2024腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）療法行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢白皮書

TIL·frostchina·con版權(quán)所有o2024弗若斯特沙利文n摘要沙利文謹(jǐn)此發(fā)表《腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞 TIL療法行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢白皮書》旨在對TIL療法行業(yè)進(jìn)行全面深入分析從政策法規(guī)產(chǎn)業(yè)發(fā)展市場需求產(chǎn)品管線技術(shù)創(chuàng)新等多方面探究行業(yè)發(fā)展背后的驅(qū)動因素挖掘行業(yè)發(fā)展巨大潛力追蹤行業(yè)未來發(fā)展趨勢20世紀(jì)下半葉TIL療法問世,并在多個癌種中取得療效突破,2024年首款TIL療法獲批上市。同其他免疫細(xì)胞療法相比,TIL療法在實體瘤治療中具有高特異性、高安全性、廣譜抗癌療效持久等優(yōu)勢,并可與其他療法協(xié)同聯(lián)用,獲取更大治療收益。TIL療法已成為當(dāng)前實體瘤免疫治療領(lǐng)域極具競爭力和產(chǎn)業(yè)化潛力的發(fā)展方向。性,加速臨床轉(zhuǎn)化及應(yīng)用截止2024年12月,全球已經(jīng)有近百條正在進(jìn)行中的臨床TIL療法管線,近年來發(fā)展迅猛。圍繞提高安全性和有效性兩個方向,TIL療法呈現(xiàn)出多種創(chuàng)新研發(fā)趨勢,如降低預(yù)處理強(qiáng)度和IL-2使用、工程化TIL、探索聯(lián)合療法以及改善TIL的生產(chǎn)工藝等。未來,隨著技術(shù)進(jìn)一步成熟,具備優(yōu)良安全性和更好治療效果的TIL療法將引領(lǐng)抗腫瘤治療邁上新臺階。市場需求、技術(shù)創(chuàng)新、政府政策支持、投資增長等是驅(qū)動全球包括中國TIL療法行業(yè)發(fā)展的主要因素,持續(xù)推動TIL療法市場快速增長。隨著全球資本不斷加大對于TIL療法領(lǐng)域的投入,行業(yè)監(jiān)督監(jiān)管更加完善,新一代TIL療法的可及性和接受度不斷提高,TIL療法行業(yè)迎來蓬勃發(fā)展。中國TIL療法行業(yè)公司已成為全球范圍內(nèi)資本關(guān)注的重點領(lǐng)域,多家企業(yè)具備技術(shù)創(chuàng)新優(yōu)勢。2沙利文n名詞解釋臨床試驗NK細(xì)胞DC細(xì)胞FoodandDrugAdministration,美國食品藥品監(jiān)督管理局CenterforDrugEvaluation,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心InvestigationalNewDrug,新藥臨床研究在進(jìn)行臨床試驗前,需要進(jìn)行的研究性新藥(IND)申請NewDrugApplicationBiologicsLicenseApplication,生物制品許可申請HumanDevelopmentIndex,人類發(fā)展指數(shù)是聯(lián)合國開自然殺傷細(xì)胞(NaturalKillerCell,NK)是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞,不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免樹突狀細(xì)胞(DendriticCell,DC)因其表面具有星狀多形性或樹枝狀突起而得名,是機(jī)體功能最強(qiáng)3沙利文n名詞解釋ATMPACT抗原抗體APCAdvancedTherapyMedicinalProduct,前沿療法藥物是指主要運用基因(核酸)、細(xì)胞、人體組織AdoptiveT-cellTherapy,腫瘤過繼性T細(xì)胞免疫治療是指利用患者自身或供者的T淋巴細(xì)胞,經(jīng)體外MechanismofAction,作用機(jī)制亦稱作用機(jī)理,在藥理學(xué)和毒理學(xué)中是指一個特定分子(如藥物分Antigen-PresentingCell,抗原呈遞細(xì)胞是指能夠攝取、加工處理抗原,并將處理過的抗原呈遞給TCD28是T淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的共刺激分子,對T細(xì)胞的活化起到重要作用Interleukin2,白細(xì)胞介素-2是細(xì)胞因子中白細(xì)胞介素的一種,負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)白細(xì)胞(通常是淋巴細(xì)胞)的免疫活性。IL-2通過與淋巴細(xì)胞表面的RegulatoryTcell,調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是具有負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞,通常起著維持自身耐受和4沙利文4第一章抗腫瘤治療市場概覽1.1全球及中國腫瘤發(fā)病人數(shù)分析 091.1.1腫瘤定義分類及特征 091.1.2全球癌癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析 091.1.3中國癌癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)分析 1.2代表性抗腫瘤治療方式分析 1.3全球及中國抗腫瘤藥物市場分析 1.3.1全球抗腫瘤藥物市場拆分 1.3.2中國抗腫瘤藥物市場拆分 1.4腫瘤免疫療法發(fā)展與分類 1.4.1腫瘤免疫治療概念定義及發(fā)展歷史 1.4.2腫瘤免疫療法的作用機(jī)制及主要分析 第二章TIL療法行業(yè)介紹2.1TIL療法發(fā)展歷程 212.2TIL療法實體瘤領(lǐng)域治療優(yōu)勢分析 232.3TIL療法的細(xì)胞來源與制備 262.3.1TIL療法細(xì)胞來源分析 262.3.2常規(guī)TIL療法制備流程 272.4TIL療法行業(yè)挑戰(zhàn) 282.4.1TIL療法技術(shù)挑戰(zhàn) 282.4.2TIL療法臨床應(yīng)用挑戰(zhàn) 302.4.3TIL療法審評審批挑戰(zhàn) 312.4.4TIL療法商業(yè)化挑戰(zhàn) 325沙利文52.5君賽生物新型TIL療法優(yōu)勢2.6TIL療法行業(yè)上下游產(chǎn)業(yè)鏈分析3.1已上市TIL療法分析3.1.1Lifileucel3.1.2Lifileucel關(guān)鍵臨床試驗分析3.1.3Lifileucel3.1.4Lifileucel黑框警告解讀3.1.5Lifileucel3.2TIL療法在研管線分析3.2.1細(xì)胞療法及TIL療法在研管線數(shù)據(jù)分析3.2.2TIL療法在研管線全景分析3.2.3TIL療法重點在研管線分析3.2.4中國TIL療法重點在研管線分析3.2.5TIL療法研發(fā)趨勢分析第四章TIL療法市場未來發(fā)展趨勢分析4.1TIL療法市場驅(qū)動因素分析4.1.1全球TIL療法市場驅(qū)動因素分析4.1.2中國TIL療法市場驅(qū)動因素分析4.2TIL療法資本市場表現(xiàn)分析4.2.1全球TIL療法資本市場表現(xiàn)分析4.2.2中國TIL療法資本市場表現(xiàn)分析A沙利文------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------333436363738394041414243444548484951515364.3TIL療法市場未來發(fā)展趨勢分析 554.3.1TIL療法商業(yè)化策略分析 554.3.2TIL療法產(chǎn)業(yè)未來發(fā)展趨勢分析 59?法律聲明 61?聯(lián)系我們 627沙利文7第一章抗腫瘤治療市場概覽1.1全球及中國腫瘤發(fā)病人數(shù)分析腫瘤由機(jī)體細(xì)胞異常增殖形成,可進(jìn)一步區(qū)分為良性腫瘤和惡性腫瘤。惡性腫瘤造成全球22.8%的非傳染性疾病死亡,機(jī)體危害大,疾病負(fù)擔(dān)重腫瘤(Tumor,Neoplasm)是以細(xì)胞異常增殖為特點的一大類疾病,由機(jī)體細(xì)胞異常增殖形成,常在機(jī)體局部形成腫塊(Mass)。多數(shù)腫瘤一般可以將其區(qū)分為良性腫瘤(BenignTumor)和惡性腫瘤(MalignantTumor);還有一些腫瘤在組織形態(tài)和生物學(xué)行為介于兩者之間,被稱為交界性腫瘤(BorderlineTumor)。惡性腫瘤(癌癥)可根據(jù)腫瘤發(fā)病位置、組織來源以及形態(tài)特征等進(jìn)一步區(qū)分為實體腫瘤和血液腫瘤。圖:腫瘤分類定義及特征交界性腫瘤少數(shù)腫瘤形態(tài)上屬良性,但常浸潤性生長,切除后易復(fù)發(fā)或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,據(jù)世界衛(wèi)生組織(WorldHealthOrganization,WHO)下屬的國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(InternationalAgencyforResearchonCancer,IACR)數(shù)據(jù)顯示,全球16.8%的死亡病例由癌癥造成;同時癌癥導(dǎo)致了全球近十分之三非傳染性疾病患者的過早死亡(30~69歲人群中為30.3%)。圖:全球腫瘤發(fā)病人數(shù)(2019-2030E) 沙利文1.1全球及中國腫瘤發(fā)病人數(shù)分析全球及中國癌癥死亡及新發(fā)病例中,實體腫瘤占據(jù)大多數(shù)。多數(shù)實體腫瘤確診時已是中晚期,預(yù)后據(jù)IACR統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,2022年發(fā)病率最高的五種癌癥均為實體瘤,占全球癌癥總體發(fā)病的45%以上,相應(yīng)的癌種依次為肺癌(12.4%)、乳腺癌(11.5%)、結(jié)直腸癌(9.6%)、前列腺癌(7.3%)和胃癌(4.8%)。此外,實體瘤也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因,僅肺癌就占2022年總體癌癥死亡人數(shù)的18.7%,其次為結(jié)直腸癌(9.3%)、肝癌(7.8%)、乳腺癌(6.8%)和胃癌(6.8%)。實體瘤通常生長速度較快,并伴隨侵襲局部組織及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特點。實體瘤患者多在晚期才得以確診,預(yù)后不佳,已成為全球范圍內(nèi)的主要疾病負(fù)擔(dān)之一。肝癌肝癌白血病食管癌胰腺癌4.6%4.8%據(jù)中國國家癌癥中心(NationalCancerCenter,NCC)發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,2022年中國癌癥新發(fā)病例約為482.5萬例,發(fā)病前五位的癌癥類型依次為肺癌(22.0%)、結(jié)直腸癌(10.7%)、甲狀腺癌(9.7%)、肝癌(7.6%)和胃癌(7.4%),共占癌癥新發(fā)病例的57.4%。2022年中國癌癥死亡病例約為257.4萬例,肺癌(28.5%)、肝癌(12.3%)、胃癌(10.1%)、結(jié)直腸癌(9.3%)和食管癌(7.3%)是位列中國癌癥死亡前五的原因,占癌癥死亡病例總數(shù)67.5%。r沙利文1.1全球及中國腫瘤發(fā)病人數(shù)分析中國癌癥死亡病例數(shù)最高的三大癌癥為肺癌、肝癌和胃癌。全球范圍內(nèi)癌癥發(fā)病人數(shù)上升、發(fā)病年齡提前,同時癌癥發(fā)病率也和國家發(fā)展指數(shù)相關(guān);推廣癌癥早診早治有望降低全球癌癥負(fù)擔(dān)中國癌癥新發(fā)病例數(shù)最高的三大癌癥分別為肺癌、結(jié)直腸癌和甲狀腺癌,和全球新發(fā)病例數(shù)最高的三大癌癥有兩個相同。中國癌癥死亡病例數(shù)最高的三大癌癥為肺癌、肝癌和胃癌,其中肝癌死亡率較高,這可能和中國煙酒攝入以及乙肝傳染等因素相關(guān)。前列腺癌食管癌癌癥人數(shù)移測,癌癥人數(shù)移隨著人類發(fā)展指數(shù)(HDIsuiili沙利文1.2代表性抗腫瘤治療方式分析隨著人類對于腫瘤認(rèn)知不斷加深,治療方式也在迅速發(fā)展,放化療、靶向藥以及免疫療法的進(jìn)展為腫瘤治療帶來了新的希望,多種治療方式助力提高腫瘤患者生存期人類和腫瘤抗?fàn)幰延袛?shù)千年歷史,隨著人類對于腫瘤認(rèn)知的不斷深入,從腫瘤組織到細(xì)胞再到基因?qū)用?腫瘤治療方式也在不斷革新,從手術(shù)、放化療、靶向藥再到最新的免疫療法,人們開發(fā)出越來越多的腫瘤治療方式,同時腫瘤患者預(yù)后也在不斷改善。否否是沙利文1.3全球及中國抗腫瘤藥物市場分析隨著癌癥新發(fā)人數(shù)不斷增多,腫瘤臨床治療需求持續(xù)攀升,推動抗腫瘤藥物市場規(guī)模不斷擴(kuò)大,其中腫瘤免疫療法市場也不斷增加近年來癌癥發(fā)病率不斷提升,全球范圍內(nèi)對于抗腫瘤藥物的臨床需求日益增加,隨著癌癥診療技術(shù)的提升,抗腫瘤藥物市場規(guī)模正在逐漸擴(kuò)大。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)分析,全球抗腫瘤藥物市場規(guī)模已經(jīng)從2019年的1,435億美元增長到2023年的2,289億美元,年復(fù)合增長率為12.4%預(yù)計到2030年,全球抗腫瘤藥物市場規(guī)模將達(dá)到4,198億美元,年復(fù)合增長圖:全球抗腫瘤藥物市場規(guī)模(2019-2030E)201920202021202220232024E近年來,抗腫瘤藥物在獲批數(shù)量和疾病范圍上,均取得了極大突破O2000年至2004年間,FDA平均每年批準(zhǔn)的藥物為7.4個,而在2023年,FDA的藥物評估與研究中心(CenterforDrugEvaluationandResearch,CDER)批準(zhǔn)了55種新藥,這一變化主要是由靶向藥物和生物制劑獲批的增加驅(qū)動。以腫瘤免疫治療為代表的新型治療方法的快速發(fā)展,不僅更新了藥物研發(fā)的理念,同時加速了未來將會上市的創(chuàng)新藥物進(jìn)程,推動著抗腫瘤藥物市場的蓬勃發(fā)展。據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)分析,2023年全球抗腫瘤藥物市場以靶向藥物(包括抗體和小分子靶向藥物等)為主導(dǎo),占整體市場規(guī)模的60.7%;不過隨著免疫治療的發(fā)展和普及,預(yù)計到2030年,免疫治療將占據(jù)全球抗腫瘤藥物市場的47.9%,腫瘤免疫治療將會成為抗腫瘤藥物市場增長的重要推動力沙利文1.3全球及中國抗腫瘤藥物市場分析中國抗腫瘤藥物市場整體規(guī)模穩(wěn)步上升,未來增速超過全球增速。中國腫瘤免疫治療技術(shù)發(fā)展迅速,市場占比顯著提升據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)分析,中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模從2019年的1,827億元增長至2023年的2,416億元,期間年復(fù)合增長率為7.2%,預(yù)計中國抗腫瘤藥物市場在2030年將會達(dá)到人民幣5,484億元,2023-2030年的年復(fù)同全球抗腫瘤藥物市場增速相比,中國2023-2030年增速更快,圖:中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模(2019-2030E) 201920202021202220232024E據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)分析,2023年中國抗腫瘤藥物市場以化療藥物為主,占整體抗腫瘤藥物市場的47.5%,這和全球癌癥治療以靶向藥(60.7%)為主存在差別,國內(nèi)靶向藥的引進(jìn)及自主研發(fā)和臨床普及程度相對國外一些發(fā)達(dá)國家和地區(qū)仍舊存在差距。不過隨著靶向藥物和免疫治療藥物的上市和普及,未來中國相關(guān)藥物的市場占有率有望進(jìn)一步提升。據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)分析,預(yù)計到2030年,中國抗腫瘤藥物市場中,靶向藥市場份額將有所上升,免疫療法的市場份額將得到大幅度提升,預(yù)計到2030年達(dá)到43.9%,成為中國抗腫瘤藥物市場的主力軍,支撐中國抗腫瘤藥物市場規(guī)模進(jìn)一步擴(kuò)大。*文文1.4腫瘤免疫療法發(fā)展與分類癌癥治療技術(shù)腫瘤免疫療法(CancerImmunotherapy)指的是利用人體免疫系統(tǒng)對抗癌癥的方法,免疫腫瘤學(xué)(Immuno-oncology)則是研究如何通過免疫系統(tǒng)來對抗癌癥的學(xué)科。最早將免疫療法用于癌癥治療的是19世紀(jì)末來自美國威廉·(WilliamColey)醫(yī)生,其通過為癌癥患者注射科利毒素(Coley’sToxin,多種細(xì)菌的混合物)引起腫瘤的消退,但是因為當(dāng)時免疫系統(tǒng)的研究尚處早期,并未得到廣泛關(guān)注。此后百年間隨著科學(xué)的發(fā)展,人們對于癌癥和免疫的研究逐漸深入,并最終于21世紀(jì)初提出免疫編輯學(xué)說,即后免疫治療迅速發(fā)展,現(xiàn)已發(fā)展成為繼手術(shù)、放化療以及靶向藥之后的新一代腫瘤治療技術(shù)。WinterWinter胞介素-2;KohlerMilstein白血病癌瘤抗原MAGE-A1體的篩選和分離2010年腫瘤疫苗Sipuleucel-T被批準(zhǔn)用于治療前列腺癌2011年抗CTLA-4抗體被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤抗PD-1抗體被批準(zhǔn)用CAR-T細(xì)胞被批CIK細(xì)胞被批準(zhǔn)用全球首款TCR療法獲于治療黑色素瘤;抗準(zhǔn)用于治療急性于治療肝細(xì)胞癌、上市款TCR-T療法獲批上市血病沙利文1.4腫瘤免疫療法發(fā)展與分類人體的免疫系統(tǒng)龐大、復(fù)雜而精細(xì)。根據(jù)免疫編輯理論,腫瘤細(xì)胞最終發(fā)展成為癌癥需要經(jīng)過免疫逃逸階段,即腫瘤細(xì)胞躲過免疫細(xì)胞的殺傷作用。因此,人類可以從多個方向開發(fā)針對腫瘤的免疫療法。在人體的免疫系統(tǒng)中,T淋巴細(xì)胞(T-lymphocyte)主導(dǎo)細(xì)胞免疫,此外,自然殺傷細(xì)胞(NaturalKillerCell,NK細(xì)胞)、樹細(xì)胞(DendriticCell,DC細(xì)胞)均參與到腫瘤別及殺傷過程?？鼓[瘤免疫反應(yīng)涉及多種調(diào)節(jié)與負(fù)反饋機(jī)制。惡變細(xì)胞被巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞識別并攻擊后會釋放異常蛋白質(zhì),這些蛋白質(zhì)被樹突狀細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞(Antigen-PresentingCell,APC)吞噬。隨后,APC通過MHC-I (MajorHistocompatibility腫瘤相關(guān)抗原(Tumor-AssociatedAntigen,TAA)肽段呈遞給初始CD8+T細(xì)胞,促使其活化并分化為具有細(xì)胞毒性的效應(yīng)T細(xì)胞。同時,CD4+輔助TMHC-II分子-抗原肽復(fù)合物結(jié)合,促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體,并通過分泌細(xì)胞因子和激活樹突狀細(xì)胞進(jìn)一步增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的功能?；罨腃D8+T細(xì)胞隨后遷移至腫瘤部位,識別腫瘤抗原,啟動免疫效應(yīng)階段,最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。同血液瘤相比,實體腫瘤組織會形成獨特的腫瘤微環(huán)境(TumorMicroenvironment,TME),阻礙淋巴細(xì)胞浸潤,通過腫瘤微環(huán)境抑制淋巴細(xì)胞活性,(APC(IFN、IL-12)(TAM)(Treg)使其無法發(fā)揮腫瘤殺傷作用,因此可以浸潤到腫瘤部位的淋巴細(xì)胞就顯得非常重要研究顯示腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(Tumor-InfiltratingLymphocyte,TIL)的數(shù)量和表型在實體腫瘤的治療及預(yù)后預(yù)測中起著關(guān)鍵作用基于抗腫瘤免疫機(jī)制,在臨床前研究以及臨床階段展開了大量圍繞T細(xì)胞進(jìn)行的研究項目和臨床試驗,腫瘤免疫療法在近幾年也迅速發(fā)展,并發(fā)展成為腫瘤治療的重要技術(shù)。沙利文1.4腫瘤免疫療法發(fā)展與分類免疫檢查點抑制劑通過激活T細(xì)胞或解除T細(xì)胞免疫抑制,發(fā)揮抗腫瘤作用;腫瘤疫苗則通過腫瘤相關(guān)抗原激活T細(xì)胞,達(dá)到腫瘤治療目標(biāo)n免疫檢查點抑制劑治療圖:CTLA-抗原在人體的免疫系統(tǒng)中,免疫檢查點(ImmuneCheckpoint)作為一類免疫調(diào)控分子,在限制機(jī)體免疫系統(tǒng)過度激活、維持機(jī)體免疫穩(wěn)效果最好的兩個T細(xì)胞免疫檢查點分子分別為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4(CytotoxicTLymphocyte-associatedAntigen-4,CTLA-4)和程序性細(xì)胞死亡受體-1(ProgrammedDeath-1,PD-1)?？乖瑿TLA-4是一種在T細(xì)胞上表達(dá)的免疫抑制受體,其主要功能是調(diào)控T細(xì)胞的活化和增殖。正常情況下,CTLA-4在免疫應(yīng)答的早期階段發(fā)揮作用,以防止免疫反應(yīng)過度活化使用CTLA-4分子抑制劑可以解除CTLA-4對T細(xì)胞的抑制作用,增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞的抗腫瘤效圖:PD-1/PD-L1介導(dǎo)的免疫治療應(yīng)。PD-1是一種在T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞上表達(dá)的免疫抑制受體PD-1與其主要配體PD-L1和PD-L2結(jié)合后,可以傳遞抑制信號;腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合抑制T細(xì)胞的殺傷作用。使用PD-1或者其配體PD-L1、PD-L2的單克隆抗體選擇性阻斷腫瘤細(xì)胞與T細(xì)胞之間PD-1與配體結(jié)合,可以解除腫瘤細(xì)胞對于免疫細(xì)胞的抑制,進(jìn)而使得免疫細(xì)胞發(fā)揮腫瘤殺傷作用。腫瘤疫苗是通過腫瘤相關(guān)抗原、腫瘤多肽或腫瘤細(xì)胞裂解產(chǎn)物等誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生腫瘤特異性的免疫應(yīng)答反應(yīng),進(jìn)而達(dá)到腫瘤預(yù)防及治療目的的一種治療方式。根據(jù)其作用可以分為預(yù)防性腫瘤疫苗和治療目前臨床上普及度較高的預(yù)防性腫瘤疫苗包括乙型肝炎疫苗和人乳頭瘤病毒疫苗;治療性腫瘤疫苗主要針對腫瘤患者,通過免疫誘導(dǎo)病人體內(nèi)產(chǎn)生特異性抗體、效應(yīng)細(xì)胞和特異性免疫記憶細(xì)胞,達(dá)到治療腫瘤目的,目前上市的有DC疫苗等。沙利文1.4腫瘤免疫療法發(fā)展與分類T細(xì)胞是介導(dǎo)人體細(xì)胞免疫的核心細(xì)胞類型,基于T細(xì)胞研發(fā)的相關(guān)過繼療法主要包括TIL療法、CAR-T療法以及TCR-T療法等TIL療法:TIL療法所用細(xì)胞主要來源于切除圖:TIL療法治療過程(多數(shù)制備過程及回輸后需要IL-2促進(jìn)擴(kuò)增)的腫瘤組織。該療法將自體TIL細(xì)胞收集起來在體外激活后進(jìn)行大量擴(kuò)增,重新注入到已進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除的患者體內(nèi),識別腫瘤特異性抗原并摧毀腫瘤細(xì)胞。TCR-T療法:TCR-T療法所用細(xì)胞來源于外周血。該療法通過將包含基因工程化的糖蛋白抗原結(jié)合域的TCRα-鏈和β鏈導(dǎo)入T細(xì)胞對T細(xì)胞受體進(jìn)行基因改造,基因改造后的T細(xì)胞對人類白細(xì)胞抗原(TIL療法:TIL療法所用細(xì)胞主要來源于切除圖:TIL療法治療過程(多數(shù)制備過程及回輸后需要IL-2促進(jìn)擴(kuò)增)的腫瘤組織。該療法將自體TIL細(xì)胞收集起來在體外激活后進(jìn)行大量擴(kuò)增,重新注入到已進(jìn)行淋巴細(xì)胞清除的患者體內(nèi),識別腫瘤特異性抗原并摧毀腫瘤細(xì)胞。TCR-T療法:TCR-T療法所用細(xì)胞來源于外周血。該療法通過將包含基因工程化的糖蛋白抗原結(jié)合域的TCRα-鏈和β鏈導(dǎo)入T細(xì)胞對T細(xì)胞受體進(jìn)行基因改造,基因改造后的T細(xì)胞對人類白細(xì)胞抗原(HumanLeukocyteAntigen,Antigen,HLA)呈遞的腫瘤新抗原具有更高特異性,從而靶向殺死腫瘤細(xì)胞。TIL的分離與擴(kuò)增CAR-T療法:CAR-T療法所用細(xì)胞同樣來源于外周血該療法將能識別TAA的CAR基因通過基因工程引入T細(xì)胞,從而繞過MHC限制并直接結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的抗原,產(chǎn)生特異性細(xì)胞毒性效應(yīng),殺死腫瘤細(xì)胞。圖:CAR-T療法CAR結(jié)構(gòu)發(fā)展歷程第四代CAR添加可誘導(dǎo)表達(dá)部分,如IL-4等鉸鏈區(qū)鉸鏈區(qū)沙利文1.4腫瘤免疫療法發(fā)展與分類腫瘤免疫治療尤其是細(xì)胞免疫治療已經(jīng)成為抗腫瘤治療的重要組成部分,近年來突破不斷。CAR-T療法在血液瘤治療中不斷取得突破,TIL療法則聚焦實體瘤,有望改善實體瘤患者預(yù)后過繼性T細(xì)胞免疫治療近年來在癌癥治療中發(fā)揮出越來越重要的作用OCAR-T細(xì)胞療法自20多種血液腫瘤中均發(fā)揮出良好的治療效果;但是目前CAR-T療法在實體腫瘤治療中面臨多重挑戰(zhàn),仍有待技術(shù)的突破。TIL療法中的TIL細(xì)胞來源于腫瘤組織,其進(jìn)入腫瘤微環(huán)境能力強(qiáng),因此在實體腫瘤中往往可以發(fā)揮出更好的治療效果據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)分析,2025年~2030年,全球細(xì)胞治療市場中CAR-T細(xì)胞療法的年復(fù)合增長率為19.2%,以TIL療法、TCR-T療法為首的其他特異性免疫療圖:主要過繼性T細(xì)胞療法分析需要需要有*進(jìn)入州瘤微環(huán)境能力強(qiáng)弱長*注:TILIL-2沙利文TIL療法行業(yè)介紹2.1TIL療法發(fā)展歷程20世紀(jì)下半葉TIL療法問世,并在多個癌種中取得療效突破,2024年首款TIL療法獲批上市。TIL療法已成為當(dāng)前實體瘤免疫治療領(lǐng)域極具競爭力和產(chǎn)業(yè)化潛力的發(fā)展方向20世紀(jì)50年代,人們發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞在移植物抗腫瘤過程中的關(guān)鍵作用,這推動人們開始研究T細(xì)胞在腫瘤免疫中的作用。1982年,免疫治療先驅(qū)史蒂文·(StevenRosenberg)博士同其美國國立衛(wèi)生研究院 (NationalInstitutesofHealth,NIH)同事率先從荷瘤小鼠腫瘤組織中分離出TIL,并在結(jié)腸癌模型中發(fā)現(xiàn)其可使腫瘤轉(zhuǎn)移灶縮小,為TIL療法治療晚期惡性腫瘤奠定了基礎(chǔ);1985年,羅森伯格博士研究團(tuán)隊在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(TheNewEnglandJournalofMedicine,NEJM)雜志上刊登了I后于1986年,研究發(fā)現(xiàn)TIL與環(huán)磷酰胺、IL-2同用,可提高晚期結(jié)腸癌的肝轉(zhuǎn)移小鼠和肺轉(zhuǎn)移小鼠的生存率及中位生存期。1988年,TIL療法開始了臨床上的首次治療嘗試,同樣是來自于羅森伯格博士研究團(tuán)隊。該項研究結(jié)果發(fā)表在NEJM雜志上,15例未接受過IL-2治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者,經(jīng)TIL治療后達(dá)到了60%的客觀緩解率,這一研究結(jié)果奠定了TIL療法在臨床實體腫瘤治療中的重要地位o1990年,帕特里克·PatrickHwu)加入羅森伯格博士研究團(tuán)隊,并開始研究TIL存活時間,后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行清髓化療之后患者再使用IL-2可降低其毒性。2002年,羅森博格團(tuán)隊的馬克·(MarkDudley)等人將骨髓移植的預(yù)處理方案作為淋巴細(xì)胞清除方案應(yīng)用到TIL療法中,提高了TIL療法的療效,并成為后續(xù)TIL療法的標(biāo)準(zhǔn)操作。隨著技術(shù)的成熟和發(fā)展,進(jìn)入21世紀(jì)以來,TIL療法獲得廣泛關(guān)注并取得了重要的進(jìn)展,并在2024年迎來首款TIL療法上市。如今TIL療法已經(jīng)成為抗癌治療中的重要手段,有著極其廣闊的羅森伯格博士同其NIH同事首次從荷瘤小鼠中分離出TIL,并在隨后的小鼠模型實驗中證實TIL可以抑制小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移羅森伯格博士團(tuán)隊首次在NEJM雜志上刊登了IL-2治療晚期腫瘤的研究成果后續(xù)研究證實羅森伯格博士團(tuán)隊首次提出環(huán)磷酰胺的治療方案通過將TIL與環(huán)磷酰胺、IL-2同用,可提高實體腫瘤荷瘤小鼠的生存率及中位生存期沙利文2.1TIL療法發(fā)展歷程20世紀(jì)下半葉TIL療法問世,并在多個癌種中取得療效突破,2024年首款TIL療法獲批上市。TIL療法已成為當(dāng)前實體瘤免疫治療領(lǐng)域極具競爭力和產(chǎn)業(yè)化潛力的發(fā)展方向來源:222222羅森伯格博士團(tuán)隊首次公布TIL療法的臨床試驗結(jié)果15名患者經(jīng)TIL治療后客觀緩解率達(dá)到了60%,成為TIL療法的里程碑事件帕特里克·PatrickHwu)教授加入羅森伯格博士研究團(tuán)隊,并開始研究TIL存活時間,后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行清髓化療之后患者再使用IL-2可降低其毒性,部分患者治羅森博格團(tuán)隊的馬克·(MarkDudley)等人將骨髓移植的預(yù)處理方案作為淋巴細(xì)胞清除方案應(yīng)用到TIL療法中,提高了TIL療法的療效,并成為后續(xù)TIL療法的標(biāo)準(zhǔn)操作羅森伯格博士團(tuán)隊發(fā)表TIL療法治療黑色素瘤患者II期臨床數(shù)據(jù),患者客觀緩解率為56%,完全緩解率高達(dá)24%MelindaBachini成為首位接受TIL治療后完全緩解的膽管癌(Cholangiocarcinoma)患者,lovanceBiotherapeutics公司TIL療法產(chǎn)品在治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌中取得顯著臨床療效美國FDA受理lovanceBiotherapeutics公司針對晚期黑色素瘤的TIL細(xì)胞療法BLA申請,并授予其優(yōu)先評審資格美國IovanceBiotherapeutics的AMTAGVILifileucel,LN-144)獲得FDA加速批準(zhǔn)上市用于治療PD-1耐藥的晚期黑色素瘤患者成為全球首個獲批上市的TIL療法沙利文2.2TIL療法實體瘤領(lǐng)域治療優(yōu)勢分析同其他免疫細(xì)胞療法相比,TIL療法在實體瘤廣譜抗癌、療效持久等,并可與多療法協(xié)同聯(lián)用,實現(xiàn)更大治療獲益進(jìn)入21世紀(jì)之后,尤其是近二十年,腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展迅速,創(chuàng)新治療方式不斷發(fā)展,TIL療法憑借其在實體瘤治療的優(yōu)勢獲得多方青睞:腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中,經(jīng)過多次分裂增殖,其子代細(xì)胞會呈現(xiàn)出分子或細(xì)胞層面的改變,進(jìn)而使得腫瘤細(xì)胞生長速度、侵襲能力、響應(yīng)等存在差異,這被稱之為腫瘤的異質(zhì)性,是惡性腫瘤的特征之一。他免疫療法相比,TIL療法在識別和殺傷腫瘤細(xì)胞方面具有更高的特異性,有效減少了對正常細(xì)胞的損害,進(jìn)而提高了治療的安全性和有效性。在實際的臨床治療中,TIL療法回輸?shù)募?xì)胞量級可以達(dá)到千億級別,安全窗口寬,患者耐受性良好,進(jìn)一步證實了TIL療法的高安全性。TIL療法憑借其獨特的廣譜抗癌優(yōu)勢,在腫瘤治療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力OTIL細(xì)胞天然存在于腫瘤部位,它們攜帶的多個TCR克隆能夠識別多種腫瘤特異性抗原。因此,TIL療法不僅能夠精準(zhǔn)地靶向特定腫瘤,還能實現(xiàn)廣譜殺傷腫瘤細(xì)胞的作用,為治療多種類型的腫瘤提供了新的策略。針對TIL浸潤程度較低的冷腫瘤",可以通過工藝優(yōu)化、基因工程改造等方式,培養(yǎng)出足量高活性的TIL細(xì)胞。目前TIL療法在治療多種實體瘤,如黑色素瘤、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌和膽管癌等疾病中均顯示出顯著的療效,顯示出其廣譜抗腫瘤的特性。TIL來源于腫瘤組織,同外周血T細(xì)胞相比,表達(dá)和腫瘤組織更為相關(guān)的趨化因子受體OTIL回輸進(jìn)入人體后,因其表面表達(dá)CCR5和CCR3等趨化因子受體,使得TIL具有更強(qiáng)的趨化性和浸潤能力,能夠快速定位到腫瘤組織及并有效地浸潤腫瘤組織內(nèi)部,接觸并殺傷更多的腫瘤細(xì)胞,從而實現(xiàn)更好的抗腫瘤效果。23沙利文232.2TIL療法實體瘤領(lǐng)域治療優(yōu)勢分析同其他免疫細(xì)胞療法相比,TIL療法在實體瘤廣譜抗癌、療效持久等,并可與多療法協(xié)同聯(lián)用,實現(xiàn)更大治療獲益得益于TIL具有的優(yōu)勢,在臨床試驗中,TIL療法在實體瘤治療中展示出更持久的治療效果根據(jù)本杰明·蘭(BenjaminC.Creelan)團(tuán)隊在2021年發(fā)表的研究成果:在晚期PD-1抗體耐藥非小細(xì)胞肺癌患者的臨床試驗中,有2名患者在接受TIL治療后,疾病完全緩解,截止到文章發(fā)表時,患者仍舊處于完全緩解狀態(tài),療效持續(xù)已經(jīng)達(dá)1.5年。根據(jù)目前首款上市的TIL療法Lifileucel的關(guān)鍵臨床結(jié)果C-144-01結(jié)果顯示,針對晚期(不可切除或轉(zhuǎn)移性)黑色素瘤適應(yīng)癥:ll截至2023年616日公布的數(shù)據(jù)顯示,中位隨訪時間為48.1個月,中位持續(xù)響應(yīng)時間尚未達(dá)到4年上述研究結(jié)果顯示一次性給藥的Lifileucel顯示出了持久的療效。而隨著TIL療法研究的不斷深入,相信隨著新技術(shù)的發(fā)展,接受治療的患者,其生存期有望得到進(jìn)一步延長。2424圖:晚期黑色素瘤患者接受Lifileucel的長期療效和安全性(C-144-01臨床研究4年數(shù)據(jù)分析)2424沙利文2.2TIL療法實體瘤領(lǐng)域治療優(yōu)勢分析同其他免疫細(xì)胞療法相比,TIL療法在實體瘤廣譜抗癌、療效持久等,并可與多療法協(xié)同聯(lián)用,實現(xiàn)更大治療獲益得益于TIL療法的高安全性和有效性以及免疫療法自身的機(jī)制,目前臨床上正在開發(fā)越來越多的TIL聯(lián)合療法,以期進(jìn)一步提高腫瘤治療的效果,幫助患者延長生存期。抑制腫瘤生長,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋抑制腫瘤生長,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋逸和抑制,進(jìn)而提高治療效果療法與TIL療法的結(jié)合正在臨床瘤活性的細(xì)胞因子,幫助對抗常分化等,檢查點抑制劑能夠胞功能,進(jìn)而使得TIL療法發(fā)揮Iovance公司于2024年ASCO會議上公布了IOV-COM-202臨床試驗1A隊列的結(jié)果,探索TIL療法聯(lián)合帕博利珠單抗在晚期黑色素瘤一線治療中的療效和安全性,該研究入組標(biāo)準(zhǔn)為未接受過免疫治療的晚期黑色素瘤患者(允許患者接受過BRAF抑制劑初始治療):?患者在接受清淋化療前使用一劑帕博利珠單抗,之后接受標(biāo)準(zhǔn)的清淋化療+Lifileucel+大劑量IL-2重復(fù)注射;共入組了23例患者,中位年齡51歲,其中3例患者此前曾接受過靶向治療。在這23例可評估患者中:1.患者整體安全性可控,與TIL療法或PD-1抗體的不良事件一致,不良反應(yīng)主要與帕博利珠單抗、清淋和IL-2治療相關(guān);2.治療總體ORR為65.2%,其中CR為30.4%;3.中位隨訪時間21.7個月,中位緩解持續(xù)時間尚未達(dá)到,整體治療效果較為持久。美國國家癌癥研究研究所的初步可行性臨床試驗評估了維莫非尼種針對BRAFV600突變的小分子抑制劑)與TIL聯(lián)合應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性黑色?患者接受非清髓性預(yù)處理,輸注自體TILs,并給予高劑量IL-2;?在TIL輸注時重新開始維莫非尼治療,持續(xù)2年或直到疾病進(jìn)展。1.TIL與維莫非尼聯(lián)合療法的患者耐受性良好,安全性特征與單獨使用TIL或維莫非尼相似;2.11名患者中有764%)出現(xiàn)了客觀臨床響應(yīng),2名患者(18%)實現(xiàn)了3年的完全響應(yīng)。沙利文2.3TIL療法的細(xì)胞來源與制備TIL細(xì)胞主要來源于手術(shù)腫瘤組織。自TIL療法應(yīng)用于臨床以來,其臨床治療中的安全性和有效性已經(jīng)得到驗證通過手術(shù)切除腫瘤組織并分離出TIL是目前TIL療法中獲取細(xì)胞的主要方式。目前主流的TIL療法直接從腫瘤組織中提取已被腫瘤抗原致敏的TIL,通過體外擴(kuò)增培養(yǎng)和回輸,有著較好的特異性,從而發(fā)揮更好的腫瘤識別和殺傷作用。手術(shù)組織中獲取的TIL手術(shù)組織中獲取的TIL通常已經(jīng)在腫瘤微環(huán)境中激活并擴(kuò)增,具有較高的腫瘤反應(yīng)性.手術(shù)切除腫瘤組織中獲取的TIL具有更豐富的克隆多樣性,有助于識別和攻擊異質(zhì)性的腫瘤細(xì)胞相比于外周血,手術(shù)切除腫瘤組織中的TIL較少受到非腫瘤相關(guān)細(xì)胞的污染包括通過手術(shù)獲取腫瘤組織會對患者的身體造成創(chuàng)傷,手術(shù)獲取的腫瘤組織需要盡快處理以保持其活性和功能,需要專業(yè)的實驗室設(shè)備及專業(yè)人員來處理和培養(yǎng)TIL等。針對取材的挑戰(zhàn),早期手術(shù)切除的腫瘤組織也可作為TIL細(xì)胞的來源,預(yù)先制備TIL種子細(xì)胞并凍存,待疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)時擴(kuò)增使用。但這一路徑對TIL細(xì)胞活力要放療、電場治療、CAR-T療法等失敗,回輸一年前制備的TIL后,僅4周腫瘤已完全消退。沙利文2.3TIL療法的細(xì)胞來源與制備通過手術(shù)獲取腫瘤組織,再進(jìn)行TIL分離、篩選、擴(kuò)增等步驟,最后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)進(jìn)行治療已形成TIL療法常規(guī)治療流程隨著TIL療法的發(fā)展和商業(yè)化進(jìn)程,其工業(yè)化制備流程也逐步標(biāo)準(zhǔn)化,常規(guī)TIL療法制備流程主要包括以下步驟:Step1.獲取腫瘤組織:通過手術(shù)獲取腫瘤組織;Step2.分離TIL:通過機(jī)械法、生化法(膠原酶、DNA酶、透明質(zhì)酸酶)等方式,將腫瘤組織變?yōu)樾K,便于TIL分離;Step3.Pre-REP:通過高濃度IL-2激活TIL,進(jìn)行初步擴(kuò)增;Step4.REP:高濃度IL-2、抗CD3抗體和輻照的異體外周血單個核細(xì)胞(PBMCs)作為滋養(yǎng)細(xì)胞,使T細(xì)胞快速增殖并達(dá)到高度激活的狀態(tài)(REP階段結(jié)束后,需要清除滋養(yǎng)細(xì)胞以獲得純化的TIL細(xì)胞);;TIL+高劑量IL-2治療TIL療法分離TIL27沙利文272.4TIL療法行業(yè)挑戰(zhàn)TIL療法具有天然多克隆和高臨床響應(yīng)的優(yōu)勢,其抗腫瘤作用正在各類腫瘤治療中得到積極探索。然而,TIL療法在技術(shù)方面仍存在一些挑戰(zhàn):腫瘤組織并非總是易于觸及和切除,例如皮下結(jié)節(jié)或腫瘤沉積為了確定腫瘤切除的具體病灶位置,有時需依靠影像學(xué)輔助,而影像診療設(shè)備并非隨處可得。腫瘤切除后,只有一部分TIL能夠被分離和擴(kuò)增據(jù)美國NIH的斯蒂芬妮·(StephanieL.Goff)團(tuán)隊發(fā)表的數(shù)據(jù)表明,從2002年7月至2007年7研究共處理了402例患者的787個腫瘤組織用于制備TIL,其中只有269例患者(67%)產(chǎn)生具有活性的TILo2022年10月,Instil終止ITIL-168的開發(fā),并在2024年1月關(guān)閉生產(chǎn)基地。為提升TIL療法的有效性,Achilles通過利用每位患者的DNA測序數(shù)據(jù)以及專有的AI生物信息學(xué)平臺PELEUS來識別患者特有的腫瘤新生抗原,而在加入篩選步驟后,不僅使得工藝更加復(fù)雜,成本顯著增加,其ORR不到10%。由于研究未達(dá)到商業(yè)可行性目標(biāo)2024年6Achilles宣布停止其TIL療法項目的開發(fā),轉(zhuǎn)向腫瘤常規(guī)TIL細(xì)胞制備工藝所用的到滋養(yǎng)細(xì)胞,來自于健康人的PMBC,經(jīng)過輻照后使用。Iovance與美國紅十字會合作,滋養(yǎng)細(xì)胞的使用帶來了額外成本,增加了引入外源污染的風(fēng)險,由于一次生產(chǎn)需多人份PBMC圖源:KazemiMohammadHosseinetal.“Tumor-infiltratinglymphocytesfortreatmentofsolidtumors:Ittakestwototango?.”Frontiersinimmunologyvol.131018962.28Oct.2022doi:10.3389/fimmu.2022.10189622828沙利文2.4TIL療法行業(yè)挑戰(zhàn)擴(kuò)增是制備TIL療法的關(guān)鍵環(huán)節(jié),也是耗時最長的環(huán)節(jié),擴(kuò)增的周期時長、培養(yǎng)條件等因素都會影響臨床療效,因此各企業(yè)不斷嘗試優(yōu)化,開發(fā)更高效的TIL細(xì)胞的培養(yǎng)擴(kuò)增工藝,為臨床轉(zhuǎn)化提供堅實基礎(chǔ)由于不同供體的T細(xì)胞表面共刺激分子表達(dá)的差異,擴(kuò)增得到的TIL在效力上可能存在差異?；剌敽骉IL的持久性低和功能減弱也被認(rèn)為是TIL治療失敗的因素,主要是由于大多數(shù)從腫瘤患者體內(nèi)分離的TCR對于腫瘤抗原的親和力相對較低。保羅·(PaulF.Robbins)團(tuán)隊的回顧性研究表明,T細(xì)胞持久性與患者腫瘤反應(yīng)改善存在顯著相關(guān)性,探索影響過繼轉(zhuǎn)移的腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞持久性的相關(guān)因素,有望促進(jìn)更高效的TIL療法的開發(fā)。TIL療法根據(jù)患者的具體情況定制治療方法,是更加個性化的細(xì)胞治療產(chǎn)品,因此,不同批次間質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性成為了質(zhì)量控制方面的挑戰(zhàn)。目前,我國細(xì)胞治療領(lǐng)域已邁入規(guī)范化發(fā)展的階段,2024年1上海市醫(yī)藥質(zhì)量協(xié)會批準(zhǔn)并正式發(fā)布《細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用空間密閉系統(tǒng)應(yīng)用指南》,于細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)的技術(shù)規(guī)范,該應(yīng)用指南由上海市食品藥品檢驗研究院、上海藥品審評核查中心聯(lián)合發(fā)起,君賽生物作為TIL療法企業(yè)代表,與監(jiān)管部門及業(yè)內(nèi)同行密切溝通合作,探索細(xì)胞治療產(chǎn)品的高標(biāo)準(zhǔn)CMC體系,助力細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。2024年11月,君賽生物聯(lián)合中國標(biāo)準(zhǔn)化研究院等多家單位起草的《腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)制劑制備和質(zhì)量控制指南》已由中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會掛網(wǎng)公示。該指南結(jié)合TIL細(xì)胞特點,針對TIL生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵工藝步驟,如腫瘤組織的采集和運輸、TIL的分離與純化、TIL的激活與擴(kuò)增等內(nèi)容制定相應(yīng)的技術(shù)和管理要求,以期提高TIL產(chǎn)品的安全性和質(zhì)量可控性。沙利文2.4TIL療法行業(yè)挑戰(zhàn)高劑量的IL-2輸注和清淋化療具有較大副作用,一定程度上限制了TIL療法的臨床應(yīng)用,通過改良臨床治療方案,能夠提升TIL療法的安全性和可及性TIL有望消除腫瘤細(xì)胞,然而,腫瘤微環(huán)境會發(fā)出抑制信號,抑制T細(xì)胞進(jìn)行免疫應(yīng)答,使得TIL功能失調(diào),出現(xiàn)細(xì)胞耗竭,無法發(fā)揮抗腫瘤作用oT細(xì)胞耗竭期間,其產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力下降,其中最重要的細(xì)胞因子之回顧TIL療法的治療方案不難發(fā)現(xiàn),高濃度的IL-2是擴(kuò)增培養(yǎng)基中的常見組分,導(dǎo)致培養(yǎng)后的TIL對IL-2產(chǎn)生較毒性,包括高熱、低血壓、導(dǎo)致心臟、肺、神經(jīng)系統(tǒng)、腎等器官功能異常,以及造成毛細(xì)血管滲漏綜合在一定程度上限制了TIL療法的臨床應(yīng)用。FDA批準(zhǔn)首款TIL療法Amtagviru上市的同時對其附有黑框警告,提示治療相關(guān)的潛在風(fēng)險,并在輸注前必須準(zhǔn)備重癥監(jiān)護(hù)室(IntensiveCareUnit,ICU)。此外,IL-2可激活Treg誘導(dǎo)免疫耐受,這也是應(yīng)用IL-2的重要的缺陷之一,同時也是TIL輸注前需要高強(qiáng)度清淋大劑量環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱預(yù)處理及靜脈輸注大劑量IL-2,會引起顯著的毒性。對于晚期腫瘤患者而言存在巨大的負(fù)擔(dān),治療時需配備重癥監(jiān)護(hù),僅適用于在專科診所接受治療的體能良好的患者。例如,Lifileucel試驗中,治療相關(guān)死亡率為7.5%,ICU入住率為23.6%,45.5%的受試者嚴(yán)重血細(xì)胞減少癥持續(xù)30天以上,75.7%的受試者接受紅細(xì)胞輸注,70.5%的受試者接受血小板輸注。全球第一項無需清淋、無需IL-2輸注的天然TIL療法2024年5月,君賽生物與上海第十人民醫(yī)院婦產(chǎn)科程忠平主任團(tuán)隊在期刊《BMCMedicine》上發(fā)表了題為IL-2-freetumor-infiltratinglymphocytetherapywithPD-1blockadedemonstratespotentefficacyinadvancedgynecologiccancer"的創(chuàng)新TIL療法研究成果。研究創(chuàng)新性地開發(fā)了一種低劑量預(yù)處理的、未聯(lián)用IL-2的天然TIL療法,在晚期婦科腫瘤患者中評估了該創(chuàng)新療法的安全性此項研究(NCT04766320),共入組了16例復(fù)發(fā)、難治性婦科腫瘤患者,平均前序治療線數(shù)為3.4ECOGPS評研究結(jié)果表明,14例可評估患者中,36%的患者(5/1495%CI16.3-61.2)達(dá)到客觀緩解,研究結(jié)果表明,14例可評估患者中,36%的患者(5/1495%CI16.3-61.2)達(dá)到客觀緩解,3例患者達(dá)到完全緩解,沙利文2.4TIL療法行業(yè)挑戰(zhàn)惡性腫瘤是多病因疾病,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、疾病異質(zhì)性大。從"bench-side"角度來看,不同于傳統(tǒng)藥物開發(fā)強(qiáng)/TIL療法通過患者免疫系統(tǒng)促進(jìn)腫瘤消退和緩解,這一個性化治療的思路極具吸引力,突破了現(xiàn)有藥物治療的局限。以TIL作為藥物,不僅要遵循藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的規(guī)律,如工藝和質(zhì)量的一致性,同時應(yīng)兼顧TIL自身的特征TIL是浸潤于腫瘤微環(huán)境的免疫細(xì)胞,含多群細(xì)胞,至少可以分為效應(yīng)細(xì)胞、調(diào)節(jié)細(xì)胞和炎癥細(xì)胞等多種細(xì)胞類型,分析活性成分和靶標(biāo)難度大TIL的特點使得效力檢測具有較大難度,為監(jiān)管層面政策法規(guī)的制定帶來了挑戰(zhàn)。完善和拓寬監(jiān)管部門與研發(fā)企業(yè)的溝通渠道,為TIL產(chǎn)品開發(fā)提供科學(xué)建議和指導(dǎo);并結(jié)合TIL產(chǎn)品的特點,制定高效審評機(jī)制,均有助于促進(jìn)我國TIL產(chǎn)品的創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化和臨床應(yīng)用,提升國際競爭力。商業(yè)化細(xì)胞治療產(chǎn)品在生產(chǎn)放行前必須滿足安全有效、質(zhì)量可控的監(jiān)管要求。在產(chǎn)品放行的眾多檢測中,效力檢測是最受關(guān)注的部分OTIL療法的臨床活性可取決于以下多種因素:T細(xì)胞受體庫(Tcellrecept效力檢測必須在GMP質(zhì)量環(huán)境控制中實現(xiàn)穩(wěn)健、快速且可重復(fù)2024年2FDA加速批準(zhǔn)全球首款TIL療法上市,成為全球首個治療實體瘤的T細(xì)胞療法但其在獲批前,由于尚未明確產(chǎn)品質(zhì)量檢測項目與客觀臨床療效的相關(guān)性,被FDA一再要求提供效力檢測數(shù)據(jù),導(dǎo)致BLA遞交延誤。PotencyAssuranceforCellularandGeneTherapyProducts??2023年12FDA頒布《細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品效力保證》(PotencyAssuranceforCellularandGeneTherapyProducts)的指南草案,以確保人用細(xì)胞與基因治療(CellandGeneTherapyCGT)產(chǎn)沙利文2.4TIL療法行業(yè)挑戰(zhàn)TIL療法作為個性化的治療方式,其商業(yè)化的推廣和普及需要各部門之間的協(xié)調(diào)合作,以惠及更多患者TIL療法的制備是TIL療法開發(fā)和商業(yè)化面臨的重要挑戰(zhàn)之一,TIL療法作為一種個性化治療方式不只是單純的藥物,與其他前沿療法藥物(advancedtherapymedicinalproduct,ATMP)如CAR-T療法相似,需要一套完整的生產(chǎn)治療流程。當(dāng)前主要存在兩種制備模式:依賴于集中制造設(shè)施的商業(yè)化模式,以及采用即時診斷制造的非盈利模式。這兩種模式由于需要具備細(xì)胞治療和IL-2給藥和副作用管理的臨床專業(yè)知識,均依賴區(qū)域醫(yī)院(regionalreferencecenters)進(jìn)行臨床管理TIL療法在制造方面的挑戰(zhàn)主要來源于成本和專業(yè)知識: 荷蘭癌癥研究所ValescaPRetèl團(tuán)隊的研究表明,與伊匹單抗(ipilimumab)相比,TIL療法在晚期黑?與此同時,優(yōu)化TIL生產(chǎn)工藝以縮短細(xì)胞生產(chǎn)制備周期的工作正在不斷進(jìn)行目前,傳統(tǒng)第二代TIL療法的制體外擴(kuò)增合為一個環(huán)節(jié),在第一次擴(kuò)增培養(yǎng)基的基礎(chǔ)上加入滋養(yǎng)細(xì)胞(刺刺激T細(xì)胞擴(kuò)增的細(xì)胞)和CD3單抗,?專業(yè)知識至關(guān)重要,主要涵蓋TIL制造,以及細(xì)胞療法和IL-2給藥和護(hù)理的高級臨床技能在美國,針對TIL?在物流方面,醫(yī)院和生產(chǎn)設(shè)施之間運輸采集和制造的TIL細(xì)胞需要復(fù)雜的冷鏈,雙向可追溯的監(jiān)管鏈(Chain法(CellandGeneTherapyCGT)的生產(chǎn)商通過與TrakCelVineti等軟件公司展開合作,加快商業(yè)轉(zhuǎn)化?此外,常規(guī)TIL療法需要高強(qiáng)度清淋和大劑量IL-2注射,毒副作用大,Amtagviru上市帶有的黑框警告表明回輸階段必須準(zhǔn)備重癥監(jiān)護(hù)設(shè)施降低預(yù)處理強(qiáng)度,去除IL-2聯(lián)用將會顯著改善TIL療法的安全性,有望進(jìn)一步32沙利文2.5君賽生物新型TIL療法優(yōu)勢作為行業(yè)內(nèi)擁有技術(shù)創(chuàng)新領(lǐng)先優(yōu)勢的TIL療法公司,君賽生物的TIL療法具有TIL細(xì)胞培養(yǎng)成功率高、數(shù)量多、成分組成優(yōu)異成本控制好患者治療門檻低等多重優(yōu)勢。終產(chǎn)品修飾效率>45%TIL細(xì)胞培養(yǎng)成功率高?同一工藝,針對30+冷熱瘤種,??TILTIL 冷鏈運輸e33沙利文332.6TIL療法行業(yè)上下游產(chǎn)業(yè)鏈分析近年來伴隨著市場擴(kuò)大和政策推動,TIL療法行業(yè)各環(huán)節(jié)相互支撐,逐步構(gòu)建起集采集、存儲、科研、臨床、生產(chǎn)于一體的完整產(chǎn)業(yè)鏈TIL療法行業(yè)的完整產(chǎn)業(yè)鏈主要包括:上游的生產(chǎn)儀器設(shè)備、實驗試劑和耗材等供應(yīng)商,位于產(chǎn)業(yè)鏈中游的TIL療法研發(fā)企業(yè),以及下游的各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其服務(wù)的廣大患者群體。TIL療法的上游涉及的設(shè)備及高端試劑多來自跨國企業(yè),價格相對較高。我國產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)相對薄弱,亟待提升技術(shù)實力、突破技術(shù)瓶頸,實現(xiàn)國產(chǎn)替代和規(guī)?；l(fā)展,確保全產(chǎn)業(yè)鏈的自主可控、安全可靠。目前,大多數(shù)研發(fā)企業(yè)對于進(jìn)口設(shè)備和試劑的依賴程度較高,不僅實驗試劑和生產(chǎn)儀器設(shè)備多采用外資品牌確保流程順利推進(jìn),對于實驗耗材同樣傾向于選擇性能更穩(wěn)定的進(jìn)口產(chǎn)品,避免因耗材質(zhì)量問題導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的不確定,進(jìn)TIL療法產(chǎn)業(yè)鏈中游與下游緊密相連,產(chǎn)業(yè)鏈中游專注于技術(shù)創(chuàng)新和臨床轉(zhuǎn)化,通過引進(jìn)核心技術(shù)、自主研發(fā)和優(yōu)化治療方案,不斷提升療法的有效性和可及性。下游則是TIL療法臨床應(yīng)用的關(guān)鍵環(huán)節(jié),隨著我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的提高,居民人均醫(yī)療保健支出不斷增加,人民群眾對于醫(yī)療健康服務(wù)的需求呈現(xiàn)多樣化、個性化的特點。通過技術(shù)創(chuàng)新與市場需求的相互融通,TIL療法從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的體系逐漸形成并完善。未來隨著技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步和市場需求的增加,TIL療法將為更多的腫瘤患者提供安全、高效、個性化的治療方案,開創(chuàng)精準(zhǔn)腫瘤治療的新紀(jì)元。34試劑、設(shè)備和耗材生產(chǎn)廠商eppendorf研發(fā)企業(yè)!沙利文已上市TIL療法產(chǎn)品已上市及在研管線分析3.1已上市TIL療法分析2024年2月,美國FDA批準(zhǔn)了全球首款TIL療法上市,實體瘤治療迎來新的精準(zhǔn)治療時代2024年2美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)加速批準(zhǔn)IovanceBiotherapeutics公司的TIL療法Lifileucel(商品名:Amtagviw)上市,用于接受過PD-1抑制劑治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性成年黑色素瘤患者,如果存在BRAF基因V600突變,還需接受過BRAF抑制劑(聯(lián)合或不聯(lián)合MEK抑制劑)治療。Amtagviru成為全球首個獲批用于實體腫瘤治療的T細(xì)胞療法,其研發(fā)和審批之路歷經(jīng)波折。Iovance原計劃于2020年下半年提交Lifileucel的BLA申請,因2020年10FDA要求提供有關(guān)Lifileucel效力檢測的更多數(shù)據(jù),推遲了當(dāng)年的申請;2021年5FDA再次要求補(bǔ)充關(guān)于效