細胞衰老與死亡課件

12細胞衰老與死亡第十二章細胞的衰老與死亡第一節(jié)細胞的衰老第二節(jié)細胞的死亡12細胞衰老與死亡第一節(jié)細胞的衰老一、細胞衰老的得概念與特征衰老aging

生物體在其生命的后期階段所進行的全身性的、多方面的、十分復雜的、循序漸進的退化。生物體在其生命過程中生長發(fā)育到成熟后，隨著年齡的增長，形態(tài)結(jié)構何生理機能方面出現(xiàn)一系列慢性的、進行性的、退化性變化。一般意義通常意義12細胞衰老與死亡細胞的衰老肌體的衰老兩個不同的概念，兩個密切相關的過程正常細胞分裂的次數(shù)有限40-60代細胞至少是培養(yǎng)的細胞不是不死的，而是有一定的壽命。增殖能力不是無限的，而是有一定界限的。著名的齪界限12細胞衰老與死亡Hayflick還發(fā)現(xiàn)：①動物細胞在體外可以傳代的次數(shù)與五中的壽命有關②體外培養(yǎng)的細胞傳代次數(shù)與細胞來來源個體的年齡成反比動物壽命細胞傳代壽命鼠3年10-30代龜200年140代成人成纖維細胞10-30代胎兒成纖維細胞20-40代反映了個體細胞在體內(nèi)的衰老狀況12細胞衰老與死亡IIIIII12細胞衰老與死亡衰老的特征1、細胞內(nèi)水分減少——細胞脫水收縮，體積變小1）細胞膜上的微絨毛數(shù)目增加2）細胞膜的流動性降低3）細胞膜受體-配體復合物形成的效能降低4）線粒體出現(xiàn)明顯的衰老特征：形成多囊5）細胞核膜內(nèi)折。2、細胞色素顆粒增多3、細胞器的衰老4、化學組成生化反應的改變1）蛋白質(zhì)合成速率降低2）細胞內(nèi)酶活性與含量的改變12細胞衰老與死亡三、細胞衰老的學說生物大分子交聯(lián)論體細胞突變和DNA損傷論錯誤成災論異常分化論自由基理論遺傳程序論神經(jīng)免疫網(wǎng)絡論糖皮質(zhì)激素受體論細胞調(diào)亡12細胞衰老與死亡12細胞衰老與死亡第二節(jié)細胞的死亡細胞死亡得一般定義是細胞生命現(xiàn)象不可逆的停止12細胞衰老與死亡一、細胞死亡的標志主要采用形態(tài)學指標來判斷染色法中性紅染色不著色紅色臺酚蘭染色不著色藍色活細胞死細胞培養(yǎng)中的細胞能否現(xiàn)成集落，即形成克隆12細胞衰老與死亡二、細胞死亡的機制（一|）細胞死亡的概念細胞死亡細胞調(diào)亡Programmedcelldeath,PCD細胞壞死necroesis為了維持細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主的有序死亡，是一個主動過程，涉及到一系列基因激活、表達以及調(diào)控過程。細胞病理性死亡，一般由于感染的因素造成，往往伴隨著炎癥。12細胞衰老與死亡12細胞衰老與死亡（二）程序性細胞死亡與細胞壞死的比較12細胞衰老與死亡12細胞衰老與死亡（三）程序性細胞死亡的特征1、形態(tài)學特征細胞連接消失調(diào)亡小體形成并且被吞噬12細胞衰老與死亡2、染色質(zhì)DNA的降解由于內(nèi)源性核算內(nèi)切酶的變化DNA片斷大小有規(guī)律，200bp；電泳呈梯形單鏈切開，極少有在同一位置切開DNA雙鏈的斷裂后的DNA片斷可以被細胞膜包圍形成調(diào)亡小體。3、RNA和大分子的合成涉及一系列RNA和蛋白質(zhì)的合成，說明細胞調(diào)亡過程中優(yōu)基因激活及表達12細胞衰老與死亡4、Ca2+濃度的變化Ca2+↑↑速度快二持續(xù)無Ca2+

培養(yǎng)基或抑制Ca2+↑↑濃度，可抑制PCD的發(fā)生。5、內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的作用]Ca2+、Mg2+依賴性的核酸內(nèi)切酶參與PCD的發(fā)生。PCDX-ray缺乏Ca2+、Mg2+胸腺12細胞衰老與死亡四、細胞死亡的基因調(diào)控1、秀麗隱桿線蟲：1090個細胞，發(fā)育過程中131個細胞死亡成蟲959個細胞A組

B組

C組12細胞衰老與死亡A組

B組

C組A、當ced9激活時，ced3、4被抑制，細胞存活，反之亦然如果ced3、4同時失活，則正常的或逾數(shù)的細胞死亡都不能發(fā)生推測這類基因魚編碼直接殺傷細胞的毒素或調(diào)解細胞或性蛋白轉(zhuǎn)錄有關死亡決定基因12細胞衰老與死亡B、與細胞死亡后的吞噬有關:控制相鄰細胞吞噬死亡細胞方面起著重要作用。其突變導致吞噬作用缺失.A組

B組

C組D、控制DNA裂解，負責被吞噬細胞的DNA消化，其突變會導致DNA間接受阻。12細胞衰老與死亡2、哺乳動物細胞調(diào)亡地基因調(diào)控生存基因死亡基因促進存活:bcl-2;EIBc-kit促進增殖:c-myc;c-abl;ras抑制細胞增殖:RBP53促進細胞死亡：Bax,Ice12細胞衰老與死亡（1）促進細胞增殖的基因c-myc8q24促進細胞增殖，誘導細胞死亡c-abl9q34bcr22q22形成bcr-abl融合基因，促進骨髓細胞的增殖ras蛋白質(zhì)為21000KD;促進細胞增殖基因轉(zhuǎn)染的爪蟾大白鼠→惡變12細胞衰老與死亡正常大鼠DNA一種標志基因Markergene表達H-ras的腫瘤細胞系惡性程度下降轉(zhuǎn)染說明大鼠細胞中有抑癌基因的存在經(jīng)過第二輪轉(zhuǎn)染，發(fā)現(xiàn)一中新的長度為2.5Kb轉(zhuǎn)錄物，推測是生長抑制基因的轉(zhuǎn)錄物。命名為TrgH-ras轉(zhuǎn)染的大鼠細胞Trg抑制細胞的生長，誘導PCD的發(fā)生12細胞衰老與死亡（2）促進細胞存活的基因bcl-2(Bcelllymphoma/leukemia-2;bcl-2)是PCD研究中最重要的基因，與ced9相似。bcl-2小鼠細胞壽命延長骨髓細胞淋巴細胞導入說明bcl-2延長細胞的壽命，也就bcl-2阻斷PCD心好傳遞系統(tǒng)的最后共同通道而控制PCD，從而促進細胞存活。12細胞衰老與死亡EIB是腺病毒5型編碼的早期即刻蛋白的縮寫（earlyimmediateproteinB,EIB)促進細胞存活，阻斷p53介導的PCD機制而促進細胞存活。19000：抑制p53誘導的PCD過程55000：阻斷p53腫抑制蛋白的功能EIB12細胞衰老與死亡c-kit：屬于生長因子受體類原癌基因c-kit的產(chǎn)物是一種受體酪氨酸激酶III的家族成員即干細胞因子受體（stemcellfactorreceptor,SCFR）

與干細胞因子一起對造血干細胞、肥大細胞的發(fā)育、皮膚黑素細胞的形成及配子的形成都有密切的關系12細胞衰老與死亡（3）細胞生長抑制基因P53基因:野生型P53基因可以間接引起細胞調(diào)亡，骨髓細胞上皮細胞P53表達細胞死亡腫瘤細胞P53丟失細胞不發(fā)生調(diào)亡12細胞衰老與死亡Rb基因：retinoblastma,RB.為一抗癌基因13q14。產(chǎn)物816個氨基酸，在其一級結(jié)構中有金屬離子結(jié)合位點，表明其某些阿、氨基酸結(jié)合蛋白有相似之處。Rb基因使腫瘤發(fā)生逆轉(zhuǎn)及抑制細胞增殖的機制尚不清楚。WT-1:11q13.其缺失可以產(chǎn)生兒童期的腎母細胞瘤。

缺失WT-1基因的瘤細胞導入WT-1腫瘤細胞逆轉(zhuǎn)12細胞衰老與死亡12細胞衰老與死亡（3）細胞死亡促進基因Bax:從表達bcl-2的人B細胞系RLT分離出的一種新型蛋白質(zhì)分子，明命名為BaxBax與bcl-2有高度的同源性。Bax過度表達可以拮抗bcl-2