《吹灌封一體化（BFS）輸液技術(shù)指南》（T-CNPPA 3001-2017）

中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)

T/CNPPA3001―2017

吹灌封一體化（BFS）輸液技術(shù)指南

TechnicalGuidelineofInfusionProductionofBlowFillSeal（BFS）

2017-01-18發(fā)布2017-01-18實(shí)施

中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)發(fā)布

T/CNPPA3001―2017

《吹灌封一體化（BFS）輸液技術(shù)指南》

1范圍

本指南用于指導(dǎo)采用吹灌封一體化（BFS）技術(shù)，生產(chǎn)最終滅菌的輸液產(chǎn)品。

2規(guī)范性引用文件

下列文件對(duì)于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文

件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

YBB00012003-2015細(xì)胞毒性檢查法第四法測(cè)定

YBB00052003-2015皮膚致敏檢查法

YBB00062003-2015皮內(nèi)刺激檢查法

YBB00042003-2015急性全身毒性檢查法

YBB00032003-2015溶血檢查法

《中國(guó)藥典》

3術(shù)語(yǔ)和定義

以下術(shù)語(yǔ)僅限于本指南使用。

3.1

吹灌封一體化（BFS）（以下簡(jiǎn)稱BFS）輸液技術(shù)是指輸液容器吹塑成型、藥液灌裝、封口在同

一設(shè)備的同一工位完成的輸液生產(chǎn)技術(shù)，該項(xiàng)技術(shù)通過設(shè)備密閉吹灌封系統(tǒng)及氣流控制系統(tǒng)，有效防

止污染[1]。

3.2

BFS輸液

采用吹灌封一體化（BFS）技術(shù)生產(chǎn)的輸液。

3.3

吹塑成型

適宜的塑料粒子經(jīng)高溫熔融，形成管胚擠入容器模具，吹制成型。

3.4

微生物污染水平

在規(guī)定生產(chǎn)條件下，測(cè)試輸液滅菌前微生物數(shù)量，評(píng)價(jià)輸液生產(chǎn)過程微生物污染程度。

3.5

可見異物

在規(guī)定條件下，目視可以觀測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑通常為大于50μm的有害粒子。

3.6

不溶性微粒

藥物在生產(chǎn)過程中各種途徑產(chǎn)生的微小顆粒雜質(zhì)，其粒徑在1μm～50μm之間，是肉眼不可見、

易動(dòng)性的非代謝性的有害粒子。

3.7

內(nèi)封式蓋

1

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采用BFS技術(shù)生產(chǎn)輸液，容器封口形成與袋身一體的密封部位。

3.8

在線清洗（CIP）

所有和產(chǎn)品直接接觸的管道、過濾部件在密閉狀態(tài)下，按工藝條件使用注射用水進(jìn)行連續(xù)、自動(dòng)

控制的清洗。

3.9

在線滅菌（SIP）

所有和產(chǎn)品直接接觸的管道、過濾部件在密閉狀態(tài)下，經(jīng)飽和純蒸汽進(jìn)行連續(xù)、自動(dòng)控制的滅菌。

3.10

自排空

輸液使用過程中，包裝系統(tǒng)在不通入空氣的情況下，藥品通過輸液裝置自動(dòng)排出。

3.11

塑料粒料

用于生產(chǎn)BFS輸液容器的原材料，包括聚丙烯粒料和聚乙烯粒料。

3.12

組件

BFS輸液組件是指容納和保護(hù)藥品的所有密封系統(tǒng)包裝的總和，包括直接接觸藥品的包裝容器和

組合蓋等。

4BFS輸液技術(shù)特點(diǎn)

BFS技術(shù)把容器的成型、溶液的灌裝、容器的封口在同一臺(tái)設(shè)備上完成。從微生物學(xué)角度來說，

容器從成型到封口不間斷工作，極少地暴露在環(huán)境中，從而獲得無菌效果[2]。依據(jù)其設(shè)計(jì)原理，BFS

輸液技術(shù)可避免生產(chǎn)過程中微生物、可見異物、不溶性微粒等影響藥品質(zhì)量的物質(zhì)的增加。

4.1基于輸液安全性設(shè)計(jì)的無菌灌裝系統(tǒng)

4.1.1“吹、灌、封”無菌生產(chǎn)系統(tǒng)設(shè)計(jì)

BFS設(shè)備根據(jù)不同生產(chǎn)工藝應(yīng)安裝在C級(jí)或者D級(jí)的潔凈區(qū)內(nèi)，人員需采用A/B級(jí)樣式潔凈服。

動(dòng)態(tài)下，環(huán)境應(yīng)滿足微生物標(biāo)準(zhǔn)；靜態(tài)下，環(huán)境應(yīng)同時(shí)滿足微生物和懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)備如選擇“黑

白分區(qū)”技術(shù)設(shè)計(jì)可進(jìn)一步減少潔凈區(qū)面積和人員干預(yù)。

4.1.2A級(jí)空氣風(fēng)淋系統(tǒng)

BFS輸液設(shè)備自帶A級(jí)風(fēng)淋裝置為吹塑、灌裝、封口區(qū)域提供A級(jí)潔凈空氣保護(hù)，確保輸液生產(chǎn)

過程在無菌條件下生產(chǎn)，杜絕微生物污染。

4.1.3自動(dòng)控制無人員干擾

BFS技術(shù)采用模塊化設(shè)計(jì)，由計(jì)算機(jī)控制運(yùn)行，使生產(chǎn)過程最有可能暴露于周圍環(huán)境的工序:吹

塑、灌裝、封口在密閉的同一模塊內(nèi)完成，無需人為干預(yù)。

4.2在線清洗與在線滅菌（CIP/SIP）

BFS技術(shù)帶有在線清洗與在線滅菌（CIP/SIP）設(shè)計(jì)，對(duì)所有和產(chǎn)品直接接觸的管道、過濾部件在

密閉狀態(tài)下進(jìn)行連續(xù)的在線清洗與在線滅菌，可實(shí)現(xiàn)全過程參數(shù)控制，保證管道與相關(guān)設(shè)施的無菌狀

態(tài)，控制生產(chǎn)過程污染與交叉污染。

4.3BFS輸液技術(shù)密封性能

密封性是保證輸液產(chǎn)品在生產(chǎn)與儲(chǔ)存過程免受外界微生物及其它影響，保證產(chǎn)品穩(wěn)定的基本條件。

BFS輸液技術(shù)，可提高塑料包裝輸液的密封性，降低風(fēng)險(xiǎn)。

采用BFS技術(shù)生產(chǎn)輸液，在密閉條件下一次完成吹、灌、封三個(gè)工序，形成袋身、內(nèi)封式蓋、掛

環(huán)一體結(jié)構(gòu)，呈密封狀態(tài)移出。

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4.4BFS技術(shù)生產(chǎn)的內(nèi)封式容器自排空性能

采用BFS技術(shù)生產(chǎn)的輸液容器，可通過對(duì)容器外觀及生產(chǎn)過程參數(shù)控制，使其具有在靜脈輸注過

程中，達(dá)到自排空的功能，避免臨床注射過程污染。

5BFS輸液生產(chǎn)技術(shù)

BFS輸液生產(chǎn)技術(shù)，是在輸液生產(chǎn)過程中運(yùn)用BFS技術(shù)，在同一密封模具內(nèi)完成輸液袋吹塑成型、

灌裝、封口的全自動(dòng)工藝[3]。與傳統(tǒng)輸液技術(shù)相比較，該項(xiàng)技術(shù)運(yùn)用于輸液生產(chǎn)，需關(guān)注設(shè)備與廠房

設(shè)計(jì)，驗(yàn)證與確認(rèn)及工藝控制等關(guān)鍵控制點(diǎn)。

5.1工作原理

5.1.1擠出

由塑料粒子生成的管胚進(jìn)入打開的吹塑模具，管胚頭部在擠出機(jī)頭下面被切斷。

5.1.2成型

主模具合攏，同時(shí)將容器底部密封；特制的芯軸單元下降到容器頸部位置，使用壓縮空氣將管胚

吹制成容器。

5.1.3灌裝

通過特制的芯軸單元，經(jīng)計(jì)量單元精確計(jì)量的藥液被灌入容器。

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5.1.4封口

當(dāng)特制的芯軸單元回撤后，頭模合攏，用真空抽取完成封口。

5.1.5模具打開

模具打開后，容器被輸送出設(shè)備，設(shè)備開始進(jìn)行下一個(gè)生產(chǎn)周期。通過傳輸系統(tǒng)，容器被送至下

一工序。

5.2潔凈廠房及空氣凈化系統(tǒng)

5.2.1潔凈廠房設(shè)計(jì)

潔凈廠房的設(shè)計(jì)根據(jù)輸液產(chǎn)品生產(chǎn)工藝要求分為兩大類別。即：最終滅菌產(chǎn)品與非最終滅菌產(chǎn)品。

本指南適用于最終滅菌的BFS輸液,所以環(huán)境要求采用C級(jí)和D級(jí)背景下的BFS生產(chǎn)工藝。吹灌封設(shè)

備自帶獨(dú)立A級(jí)風(fēng)淋系統(tǒng)，為設(shè)備核心控制區(qū)提供潔凈空氣。企業(yè)需進(jìn)行廠房空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證，同

時(shí)，在設(shè)備驗(yàn)證、產(chǎn)品工藝驗(yàn)證以及質(zhì)量監(jiān)控過程中，對(duì)設(shè)備供應(yīng)商提供的A級(jí)風(fēng)淋系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證、

再驗(yàn)證。

吹灌封設(shè)備潔凈廠房示意圖：

5.2.2潔凈壓縮空氣

潔凈壓縮空氣系統(tǒng)為輔助系統(tǒng)，為主設(shè)備提供A級(jí)潔凈壓縮空氣，用于管胚支持、容器吹制、空

氣保護(hù)等。

潔凈壓縮空氣的制備需經(jīng)過干燥和除菌過濾。經(jīng)主設(shè)備終端過濾器的空氣潔凈度應(yīng)符合A級(jí)潔凈

空氣要求。

5.2.3潔凈廠房環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃

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位置方法要求

風(fēng)速

參照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010

浮游菌版）附錄1無菌藥品第三章第九條A

設(shè)備自帶A級(jí)區(qū)域級(jí)要求

懸浮粒子

接觸/抹拭盤<1cfu/Φ55mm

位置方法要求

風(fēng)速

參照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010

浮游菌版）附錄1無菌藥品第三章第九條C

設(shè)備背景C/D級(jí)別

級(jí)和D級(jí)要求

潔凈區(qū)

懸浮粒子

接觸/抹拭盤25CFU/Φ55mm

位置方法要求

接觸盤/手套最大值：10cfu/25cm2

人員

全面接觸盤最大值：40cfu/25cm2

5.3生產(chǎn)工藝流程

吹灌封技術(shù)已較廣泛用于滴眼劑、小溶液注射劑、吸入劑、清洗劑、輸液等制劑的生產(chǎn)。與傳統(tǒng)

輸液生產(chǎn)工藝比較，吹灌封設(shè)備在同一模塊內(nèi)連續(xù)完成容器的吹塑、藥品灌裝及容器封口三個(gè)工序，

同時(shí)，采用獨(dú)立空氣凈化系統(tǒng)，保證產(chǎn)品暴露區(qū)域無菌，從而達(dá)到有效控制污染與人為干擾，提高輸

液生產(chǎn)安全性。本章節(jié)介紹采用BFS技術(shù)生產(chǎn)輸液吹灌封工序，其它注射劑生產(chǎn)工藝流程參照《藥品

生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，符合無菌藥品-最終滅菌藥品技術(shù)要求。

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BFS輸液工藝流程示意圖

聚丙烯/聚丙烯/說明書

聚乙烯原輔料聚乙烯合格證

粒子組合蓋紙箱

檢驗(yàn)

稱量

濃配

稀配

吹塑灌封

圖例滅菌

一般生產(chǎn)區(qū)

燈檢包裝

C/D級(jí)潔凈區(qū)

C/D級(jí)背景下的

局部A級(jí)潔凈區(qū)入庫(kù)待檢

5.3.1生產(chǎn)前的準(zhǔn)備

模具是設(shè)備完成塑袋吹制、成型，藥品灌裝及封口的重要部分，生產(chǎn)前需檢測(cè)模具閉合單元的運(yùn)

行狀況，確認(rèn)模具閉合單元是否在穩(wěn)定的線性導(dǎo)軌上精確、平穩(wěn)的運(yùn)行；保證塑袋在模具單元一次完

成吹制、灌裝和封口，順利完成脫模。

真空系統(tǒng)是吹灌封設(shè)備重要的公共系統(tǒng)，保持真空泵運(yùn)行平穩(wěn)，提供穩(wěn)定的真空度，可使塑袋吹

制、成型良好，確保對(duì)塑袋密封性能。在生產(chǎn)開始前和生產(chǎn)過程中，應(yīng)將塑袋頭部、頸部、袋身、底

部和拉環(huán)等列為中間控制重要參數(shù)，作為確認(rèn)真空系統(tǒng)運(yùn)行狀況。

吹灌封設(shè)備的終端過濾裝包括：A級(jí)送風(fēng)系統(tǒng)、壓縮空氣終端過濾器、藥液管路終端過濾器。設(shè)

備自帶A級(jí)送風(fēng)系統(tǒng)，用于吹灌封過程環(huán)境保護(hù)，在設(shè)備驗(yàn)證與確認(rèn)過程中，應(yīng)對(duì)獨(dú)立送風(fēng)系統(tǒng)進(jìn)行

驗(yàn)證，并定期監(jiān)測(cè)密過濾器，保證灌裝區(qū)環(huán)境符合工藝要求；壓縮空氣終端過濾器、藥液管路終端過

濾器進(jìn)行完整性檢測(cè)。

吹灌封設(shè)備設(shè)置自動(dòng)在線清洗、滅菌系統(tǒng)，能根據(jù)對(duì)所有產(chǎn)品管路和排放管路進(jìn)行CIP/SIP。在線

滅菌過程中，要求所有溫度探頭達(dá)到滅菌溫度，開始滅菌計(jì)時(shí)，達(dá)到設(shè)定時(shí)間自動(dòng)進(jìn)行過濾器的干燥

備用。

除上述要求外，還需定期對(duì)液壓系統(tǒng)，氣動(dòng)系統(tǒng)，冷卻水系統(tǒng)，潤(rùn)滑系統(tǒng)等按設(shè)備要求進(jìn)行確認(rèn)。

5.3.2吹、灌、封操作

塑料粒料通過自動(dòng)吸料裝置經(jīng)真空系統(tǒng)吸入，調(diào)整真空吸入擠出機(jī)螺桿的溫度與設(shè)定值一致，精

度控制在2℃以內(nèi)，保證擠出的管胚連續(xù)、均勻且長(zhǎng)度一致，并能自動(dòng)剔除廢胚。設(shè)備具有缺料時(shí)報(bào)警

裝置，保證設(shè)備連續(xù)運(yùn)行。

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模具在截取袋胚后、閉合呈密閉狀況，由設(shè)備吹灌封芯軸系統(tǒng)完成吹制、灌裝，封口；頭模閉合，

完成封口。生產(chǎn)過程需檢測(cè)產(chǎn)品外形光滑無毛刺、無突出，無破損，無氣泡、字跡刻度線清晰。

根據(jù)設(shè)計(jì)要求，吹灌封設(shè)備可增加外蓋焊蓋工序，以滿足用戶臨床加藥及持針需要，外蓋加入震

蕩設(shè)備，以便及時(shí)準(zhǔn)確的將蓋輸送到焊蓋機(jī)導(dǎo)條上，確保無卡蓋。

5.3.3檢漏

檢漏在塑料容器輸液中為容器密封完整性檢驗(yàn)。BFS輸液密封完整性問題通常發(fā)生在容器制作過

程中，對(duì)于設(shè)計(jì)外蓋的BFS輸液，在焊接外蓋的過程中也存在使用過程中漏液的風(fēng)險(xiǎn)性。因此，在藥

品的生命周期注重容器密封完整性研究，在設(shè)計(jì)過程，需進(jìn)行密封完整性驗(yàn)證和最苛刻滅菌條件、微

生物侵入、真空狀態(tài)挑戰(zhàn)性等驗(yàn)證；生產(chǎn)過程需在完成吹灌封工序后進(jìn)行密封完整性檢測(cè)。

BFS輸液密封完整性檢測(cè)通常在吹灌封工序進(jìn)行，采用在線和非在線檢測(cè)，在線檢測(cè)是最理想且

直接的檢測(cè)方法，常用的方法為通過高壓電原理或壓力測(cè)試，檢測(cè)容器是否存在缺陷。非在線檢測(cè)可

采用稱重法和真空檢查法。

5.3.4生產(chǎn)過程控制

BFS輸液生產(chǎn)過程控制應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求對(duì)全工序進(jìn)行控制。同時(shí)，還應(yīng)對(duì)

不同的中間控制參數(shù)，如：容器成型或接口的缺陷、密封性、重量差異、裝量、漏液（耐壓）等進(jìn)行

監(jiān)控。

5.4驗(yàn)證與確認(rèn)

BFS技術(shù)用于輸液生產(chǎn)，其優(yōu)勢(shì)是通過控制生產(chǎn)過程污染與人員干擾，使輸液生產(chǎn)過程的安全性

得到保證。在產(chǎn)品整體規(guī)劃、產(chǎn)品研究、工藝設(shè)計(jì)、設(shè)備選型、工程控制各環(huán)節(jié)中，驗(yàn)證與確認(rèn)及運(yùn)

行過程再驗(yàn)證，才能使上述優(yōu)勢(shì)得以實(shí)現(xiàn)。

廠房空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水、潔凈壓縮空氣、滅菌、產(chǎn)品工藝、清潔等公用系統(tǒng)的驗(yàn)證與確認(rèn)，

按照直接接觸藥品包裝材料和藥品的相關(guān)法規(guī)/指南進(jìn)行驗(yàn)證。

吹灌封設(shè)備驗(yàn)證內(nèi)容包括：設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）、安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）與性能驗(yàn)證（PQ）。

5.4.1設(shè)計(jì)確認(rèn)

設(shè)計(jì)確認(rèn)是企業(yè)審查設(shè)計(jì)的合理性，設(shè)備設(shè)定的技術(shù)參數(shù)、所選擇的原材料、材質(zhì)、控制系統(tǒng)及

工藝系統(tǒng)銜接的邏輯性等方面是否符合GMP要求。

輸液袋

輸液袋的設(shè)計(jì)要求除外觀、外形尺寸符合設(shè)計(jì)要求外，主要關(guān)注袋壁的厚度，同一袋壁厚薄比，

袋外表面光滑，容積刻度精準(zhǔn)，并在設(shè)定滅菌條件下，經(jīng)滅菌袋型變化符合設(shè)計(jì)要求，易于貼標(biāo)簽。

材質(zhì)要求

吹灌封設(shè)備所用材料需關(guān)注模具選材、接觸藥液的管路選材。模具材質(zhì)為高導(dǎo)熱的銅、合金鋼制

成，理化性質(zhì)穩(wěn)定，不脫落，不污染熱合面，保證輸液袋成型好，輸液袋表面光滑無毛刺，精確度高；

接觸藥液的無菌管路的材質(zhì)均為316L不銹鋼,內(nèi)表面電拋光，內(nèi)部表面光潔度<0.7μmRa。其它材料如

軟管、密封墊等無毒，理化性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥液發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不釋放微粒，能耐受CIP/SIP純蒸汽滅

菌溫度,耐磨損，抗老化，不易變形。道、閥門、管件等均能耐滅菌消毒處理，應(yīng)無死角、盲管，管道

和閥門裝配有快接卡箍，易于拆卸和清洗，保證內(nèi)容物排放無殘留。

控制要求

設(shè)備控制系統(tǒng)是吹灌封設(shè)備實(shí)現(xiàn)工序與參數(shù)控制的重要部分。通常采用全程PLC控制。對(duì)控制系

統(tǒng)的設(shè)計(jì)確認(rèn)，一方面根據(jù)URS要求，確認(rèn)設(shè)計(jì)已達(dá)到要求，另一方面，確認(rèn)控制系統(tǒng)執(zhí)行安全可靠，

能保護(hù)所有電氣與機(jī)械元件，電氣和機(jī)械的自鎖與互鎖系統(tǒng)應(yīng)控制設(shè)備的所有操作，不得有任何遺漏。

擠出機(jī)系統(tǒng)

擠出機(jī)系統(tǒng)包括：自動(dòng)上料裝置、擠出機(jī)、管坯壁厚控制系統(tǒng)。自動(dòng)上料裝置，能自動(dòng)將塑料粒

子加入擠出機(jī)，缺少粒子時(shí)報(bào)警，保證連續(xù)、安全、平穩(wěn)的加料。擠出機(jī)根據(jù)不同塑料粒子設(shè)定熔融

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溫度，設(shè)備要求精確控溫的冷卻水系統(tǒng)，保證加熱區(qū)溫度穩(wěn)定，波動(dòng)小；管坯壁厚應(yīng)可通過控制擠出

頭間隙，使擠出的管胚不同部位厚度不同，保證輸液袋成型均勻。

制袋灌封

設(shè)備一次完成吹塑成型、灌裝、封口，是實(shí)現(xiàn)三合一制袋灌封的核心，通常吹灌封系統(tǒng)包括：芯

軸單元、時(shí)間—壓力計(jì)量控制。芯軸單元設(shè)計(jì)為芯軸管內(nèi)，能通入壓縮空氣進(jìn)行吹制，同時(shí)真空啟動(dòng)

幫助輸液袋成型，藥液通過芯軸灌裝，灌裝精準(zhǔn)。時(shí)間—壓力計(jì)量?jī)x，根據(jù)恒定灌裝時(shí)間和恒定的灌

裝壓力來精確灌裝，能夠隨時(shí)對(duì)每一個(gè)芯軸的灌裝時(shí)間進(jìn)行設(shè)置，還能對(duì)緩沖罐的灌裝壓力進(jìn)行設(shè)置，

以便隨時(shí)調(diào)整裝量。

CIP/SIP

能自動(dòng)對(duì)所有管路和排放管路進(jìn)行清洗與滅菌,在線滅菌過程由溫度和時(shí)間控制，在線滅菌時(shí)，系

統(tǒng)中的24個(gè)溫度檢測(cè)點(diǎn)的溫度需同時(shí)達(dá)到滅菌溫度才能開始計(jì)時(shí)，若其中任意一個(gè)檢測(cè)點(diǎn)溫度未到，

則滅菌失敗，需重新進(jìn)行此過程。

終端過濾裝置

局部A級(jí)的無菌送風(fēng)：采集設(shè)備所在區(qū)環(huán)境空氣，經(jīng)過精密過濾器后送往芯軸灌裝區(qū)，保證灌裝

時(shí)的潔凈級(jí)別要求。

焊蓋單元

根據(jù)輸液袋外觀設(shè)計(jì)分為焊蓋輸液袋和非焊蓋輸液袋。焊蓋輸液袋配備蓋子輸送，料斗震蕩器，

焊蓋機(jī)能滿足最大生產(chǎn)速度的焊接要求，焊接準(zhǔn)確，嚴(yán)密無滲漏。

5.4.2安裝確認(rèn)

確認(rèn)供應(yīng)商對(duì)主機(jī)安裝、連接部分、電路、儀器儀表等符合設(shè)計(jì)要求,適合企業(yè)產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝、

設(shè)備維修保養(yǎng)、清洗、消毒方面的要求。同時(shí)安裝確認(rèn)也將提供一些有用的信息和必要的建議，以便

設(shè)備或系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn)。

安裝確認(rèn)應(yīng)關(guān)注下列項(xiàng)目：

主機(jī)安裝

對(duì)設(shè)備進(jìn)行主要設(shè)計(jì)性能指標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)收，同時(shí)，通過試運(yùn)行，對(duì)設(shè)備完成設(shè)計(jì)要求進(jìn)行確認(rèn)，通

常企業(yè)選擇在設(shè)備驗(yàn)收過程進(jìn)行，因此，在企業(yè)組織進(jìn)行的安裝確認(rèn)，主要是確認(rèn)安裝好的整機(jī)部分

已經(jīng)調(diào)整水平，整條生產(chǎn)線的軌道中心線在一條直線上，達(dá)到穩(wěn)定運(yùn)行狀態(tài)。

整機(jī)連接及公用系統(tǒng)安裝

確認(rèn)所有部件連接緊固可靠、無松動(dòng)；所有管路連接牢固無松動(dòng)、無滲漏，主要運(yùn)動(dòng)部件防護(hù)罩

安裝到位，設(shè)備外圍安全門安裝正確、牢固，地腳無松動(dòng)；整機(jī)軌道連接平整，安裝連接無死角，有

利于清潔和消毒。

水、電、氣

檢查電路的連接與設(shè)備的電路圖一致，并符合要求，電路連接牢固，儀器儀表安裝，絕緣保護(hù)，

急停開關(guān)、報(bào)警系統(tǒng)完好。運(yùn)行所需冷卻用水、壓縮空氣已準(zhǔn)備，用于管胚支撐、吹制、灌裝的壓縮

空氣經(jīng)0.2um過濾器過濾，并且各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)到設(shè)計(jì)要求。

5.4.3運(yùn)行確認(rèn)

在安裝確認(rèn)符合要求的基礎(chǔ)上對(duì)設(shè)備進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)，將設(shè)備和系統(tǒng)調(diào)試至適當(dāng)?shù)墓ぷ鳡顟B(tài)，從而

考察設(shè)備運(yùn)行的各項(xiàng)參數(shù)穩(wěn)定性，且生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，運(yùn)行中安全性保證等，確保設(shè)備各系統(tǒng)運(yùn)行

穩(wěn)定，運(yùn)行參數(shù)符合其設(shè)計(jì)要求。

吹灌封設(shè)備運(yùn)行確認(rèn)項(xiàng)目：

模具閉合單元

首先應(yīng)確認(rèn)模具閉合單元是在穩(wěn)定的線性導(dǎo)軌上精確、平穩(wěn)的運(yùn)行，檢查模具的閉合、打開動(dòng)作

達(dá)到理想狀態(tài)，塑袋在模具單元一次完成吹制、灌裝和封口，并能在模具打開后脫模過程順利完成。

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液壓系統(tǒng)

液壓泵運(yùn)行平穩(wěn)，溫度同設(shè)定值，液壓系統(tǒng)與安全門的關(guān)聯(lián)性有效；設(shè)備驅(qū)動(dòng)部件運(yùn)動(dòng)準(zhǔn)確、平

穩(wěn)（如：模具閉合單元）。

真空系統(tǒng)

吹灌封設(shè)備真空系統(tǒng)除完成設(shè)備運(yùn)行操作外，在容器的成型過程中，真空系統(tǒng)在輸液袋頭部、頸

部、袋身、底部和拉環(huán)等與真空系統(tǒng)密切相關(guān)，通過運(yùn)行確認(rèn)，也是一個(gè)對(duì)設(shè)計(jì)參數(shù)與實(shí)際操作，以

及塑料粒子性能等關(guān)聯(lián)因素的一個(gè)綜合評(píng)價(jià)過程。

冷卻水系統(tǒng)

吹灌封設(shè)備的冷卻水系統(tǒng)通過流量分配系統(tǒng)將冷卻水自動(dòng)分配給各管路系統(tǒng)，在設(shè)備運(yùn)行過程中，

檢查各冷卻水用水點(diǎn)的溫度是否在設(shè)定值范圍內(nèi)，是否有溫度和流量報(bào)警。

用于模具降溫的冷卻水系統(tǒng)，是影響吹灌封操作中對(duì)于容器成型重要因素，如：輸液袋頭部、頸部、

袋身、底部和拉環(huán)部位冷卻成型等，應(yīng)在設(shè)備運(yùn)行中進(jìn)行動(dòng)態(tài)驗(yàn)證。確保參數(shù)設(shè)計(jì)合理，運(yùn)行穩(wěn)定。

擠出機(jī)系統(tǒng)

擠出機(jī)系統(tǒng)應(yīng)能控制塑料粒子熱熔、胚管連續(xù)擠出、壁均勻、長(zhǎng)度一致等，上述參數(shù)與擠出機(jī)螺

桿的溫度設(shè)定值及穩(wěn)定性密切相關(guān)，在運(yùn)行過程中需對(duì)指標(biāo)的偏差值進(jìn)行反復(fù)確認(rèn)，同時(shí)，需確認(rèn)自

動(dòng)吸料裝置是否能及時(shí)為擠出料斗補(bǔ)充聚丙烯塑料粒子，缺料時(shí)是否報(bào)警。

制袋灌封

吹灌封設(shè)備在運(yùn)行過程中能否一次完成吹塑成型、灌裝、封口，是BFS技術(shù)在輸液生產(chǎn)中應(yīng)用的

關(guān)鍵，在運(yùn)行確認(rèn)中，檢測(cè)設(shè)備連續(xù)運(yùn)行時(shí)灌裝裝量調(diào)節(jié)、裝量與泄漏；灌裝的產(chǎn)品外形光滑無毛刺、

無突出，無氣泡、無破損，字跡刻度線是否清晰。

CIP/SIP

吹灌封設(shè)備的在線清洗與在線滅菌（CIP/SIP），為自動(dòng)控制單元，與主設(shè)備控制系統(tǒng)聯(lián)動(dòng)，運(yùn)行

確認(rèn)動(dòng)態(tài)檢查設(shè)備對(duì)所有管路和排放管路進(jìn)行CIP/SIP，在線清洗與在線滅菌時(shí)間達(dá)到設(shè)定值，并能自

動(dòng)進(jìn)行下一步在線滅菌，所有溫度探頭達(dá)到滅菌溫度時(shí)開始計(jì)時(shí)，并能達(dá)到設(shè)定時(shí)間；檢查滅菌后能

自動(dòng)進(jìn)行過濾器的干燥。

在運(yùn)行確認(rèn)過程中，還需對(duì)沖切單元，袋子轉(zhuǎn)移，終端過濾裝置，廢氣排出，焊蓋單元，輸出工

位等進(jìn)行運(yùn)行確認(rèn)。

吹灌封設(shè)備整機(jī)運(yùn)行確認(rèn)，連續(xù)運(yùn)行四小時(shí)，觀察運(yùn)行期間各工位運(yùn)行是否均達(dá)到上述的要求。

5.4.4性能確認(rèn)

通過連續(xù)試生產(chǎn)，用注射用水灌裝，連續(xù)運(yùn)行4個(gè)小時(shí)，對(duì)A級(jí)區(qū)域懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，并且

分別在開機(jī)后5分鐘、運(yùn)行2小時(shí)、結(jié)束前5分鐘，對(duì)制袋質(zhì)量外形及尺寸、袋重、焊蓋效果、跌落試

驗(yàn)、可見異物等進(jìn)行檢查。連續(xù)運(yùn)行結(jié)束后，進(jìn)行在線清洗、滅菌，用注射用水灌裝，取灌裝樣品，

檢測(cè)微生物限度。

6BFS輸液包裝的原料粒子與密封系統(tǒng)組件

6.1塑料粒料

BFS輸液包裝采用的塑料粒料通常有聚丙烯粒料和聚乙烯粒料。使用中，應(yīng)根據(jù)藥品的性質(zhì)，基

于科學(xué)的研究評(píng)估和驗(yàn)證確認(rèn)，選擇適宜的塑料粒料。

塑料粒料除應(yīng)符合現(xiàn)行相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定外，特別注意對(duì)以下指標(biāo)的要求。

6.1.1密度

塑料粒料的密度，直接影響輸液容器的阻隔性能，企業(yè)根據(jù)技術(shù)要求，選擇符合輸液產(chǎn)品工藝條

件的塑料粒料。

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BFS輸液包裝所用聚丙烯（PP）粒料的密度為0.86-0.91g/cm3，低密度聚乙烯（LDPE）粒料的密

度為0.91-0.937g/cm3。

6.1.2抗氧劑

抗氧劑是一類化學(xué)物質(zhì)，當(dāng)其在聚合物體系中僅少量存在時(shí)可延緩或抑制聚合物氧化過程的進(jìn)行，

從而阻止聚合物的老化并延長(zhǎng)其使用壽命，因此，抗氧劑是塑料包裝加工過程中常用的一種添加劑。

BFS輸液包裝的聚丙烯塑料粒子中添加的抗氧劑應(yīng)符合歐洲藥典對(duì)抗氧劑種類的要求，最多包含

有三種抗氧劑，總含量不超過0.3%；聚乙烯粒子不得含有任何添加成分[4]。

生產(chǎn)企業(yè)可參照國(guó)家藥品包裝YBB相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)以及歐洲藥典對(duì)用于輸液產(chǎn)品的聚烯烴類粒子抗氧

劑的檢驗(yàn)方法與限度規(guī)定，結(jié)合所選用的塑料粒子，以及與產(chǎn)品的相容性研究數(shù)據(jù)，制定企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

6.1.3熔融指數(shù)

熔融指數(shù)反映了塑料粒子的熔融性能，為保證制袋工藝的重復(fù)性，應(yīng)對(duì)粒子的熔融指數(shù)進(jìn)行控制。

6.1.4塑料粒料的生物指標(biāo)

BFS輸液容器為免洗容器，要求用于生產(chǎn)的塑料粒子的生物指標(biāo)——細(xì)胞毒性、皮膚致敏、皮內(nèi)

刺激、急性全身毒性、溶血等，應(yīng)符合規(guī)定。

細(xì)胞毒性

照細(xì)胞毒性檢查法，（YBB00012003-2015）測(cè)定，第四法測(cè)定，應(yīng)符合規(guī)定。

皮膚致敏

照皮膚致敏檢查法，（YBB00052003-2015）測(cè)定，致敏反應(yīng)不得過I度。

皮內(nèi)刺激

照皮內(nèi)刺激檢查法，（YBB00062003-2015）測(cè)定，應(yīng)無刺激反應(yīng)。

急性全身毒性

照急性全身毒性檢查法，（YBB00042003-2015）測(cè)定，應(yīng)無急性全身毒性反應(yīng)。

溶血

照溶血檢查法，（YBB00032003-2015）測(cè)定，溶血率應(yīng)符合規(guī)定。

6.2BFS輸液容器

BFS輸液容器應(yīng)適用于其所包裝藥品預(yù)期的臨床用途，在產(chǎn)品開發(fā)時(shí)，應(yīng)按照相關(guān)技術(shù)要求對(duì)其

容器的保護(hù)作用、相容性、安全性與功能性等進(jìn)行評(píng)價(jià)研究。

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋，是BFS輸液包裝系統(tǒng)重要的包裝組件，由于采用BFS技術(shù)，在A

級(jí)獨(dú)立風(fēng)淋保護(hù)條件下，在密閉模具內(nèi)一次完成吹、灌、封工序，形成密封容器，有別于其它二步法

生產(chǎn)的塑料包裝，因此，命名為：內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋

6.2.1內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋保護(hù)作用

包裝容器通常通過研究容器密封完整性和溫度適應(yīng)性確認(rèn)保護(hù)作用，是研究藥物穩(wěn)定性的基本內(nèi)

容，貫穿于藥物工藝設(shè)計(jì)、商業(yè)化生產(chǎn)工藝研究、藥品儲(chǔ)存期穩(wěn)定性研究等整個(gè)生命周期。對(duì)于大容

量注射劑，包裝材料除了滿足產(chǎn)品工藝要求外，容器最大的挑戰(zhàn)就是在輸液生產(chǎn)過程及產(chǎn)品儲(chǔ)存期內(nèi)，

包裝材料的阻隔性能及無菌保護(hù)屏障功能，以滿足其預(yù)期的安全性。

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋密封完整性

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋密封性，通常采用亞甲藍(lán)溶液滲透性和微生物侵入等試驗(yàn)，確認(rèn)

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋在生產(chǎn)過程中密封完好性，判斷該包裝容器符合生產(chǎn)工藝要求。

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋溫度適應(yīng)性

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋溫度適應(yīng)性主要考察包裝容器在不同儲(chǔ)存條件下的密封完整性，

測(cè)試在不同溫度條件下產(chǎn)品耐壓性、抗跌落性、透明度等。

6.2.2內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋相容性

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋相容性，是通過初步的穩(wěn)定性試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)

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考察包裝材料對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響，考察包裝容器所用材料以及添加劑成分遷移進(jìn)入藥品的程度、包

裝材料對(duì)制劑中活性成分與功能性輔料的吸附程度，證明包裝材料與藥品之間沒有發(fā)生嚴(yán)重的相互作

用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的過程，確認(rèn)包裝材料可以保證藥品

質(zhì)量穩(wěn)定，并與藥品相容性良好。

藥品與包裝材料相容性研究的內(nèi)容主要包括三個(gè)方面：提取試驗(yàn)、相互作用研究（包括遷移試驗(yàn)

和吸附試驗(yàn)）和安全性研究。技術(shù)要求見《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋遷移試驗(yàn)，根據(jù)《歐洲藥典》第8版3.1.6（非腸道制劑及眼科制

劑用容器用聚丙烯）規(guī)定，單個(gè)抗氧劑含量不超過0.3%，總量不得過0.3%的限度要求。

吸附試驗(yàn)是考察內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋在使用過程中，對(duì)活性成分或輔料是否會(huì)被吸附

或浸入包裝材料，進(jìn)而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所進(jìn)行的研究。

6.2.3內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋安全性

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋安全性考察，主要是依據(jù)提取試驗(yàn)獲得的可提取物信息及遷移試

驗(yàn)獲得的浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進(jìn)行必要的化合物歸屬或結(jié)構(gòu)鑒定，

并根據(jù)結(jié)構(gòu)類型歸屬其安全性風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，通過細(xì)菌內(nèi)毒素、細(xì)胞毒性、皮內(nèi)刺激試驗(yàn)、急性全身毒性

試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)等，進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

6.2.4內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋功能性

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋功能性，是輸液產(chǎn)品在臨床使用中，通過容器本身的功能，實(shí)現(xiàn)

制劑導(dǎo)出與輸注，確保藥品安全、有效的能力。

內(nèi)封式聚丙烯（聚乙烯）輸液袋功能性，通?？疾飚a(chǎn)品的穿刺力、穿刺部位不滲透性、排空試驗(yàn)、

回血試驗(yàn)、懸掛力等。

6.3外蓋

輸液包裝可隨企業(yè)不同的需求采用多種形式的產(chǎn)品設(shè)計(jì)。隨著臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，市場(chǎng)對(duì)輸

液袋外蓋的設(shè)計(jì)與功能要求逐漸提高，彈性體聚丙烯/聚乙烯組合蓋（易撕型）是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用較廣

且安全的BFS輸液外蓋，在生產(chǎn)過程中，通過熱熔與袋體融合，形成密封體系，用于保證藥液導(dǎo)出時(shí)

的密封性。

7BFS輸液的質(zhì)量特點(diǎn)

7.1不溶性微粒

BFS輸液的不溶性微粒應(yīng)至少符合中國(guó)藥典的相關(guān)要求，其中基礎(chǔ)輸液的不溶性微粒應(yīng)達(dá)到如下

指標(biāo)：

項(xiàng)目BFS基礎(chǔ)輸液《中國(guó)藥典》

≥5μm/ml不得過10粒/ml——

≥10μm/ml不得過5粒/ml不得過25粒/ml

≥25μm/ml不得過1粒/ml不得過3粒/ml

7.2細(xì)菌內(nèi)毒素

按《中國(guó)藥典》方法進(jìn)行測(cè)試并符合其要求，對(duì)于采用BFS技術(shù)生產(chǎn)的基礎(chǔ)輸液細(xì)菌內(nèi)毒素含量

的限值規(guī)定為0.25EU/ml。

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《吹灌封一體化（BFS）輸液技術(shù)指南》編制說明

一、概況

隨著制藥裝備及智能化的水平提升，藥品安全性與產(chǎn)品質(zhì)量得到了有效的保證。2012年國(guó)家工業(yè)

和信息化部《醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃》中明確提出：“鼓勵(lì)有助于提高生產(chǎn)質(zhì)量水平的先進(jìn)設(shè)

備的應(yīng)用，在注射劑領(lǐng)域，鼓勵(lì)引進(jìn)、使用、消化吸收‘吹瓶—灌封—封口’三位一體技術(shù)”；新頒

布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版），將吹灌封技術(shù)列入“無菌藥品“附錄，第五章，并對(duì)其

技術(shù)及生產(chǎn)過程的管理做了明確的規(guī)定。

在國(guó)內(nèi)已有部分生產(chǎn)企業(yè)率先采用BFS技術(shù)生產(chǎn)輸液產(chǎn)品，并經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)BFS技術(shù)有利于提高輸

液產(chǎn)品的安全性。為了推動(dòng)和規(guī)范吹灌封技術(shù)在國(guó)內(nèi)輸液制造領(lǐng)域的應(yīng)用，有效解決輸液產(chǎn)品生產(chǎn)中

存在的安全性隱患，切實(shí)提升輸液的產(chǎn)品質(zhì)量，2015年6月，由中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)和中國(guó)醫(yī)藥設(shè)備

工程協(xié)會(huì)組織，成立《吹灌封一體化（BFS）輸液技術(shù)指南》（以下簡(jiǎn)稱“技術(shù)指南”）起草項(xiàng)目組，

并召開項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)，會(huì)議確定在前期研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)多年以來在BFS技術(shù)應(yīng)用中積累的的經(jīng)

驗(yàn)，就BFS技術(shù)的特點(diǎn)、工作原理、對(duì)生產(chǎn)過程的要求、BFS基礎(chǔ)輸液產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)等制定技術(shù)指南。

二、關(guān)于技術(shù)指南項(xiàng)目設(shè)立及要求的說明

1、名稱

根據(jù)制定本“技術(shù)指南”的目的，結(jié)合目前已頒布的國(guó)際及國(guó)內(nèi)關(guān)于吹灌封（BFS）技術(shù)的描述，

名稱定為《吹灌封一體化（BFS）輸液技術(shù)指南》。

2、適用范圍

本“技術(shù)指南”作為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等行業(yè)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充，用于指導(dǎo)采用BFS技術(shù)

生產(chǎn)的需終端滅菌的輸液產(chǎn)品。

3、術(shù)語(yǔ)和定義

根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010年版，參照美國(guó)藥典、歐盟GMP關(guān)于吹、灌、封（BFS）

技術(shù)的描述制定。

針對(duì)本“技術(shù)指南”中出現(xiàn)的需要定義的名稱及需要區(qū)別于其它的專有詞匯進(jìn)行定義或解釋說明。

4、吹灌封一體化（BFS）輸液技術(shù)特點(diǎn)

BFS輸液的質(zhì)量?jī)?yōu)勢(shì)主要通過吹灌封一體化設(shè)備實(shí)現(xiàn)，因此，本“技術(shù)指南”根據(jù)設(shè)備供應(yīng)商提

供的產(chǎn)品說明并參照歐盟標(biāo)準(zhǔn)，著重介紹設(shè)備的核心技術(shù)，以及保證設(shè)備運(yùn)行的廠房設(shè)計(jì)等硬件系統(tǒng)，

內(nèi)容包括：基于大容量注射劑安全性設(shè)計(jì)的無菌灌裝系統(tǒng)；在線清洗與在線滅菌（CIP/SIP）；BFS輸

液技術(shù)密封性能；BFS技術(shù)生產(chǎn)的內(nèi)封式容器自排空性能等四個(gè)方面。

5、吹灌封一體化（BFS）輸液生產(chǎn)技術(shù)

根據(jù)吹灌封一體化設(shè)備設(shè)計(jì)要求，本部分主要介紹工作原理；潔凈廠房及空氣凈化系統(tǒng)；工藝流

程及主要操作等，特別強(qiáng)調(diào)生產(chǎn)過程控制與驗(yàn)證。

6、BFS輸液包裝的原料粒子與密封系統(tǒng)

根據(jù)《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，本“技術(shù)指南”對(duì)影響B(tài)FS輸

液產(chǎn)品質(zhì)量的包裝系統(tǒng)及常用的聚乙烯塑料粒子和聚丙烯塑料粒子進(jìn)行規(guī)范。主要內(nèi)容：塑料粒子、

BFS輸液容器、外蓋。

7、BFS輸液的質(zhì)量特點(diǎn)

根據(jù)對(duì)BFS技術(shù)輸液產(chǎn)品的系統(tǒng)質(zhì)量研究，將經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究確認(rèn)的具有安全性優(yōu)勢(shì)的項(xiàng)目列入本

“技術(shù)指南”，內(nèi)容包括：不溶性微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素。

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