研究文章，發(fā)現(xiàn)肝臟衰老會向全身傳播擴散，導(dǎo)致多種器官功能障礙。進一步的研究確定TGFβ通路是關(guān)鍵，為預(yù)防嚴(yán)重肝病導(dǎo)致的多器官衰竭提供潛在治療靶點。研究人員認(rèn)為衰老可能不局限于單器官。細胞衰老常伴隨衰老相關(guān)分泌表型（SASP）現(xiàn)象，造成衰老細胞分泌大量炎癥因子、活性酶和其他分子，進而影響周圍的細胞和組織。MDM2是一個重要的維持細胞健康的蛋白，與p53蛋白結(jié)合。在缺失MDM2基因的小鼠衰老模型中，p53在肝細胞積累，造成衰老關(guān)鍵標(biāo)志物p21上調(diào)，肝臟開始出現(xiàn)衰老特征，并且這些標(biāo)志物會擴展到腎臟、大腦和肺部，表面衰老細胞在多個器官間擴散。通過致癌基因KrasG12D誘導(dǎo)的模型發(fā)現(xiàn)肝衰老能夠誘發(fā)其它器官的衰老現(xiàn)象。那么有沒有辦法暫停細胞衰老的腳步，讓它們重回“青春”呢？2023年10月，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所孫宇等人基于SASP廣譜表達現(xiàn)象，找到了衰老細胞的“還原鍵”，通過抑制關(guān)鍵代謝酶：丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4），有效逆轉(zhuǎn)衰老相關(guān)的身體功能障礙。近期，Science的一篇題為“Metabolicinflexibilitypromotesmitochondrialhealthduringliverregeneration”的文章提出了相似的觀點。在小鼠模型中脂肪酸累積，誘導(dǎo)PDK4表達。PDK4是一種負調(diào)控丙酮酸脫氫酶復(fù)合物并關(guān)閉丙酮酸生成乙酰輔酶A的激酶。通過抑制PDK4恢復(fù)丙酮酸氧化使肝細胞繞過這種代謝不靈活性，從而使ETC功能失調(diào)的肝細胞得以增殖，促進健康的肝臟再生?？傊?，衰老是一個涉及多方面生理變化的過程，能夠通過衰老相關(guān)分泌表型（SASP）影響遠離衰老的其它組織和器官。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)暫?；蚰孓D(zhuǎn)衰老的關(guān)鍵激酶：PDK4。靶向PDK4有明顯的改善衰老和相關(guān)疾病的潛力，特別是針對衰老細胞過度產(chǎn)生乳酸導(dǎo)致的組織穩(wěn)態(tài)和器官功能障礙。SignalChem高活性激酶蛋白SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）是全球激酶蛋白重要供應(yīng)商，專注于研究、開發(fā)和生產(chǎn)高質(zhì)量酶類蛋白產(chǎn)品，包括激酶、磷酸酶、泛素酶和表觀遺傳酶，并提供定制服務(wù)，涵蓋酶蛋白開發(fā)、化合物篩選、檢測方法開發(fā)。成立20年來，SignalChem已建立多個先進的生產(chǎn)質(zhì)控平臺，成功開發(fā)2000多種功能蛋白產(chǎn)品。義翹神州PDK4相關(guān)產(chǎn)品貨號產(chǎn)品描述\o"/recombinant-proteins/mouse-pdk4-51021-m20b?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=1205-2nd"51021-M20BMousePDK4Protein(His&GSTTag)\o"/recombinant-proteins/human-pdk4-p60-10g-scb?utm_source=weixin&utm_medium=article&utm_campaign=1205-2nd"P60-10GHumanPDK4Protein(FullLength,GSTTag),Active免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進展。本文僅作信息交流用，文中觀點不代表義翹神州立場。隨著對疾病機制研究的深入，新的實驗結(jié)果或結(jié)論可能會修改或推翻文中的描述，還請大家理解。本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診?！緟⒖嘉墨I】1.

ChristosKiourtis,etal.Hepatocellularsenescenceinducesmulti-organsenescenceanddysfunctionviaTGFβ./10.1038/s41556-024-01543-32.

GiacomoG.Rossetti,

etal.InvivoDNAreplicationdynamicsunveilaging-dependentreplicationstress.s/10.1016/j.cell.2024.08.0343.

XunWang,

etal.Metabolicinflexibilitypromotesmitochondrialhealthduringliverregeneration./10.1126/science.adj43014.

XuefengDou,etal.