干燥綜合征的診治

干燥綜合征匯報人：醫(yī)學生文獻學習干燥綜合征概述概念：干燥綜合征（Sj?grensyndrome，SS）是一種慢性自身免疫病，主要累及唾液腺和淚腺等外分泌腺，腺體組織見淋巴細胞浸潤與炎癥，血清中自身抗體陽性，患者出現(xiàn)口干、眼干等癥狀。SS還可累及腺體外器官組織，引起系統(tǒng)性表現(xiàn)。分類：SS分為原發(fā)性（病因不明）和繼發(fā)性（繼發(fā)于其他結締組織病）兩類流行病學：我國原發(fā)性SS（primarySS，pSS）患病率約為0.33%～0.77%，好發(fā)年齡30～60歲，男女比約1∶10。干燥綜合征發(fā)病機制確切病因和發(fā)病機制不明。研究顯示HLA基因、固有/適應性免疫和表觀遺傳因素均有參與。T和B淋巴細胞浸潤腺體組織，常形成三級淋巴器官（異位的淋巴結樣結構），促進自身反應性B細胞分化為漿細胞，產(chǎn)生自身抗體，損害外分泌腺。腺外病變包括上皮組織炎（間質(zhì)性腎炎、膽管炎）、免疫復合物沉積所致的血管炎（IgA血管炎、冷球蛋白血癥）、細胞或組織特異性自身免疫損害（血小板減少癥、共濟失調(diào)感覺神經(jīng)節(jié)病、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。┘敖Y外淋巴組織增生（淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎）等。B細胞異常增殖和分化可致高球蛋白血癥、促進淋巴瘤形成。干燥綜合征病理解剖和病理生理主要病理特征是外分泌腺（以唇腺活檢組織為代表）中出現(xiàn)密集淋巴細胞浸潤灶，淋巴細胞＞50個稱為1個淋巴細胞聚集灶，形成灶性淋巴細胞性唾液腺炎。pSS淋巴細胞聚集灶常位于導管周圍，與正常黏液腺泡相鄰。老年人唾液腺常有腺泡萎縮、纖維化并有散在淋巴細胞浸潤，多為非特異性唾液腺炎癥所致，并非pSS的特征性病變。灶性評分（指數(shù)）是4mm2的腺體切面中淋巴細胞聚集灶數(shù)目，≥1個為陽性，是pSS組織病理診斷標準。其他外分泌腺，如皮膚（汗腺）、呼吸道、胃腸道和陰道黏膜，以及腎小管、膽小管、胰腺導管等具外分泌腺體功能的器官組織也可出現(xiàn)類似的病理改變干燥綜合征臨床表現(xiàn)（一）?干燥的表現(xiàn)1.口腔干燥癥

唾液腺病變可引起下述癥狀：

①口干：唾液減少，常頻繁喝水，難以進食餅干等干燥食物，須用水送服。②猖獗齲：牙齒逐漸變黑，繼而小片脫落，最終只留殘根，是本病的特征之一。③舌痛，舌面干、裂，舌乳頭萎縮，呈“鏡面舌”樣改變，口腔可出現(xiàn)潰瘍或繼發(fā)感染。④唾液腺炎：以腮腺受累最常見，累及單側或雙側，可自行消退。干燥綜合征臨床表現(xiàn)（一）?干燥的表現(xiàn)2.干燥性角膜結膜炎淚液分泌減少導致眼睛干澀感、灼燒感、沙礫感或異物感，內(nèi)眥分泌物黏稠，眼易疲勞，可出現(xiàn)視物模糊。淚液減少導致角膜上皮缺損或干燥性角膜結膜炎。干燥綜合征臨床表現(xiàn)（二）?腺外表現(xiàn)可出現(xiàn)全身癥狀，如乏力、低熱等，約2/3的患者出現(xiàn)其他外分泌腺體或系統(tǒng)性損害。1.肌肉骨骼關節(jié)痛常見，少數(shù)發(fā)生關節(jié)炎，對稱性、多個關節(jié)受累，但無關節(jié)破壞。2.腎臟主要是間質(zhì)性腎炎和腎小管酸中毒（RTA），表現(xiàn)為酸中毒、低鉀血癥、腎性尿崩癥、腎性骨病、泌尿系結石或腎鈣化。pSS是RTA主要病因。腎小球損害相對較少，多為膜性腎病或冷球蛋白血癥相關的系膜毛細血管性腎炎。干燥綜合征臨床表現(xiàn)（二）?腺外表現(xiàn)3.呼吸系統(tǒng)氣道黏膜分泌減少和氣道干燥。肺病變主要是間質(zhì)性肺炎，以非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）多見。pSS是LIP主要病因，CT見肺實質(zhì)有薄壁囊泡。干燥綜合征臨床表現(xiàn)（二）?腺外表現(xiàn)4.消化系統(tǒng)咽部、食管干燥或食管運動異?？梢鹜萄世щy、惡心、燒心及上腹部不適。慢性萎縮性胃炎，胃酸分泌減少，消化不良癥狀亦常見。可合并肝損害，表現(xiàn)為原發(fā)性膽汁性膽管炎和自身免疫性肝炎。胰腺可受累，多為亞臨床病變。干燥綜合征臨床表現(xiàn)（二）?腺外表現(xiàn)5.神經(jīng)系統(tǒng)可出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，多表現(xiàn)為對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變，感覺性神經(jīng)病變更突出，表現(xiàn)為四肢對稱性手套、襪套樣感覺減退，伴有麻木針刺感。腦神經(jīng)中以三叉神經(jīng)受累多見并具有特征性，可出現(xiàn)三叉神經(jīng)痛及面部麻痹感。中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可受累，出現(xiàn)視神經(jīng)脊髓炎等病變。干燥綜合征臨床表現(xiàn)（二）?腺外表現(xiàn)6.血液系統(tǒng)三系血細胞均可受累?；颊吡馨土霭l(fā)生率高于普通人群，以非霍奇金淋巴瘤為主，最常見類型為結外黏膜相關淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤（MALT）。易發(fā)淋巴瘤的危險因素有：持續(xù)腺體腫大、脾大和/或淋巴結腫大、紫癜、干燥綜合征疾病活動指數(shù)（ESSDAI）＞5、類風濕因子（RF）陽性、冷球蛋白血癥、低C4血癥、唇腺病理有異位生發(fā)中心樣結構、灶性指數(shù)＞3等。干燥綜合征臨床表現(xiàn)（二）?腺外表現(xiàn)7.甲狀腺疾病可有甲狀腺功能異常或自身免疫性甲狀腺炎的表現(xiàn)。8.血管炎皮膚紫癜與IgA血管炎和冷球蛋白血癥有關。累及較大血管可出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑或肢體潰瘍。9.妊娠相關抗SSA（Ro）和抗SSB（La）抗體陽性的孕婦，新生兒出現(xiàn)新生兒狼瘡和胎兒心臟傳導阻滯風險增加。干燥綜合征輔助檢查（一）?血和尿液檢查1.免疫學檢查85%患者ANA陽性，免疫熒光核型多為均質(zhì)型或斑點型?？筍SA（Ro）抗體陽性率為60%～80%，抗SSB（La）抗體陽性率約為50%，它們是pSS標記性自身抗體?？筍SA（Ro）抗體是主要的診斷指標，而抗SSB（La）抗體不能進一步增加診斷靈敏度，故未納入診斷標準。部分患者RF陽性。CRP多正常。常有高球蛋白血癥，是血沉增快的主因。少數(shù)有冷球蛋白血癥或意義未明單克隆丙種球蛋白血癥（MGUS）。干燥綜合征輔助檢查（一）?血和尿液檢查2.常規(guī)檢查可有貧血、白細胞減少或血小板減少。合并RTA者呈高血氯性代謝性酸中毒和反常性低鉀血癥（通常酸中毒多合并高鉀血癥）和堿性尿（通常酸中毒時尿液呈酸性）。干燥綜合征輔助檢查（二）?口腔科檢查1.唾液流率是診斷口干燥癥的敏感指標，包括未刺激基礎唾液流率和動態(tài)唾液流率測定兩種。前者指非刺激情況下，在一定時間內(nèi)受檢者舌下口底唾液積聚的總量，≤0.1ml/min為陽性。2.唇腺活檢唇腺活檢是診斷pSS的“金標準”，特征性病理改變是灶性淋巴細胞性唾液腺炎。在詳盡的臨床及實驗室評估后還不能確診者，應考慮唇腺活檢干燥綜合征輔助檢查（三）?眼科檢查1.淚液分泌試驗（Schirmer試驗）主要反映淚液分泌功能，具體做法是將折疊的標準無菌濾紙條（Schirmer試紙，5mm×35mm），頭端內(nèi)折放置在下眼瞼外中1/3交界處的結膜囊。囑患者輕輕閉眼，測量5分鐘后濾紙條潤濕長度。在沒有局部麻醉的情況下潤濕長度≤10mm表明淚液分泌減少，而≤5mm作為pSS診斷標準。干燥綜合征輔助檢查（三）?眼科檢查2.淚膜破裂時間反映的是淚膜穩(wěn)定性。做法是向患者結膜囊內(nèi)滴入1%熒光素鈉溶液（2μl），囑患者瞬目3～4次使熒光素涂布于眼表，然后向前平視，用裂隙燈（鈷藍濾光片，寬光線）掃視角膜，記錄從末次瞬目至淚膜出現(xiàn)第一個黑斑（即淚膜出現(xiàn)破裂）的時間，測量3次取平均值。淚膜破裂時間≤10秒為陽性，提示淚膜穩(wěn)定性下降。干燥綜合征輔助檢查（三）?眼科檢查3.角膜結膜染色是指由于淚液存在質(zhì)或量方面的異常，角膜和結膜容易損傷，用染色劑可檢測到這些損傷。SS國際臨床合作聯(lián)盟（SICCA）提出角膜結膜染色評分（OSS），采用熒光素鈉和麗絲胺綠對角膜和結膜分別染色。根據(jù)染色點數(shù)量、形態(tài)和分布進行評分。角膜結膜染色達到一定嚴重程度時可提示SS的診斷。干燥綜合征診斷與鑒別診斷1.診斷標準目前多采用2016年美國風濕病學會（ACR）和歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）pSS分類診斷標準。須有至少1項干燥癥狀：①每日感到不能忍受的眼干，持續(xù)3個月以上；②有反復砂子進眼或磨砂感覺；③每日須用人工淚液≥3次；④每日感覺口干，持續(xù)3個月以上；⑤吞咽干性食物時須用水送，或至少1條ESSDAI條目陽性；然后根據(jù)5條標準評分，合計≥4分可診斷。2016年ACR/EULAR原發(fā)性干燥綜合征分類標準注：診斷需要排除頭頸部放療史、活動性丙型肝炎病毒感染（PCR證實）、艾滋病、結節(jié)病、淀粉樣變、移植物抗宿主病、IgG4相關性疾病。*服用抗膽堿藥物的患者注意停藥足夠時間后再評估口干及眼干情況項目得分1.唇腺活檢病理提示灶性淋巴細胞性唾液腺炎且灶性指數(shù)≥1個灶/4mm232.抗SSA（Ro）抗體陽性33.至少一只眼睛角膜結膜染色評分（OSS）≥5分或孟加拉紅染色（vanBijsterveld）評分≥4分*14.至少一只眼睛Schirmer試驗≤5mm/5min*15.未刺激的唾液流率≤0.1ml/min1干燥綜合征診斷與鑒別診斷2.鑒別診斷本病表現(xiàn)多樣，以腺外癥狀為首發(fā)或突出表現(xiàn)時，如皮疹、關節(jié)痛、間質(zhì)性肺炎、低鉀性肌無力、RTA、膽汁性膽管炎、周圍神經(jīng)炎等，要考慮本病。注意與其他引起干燥癥狀和/或腺體腫大的情況鑒別，如藥物或年齡相關的干燥癥、IgG4相關性疾病、結節(jié)病、慢性移植物抗宿主病、唾液腺腫瘤、丙型肝炎及HIV感染、糖尿病和情緒焦慮等。干燥綜合征診斷與鑒別診斷3.病情評估ESSDAI和干燥綜合征患者報告指數(shù)（ESSPRI）用于評估病情。前者通過計算12項（全身癥狀、淋巴結、腺體、關節(jié)、皮膚、肺部、腎臟、肌肉、周圍神經(jīng)、中樞神經(jīng)、血液系統(tǒng)、血清學）評分來評估整體疾病活動程度；后者是評估患者癥狀嚴重程度的自我報告，包括干燥、疼痛和乏力三方面癥狀的視覺模擬量表評分。這些評估較煩瑣，多用于研究。干燥綜合征治療尚無根治方法，僅有干燥表現(xiàn)者給予對癥和替代治療而合并內(nèi)臟損害或系統(tǒng)性血管炎者須用糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療干燥綜合征治療（一）?口干、眼干的治療1.一般治療避免風吹及干燥環(huán)境，少量、多次飲水，無糖口香糖可減輕口干癥狀。避免應用加重口干的藥物，如抗膽堿藥物。保持口腔清潔，減少齲齒和口腔繼發(fā)感染。干燥綜合征治療（一）?口干、眼干的治療2.人工淚液人工淚液可緩解干眼癥狀，預防角膜損傷，減少眼部并發(fā)癥。夜間還可使用眼膏，以保護角膜、結膜。人工唾液臨床少用。干燥綜合征治療（一）?口干、眼干的治療3.免疫抑制劑滴眼液

局部使用環(huán)孢素或他克莫司滴眼液，可抑制眼表炎癥，促進淚液分泌、改善中重度眼干癥狀。干燥綜合征治療（一）?口干、眼干的治療4.刺激唾液和淚腺的功能毛果蕓香堿可刺激膽堿能受體，促進外分泌腺分泌，劑量為5mg，每日3～4次。副作用為出汗、尿頻、腸激惹等。消化道潰瘍、哮喘和閉角型青光眼禁用。西維美林作用于外分泌腺的M3受體，特異性更好，劑量為30mg，每日3次。干燥綜合征治療（二）?腺外表現(xiàn)的治療1.糖皮質(zhì)激素合并顯著的高球蛋白血癥、臟器受累或疾病活動度較高時考慮激素治療，根據(jù)病情決定用量，潑尼松10～60mg/d，病情危重時可能要短期使用較大劑量的甲潑尼龍。干燥綜合征治療（二）?腺外表現(xiàn)的治療2.免疫調(diào)節(jié)劑/免疫抑制劑羥氯喹對關節(jié)肌肉疼痛、乏力、皮疹、高球蛋白血癥及腺體炎癥有效，常用5mg/（kg·d）。免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司、艾拉莫德、來氟米特和環(huán)磷酰胺等。干燥綜合征治療（二）?腺外表現(xiàn)的治療3.生物制劑