DNA甲基化和先天性腎臟與尿道發(fā)育異常研究進展2024（全文）

DNA甲基化和先天性腎臟與尿道發(fā)育異常研究進展2024(全文)先天性腎臟與尿道發(fā)育異常(congenitalanomaliesofthekidneyandurinarytract,CAKUT)包括由腎臟或泌尿道發(fā)育缺陷引起的各種畸形，約占所有先天性結構畸形的20%~30%[1]?；蛲蛔兊腃AKUT動物模型和基因測序提示CAKUT極有可能是單基因遺傳疾病抑或多基因控作用有了更多認識，并深入探索DNA甲基化狀態(tài)異常在環(huán)境因素與CAKUT結局中的作用?，F(xiàn)對DNA甲基化在泌尿系統(tǒng)發(fā)育及CAKUT發(fā)1DNA甲基化概述DNA甲基化是表觀遺傳學的重要方式，可以引起DNA構象、染色體結構轉移酶(DNAmethyltransferases,DNMT)的催化作用下，將S-腺苷甲硫氨酸上的一個甲基基團轉移到胞嘧啶的第5位碳原子上并以共價鍵結甲基化的主要位點。按照甲基化程度，DNA甲基化可分為未甲基化、半甲基化和全甲基化三種狀態(tài)[3]。在哺乳動物體內具有甲基轉移酶活性的是DNMT1、DNMT3A和DNMT3B。其中DNMT1負責維持甲基化，主要在DNA復制中使DNA從半甲基化變?yōu)槿谆?，在增殖細胞中廣泛存在；DNMT3A和過程主要發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期，用于甲基化重建[3,4]。和DNMT3B的催化作用下完成重塑[5,6]。該時期的DNA甲基化2腎臟胚胎發(fā)育與CAKUT發(fā)生胚胎發(fā)育第4~8周，中腎在尾側發(fā)生并連接于前腎管上，形成中腎管，開口于泄殖腔，成為該時期胚胎的主要排泄器官；胚胎發(fā)育5周時，輸尿管芽(uretericbud,UB)在后腎間充質(metanephricmesenchyme,MM)誘導下發(fā)生于中腎管尾端，生長并重復分支，形成完整的泌尿集合系統(tǒng)(集合管、腎盞、腎盂和輸尿管)。UB伸入間充質與MM相互誘導并最終發(fā)育為高等脊椎動物的永久功能性腎臟[7]。腎單位起源于MM,發(fā)生在后腎時期：在UB誘導下，MM的部分細胞在2.2腎發(fā)育進程異常導致CAKUTCAKUT的發(fā)生建立在腎發(fā)育進程發(fā)生異常狀況的基礎之上，發(fā)病機制的因所致的以先天性腎臟或泌尿道發(fā)育異常引起各種畸形的表型多樣的疾病，包括數(shù)量異常(如腎缺如、重復腎)、大小異常(腎發(fā)育不全)、形狀和位置異常(馬蹄腎、異位腎和輸尿管)、組織結構異常(膀胱輸尿管反發(fā)育不良)及尿道異常(后尿道瓣膜、尿道閉鎖)等[8,9]。這些研究顯示，目前已知的與人類CAKUT相關的致病基因約54個，包括21個常染色體隱性遺傳基因、31個顯性遺傳基因和2個X連鎖遺傳基因12]。表觀遺傳調控(主要是DNA胞嘧啶甲基化、組蛋白修飾)是將遺傳、環(huán)境因素與腎臟發(fā)育基因表達聯(lián)系起來的重要環(huán)節(jié)[13]。3DNA甲基化對腎臟胚胎發(fā)育的調控作用映在關鍵基因的表達變化上[13]。表觀遺傳組學的變化特征可在基發(fā)育結局[14]。在腎臟發(fā)育中，催化DNA甲基化的酶在時空上并目前研究較為深入的是DNMT1,其功能是維持哺乳動物基因組中的DNALi等[16]通過全基因組甲基化分析，觀察到Dnmt1基因敲除小鼠Wanner等[15]的研究結果一致。不同的是，Li等[16]沒4影響腎臟發(fā)育進程中DNA甲基化的宮內暴露因素劑和血管緊張素受體阻滯劑等；以及社會經康等[10,17]。因為表觀遺傳因子水平波動受環(huán)境因素的影響，所以宮內環(huán)境的不利變化可通過表觀調控對胎兒基因的表達進行編程[14]。如在胎兒腎臟發(fā)育的關鍵時期，DNA甲基化水平異常參與了4.1高血糖母體糖尿病與子代CAKUT的關聯(lián)在人群和動物研究中均有相關報道 [18,19]。Fuhrmann等[20]通過小鼠胚胎腎臟培養(yǎng)實驗，發(fā)現(xiàn)高葡萄糖組相對于同等濃度甘露醇對照組的胚腎大小及腎單位數(shù)量均顯著下降，且胚腎組織呈現(xiàn)全局去甲基化，提示DNA甲基化可能參與4.2低蛋白飲食模型上觀察到宮內低蛋白飲食可引起子代重復集腎臟發(fā)育關鍵節(jié)點的表觀遺傳變化會影響輸尿管出芽分支和間充質細胞增殖更新。4.3肥胖妊娠期肥胖會對后代泌尿系統(tǒng)產生不利影響，并可一直持續(xù)到子代成年，妊娠期肥胖的孕鼠暴露于具有去甲基化作用的代的Dnmt1和Dnmt3a基因表達上調得到緩解，提示DNA去甲基化的相關藥物可以改善母體妊娠期肥胖誘導的子代不良腎臟結局[25]。4.4胎盤功能不全胎盤健康與胎兒發(fā)育進程密切相關。幾乎所有兒宮內發(fā)育異常、不良妊娠結局的潛在風險因素[26]。除了孕期營養(yǎng)水平，產前環(huán)境暴露因素如母親吸煙、空屬、殺蟲劑等，也會影響胎盤基因表達，從而影響子代的健康[27]。不全引起胎兒腎臟細胞凋亡失調的機制之一