抗動脈粥樣硬化藥幻燈片.ppt

1、1,抗動脈粥樣硬化藥 Antiatherosclerotic Drugs,2,Initiating Events in the Development of a Fatty Streak Lesion,Monocytes attach to endothelial cells that have been induced to express cell adhesion molecules by mmLDL and inflammatory cytokines,3,Lesion Progression,Interactions between macrophage foam cells, Th

2、1 and Th2 cells establish a chronic inflammatory process,4,Plaque Rupture and Thrombosis,Macrophage secretion of matrix metalloproteinases and neovascularization contribute to weakening of the fibrous plaque.,5,動脈粥樣硬化(AS)的血管壁改變,內(nèi)膜脂質(zhì)沉著；單核細胞和淋巴細胞浸潤；血管平滑肌細胞遷移和增生 形成泡沫細胞、脂紋和纖維斑塊 管壁硬化、管腔狹窄和血栓形成,6,7,AS引起的冠

3、心病、腦卒中的發(fā)病率和死亡率逐年上升 多數(shù)心梗的發(fā)生和動脈粥樣斑塊的破裂有關；穩(wěn)定斑塊可減少心梗的發(fā)生 脂質(zhì)代謝異常在動脈粥樣硬化和冠心病的獨立危險因素中居首要位置；防治脂質(zhì)代謝障礙成為預防動脈粥樣硬化和冠心病的重要措施。,8,長期降脂及抗動脈硬化可穩(wěn)定斑塊，可能機制為：,減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)，尤其是膽固醇酯； 降低炎性細胞的活性，甚至減少巨噬細胞來源的泡沫細胞數(shù)量； 通過降低血小板反應性，減少炎性細胞表達細胞因子和（或）改善內(nèi)源性纖維蛋白溶解來降低血栓形成的危險； 全面改善內(nèi)皮細胞功能。,9,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,血脂：血漿中所含脂類的總稱，包括： 游離膽固醇（free cholesterol, FC

4、） 膽固醇酯（cholesterolester, CE） 甘油三酯（triglyceride, TG） 磷脂（phospholipid, PL）,與載脂蛋白（apo）結(jié)合,脂蛋白,Apo A: A、A、A Apo B：B48、B100 Apo C：C、C、C Apo D Apo E：E、E ,10,血漿脂蛋白： 乳糜微粒（chylomicron, CM） 極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL） 中間密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein, IDL） 低密度脂蛋白（low density lipoprotein

5、, LDL） 高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL） 脂蛋白a（lipoprotein a, Lp a） 脂蛋白的代謝與血漿脂蛋白的水平及AS的形成密切相關,11,血漿主要脂蛋白的組成及功能,名 稱 主要脂質(zhì) 主要apo 來源 功 能,CM TG(80%-95%) B, C, A 小腸 轉(zhuǎn)運外源性TG，Ch VLDL TG(55%-80%) B, C, E 肝臟 轉(zhuǎn)運內(nèi)源性TG IDL TG, CE B, E VLDL 轉(zhuǎn)運內(nèi)源性Ch LDL CE(40%-50%) B100 IDL 轉(zhuǎn)運內(nèi)源性Ch HDL CE, Ch A, C, E 肝臟、小腸 逆向轉(zhuǎn)運

6、Ch,TG:甘油三酯 CE：膽固醇酯,12,血漿脂蛋白的代謝途徑,外源性代謝途徑 LPL:脂蛋白脂肪酶 FFA：血清游離脂肪酸 內(nèi)源性代謝途徑,13,血漿脂蛋白水平與AS的形成有密切關系,血漿總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)&VLDL的升高； 氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）的形成； LDL受體活性降低或數(shù)量減少； 血漿HDL或HDL-C的降低。,高脂血癥（高脂蛋白血癥） 血漿脂質(zhì)尤其是TC和（或）TG水平 原發(fā)性:遺傳性脂代謝紊亂 繼發(fā)性：糖尿病，酒精中毒，腎病綜合癥，肝臟疾病，慢性腎衰,14,抗動脈粥樣硬化藥,調(diào)血脂藥,HMG-CoA還原酶抑制劑 :洛伐

7、他汀 等 膽汁酸螯合劑:考來烯胺 酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制藥：甲亞油酰胺 煙酸類 :煙酸 、阿西莫司 苯氧酸類 ：吉非貝齊 等,其他抗動脈硬化藥,1.抗氧化藥：普羅布考 、VE、VC等 2.多烯脂肪酸類：二十碳五烯酸 、二十二碳六烯酸 等 3.保護動脈內(nèi)皮藥 ：肝素、硫酸軟骨素、藻酸雙酯鈉等,15,膽固醇,膽汁酸,HMG-CoA還原酶,肝臟,血液,HMG-CoA,甲羥戊酸,鯊烯,HMG-CoA還原酶抑制劑對血脂的影響, 加強LDL前體VLDL的清除,一.甲羥戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑 （HMG-CoA inhibitor）,他汀類,主要降低TC和LDL的藥物,16,他汀類（statin

8、s）洛伐他汀lovastatin、辛伐他汀simvastatin,藥理作用： 1.調(diào)血脂（大劑量能輕度降低血漿TG水平） 2.改善血管內(nèi)皮細胞功能 3.抗炎、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、抗血栓 4.抗氧化 可以明顯降低冠心病、心肌梗死的發(fā)病率和死亡率 體內(nèi)過程 均有較高的肝首過效應,17,他汀類（statins）,臨床應用 適用于原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥、III型高脂蛋白血癥，及糖尿病性和腎性高脂血癥 不良反應 胃腸道反應、失眠、皮疹； 橫紋肌溶解（與苯氧酸類、煙酸、紅霉素、環(huán)孢素合用）、肝炎及血管神經(jīng)性水腫 肝疾病者慎用，不宜用于孕婦和哺乳期婦女,18,膽固醇,膽汁酸,HMG-

9、CoA還原酶,肝臟,血液,HMG-CoA,甲羥戊酸,鯊烯,腸腔,膽汁酸,作用機制,二.膽汁酸結(jié)合樹脂（bile acid binding resin）,消膽胺（考來希胺，cholestyramine），降膽寧（考來替泊，colestipol）,1.鰲合膽汁酸，減少外源性膽固醇吸收，促進內(nèi)源性代謝，增加排泄量 2.解除膽汁酸對7-羥化酶的抑制，肝細胞LDL受體代償性表達增多。 3.反饋性地增強HMG-CoA 還原酶活性,19,膽汁酸結(jié)合樹脂（bile acid binding resin）,臨床應用 1.主要用于治療以TC和LDL-C升高為主，而TG水平正常不能使用statins的高膽固醇血癥病

10、人 2.與其他降血脂藥合用 不良反應 1.胃腸道不適、便秘，血漿TG水平增加 2.高劑量引起脂肪痢 3.長期應用可干擾脂溶性維生素及一些藥物（地高辛、法華林）的吸收；可引起高氯酸血癥,20,三.煙酸（g級濃度） 主要降低TG及VLDL藥物,煙酸（Nictinic acid）又稱尼可酸、維生素B5、維生素PP等,抑制肝臟合成TG，抑制VLDL的分泌 減少LDL，增加HDL水平 不良反應較多，臨床應用受限,21,煙酸,通過多種途徑影響脂蛋白代謝 1.減少肝合成TG的原料 2.減少TG的合成，減少LDL的濃度 3.增加LPL的活性，促進TG的清除 4.升高HDL-C和apoAI水平 臨床應用 廣譜降

11、血脂，除I型以外的各型高血脂癥均可應用 不良反應 面部潮紅、心悸&胃腸道反應 肝功能異常&過敏反應,作用機制,22,四.苯氧酸類（貝特類）,氯貝特（clofibrate）、吉非貝齊（gemfibrozil）、苯扎貝特（benzafibrate）、非諾貝特（finofibrate) 藥理作用 1.明顯降低血漿VLDL,降低TG,伴有LDL水平的中度降低 2.抗凝血和降低血漿粘度，加強纖維蛋白溶解過程 作用機制 可能與激活LPL有關；作用過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR） 不良反應 1.橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿癥&腎衰 2.胃腸道反應 肝腎功能不良、孕婦、哺乳期婦女和膽石癥者禁用，小兒慎用,23,第二節(jié) 抗氧化藥Antioxidants,普羅布考Probucol 降低TC、LDL-C、HDL-C的濃度 藥理作用 1.阻止LDL的氧化修飾，防止Ox-LDL的形成及其致AS作用 2.有一定抗炎作用，利于穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊 不良反應 禁用于QT間期延長者，禁止與可使QT間期延長的藥物合用,24,第三節(jié) 多不飽和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acids，PUFAs）,PUFAs分類：,-3型主要藥理作用： 1.降血脂 2.改善血液流變學：抑制血小板聚集，增加紅細胞變形性，降低血液粘滯度 3.抑制血管平滑