氟維司群及靶向治療研究簡介及總結.ppt

1、ER+HER2-晚期乳腺癌應用氟維司群和靶向治療的研究簡介,西安交大二附院腫瘤科 刁巖,抗雌激素藥物的化學結構,氟維司群是一種新型的雌激素受體拮抗劑,Howell A. Int Gynecol Cancer.2006;16(suppl2):521-523. John F. Robertson et al. Cancer Research.2001;61:6739-6746. Dowsett M, et al. Human Reproduction.1995;10(2):262-267. Kuter I, et al. Breast Cancer Res Treat.2012;133:237-2

2、46.,氟維司群精準靶向、下調并降解雌激素受體 雌激素與雌激素受體結合并使之活化，導致乳腺腫瘤細胞的增殖和生長 氟維司群可降解雌激素受體，抑制腫瘤生長,氟維司群研究,CONFIRM ，China CONFIRM FIRST FALCON,CONFIRM（III期）,晚期、絕經后，既往內分泌治療后疾病進展（輔助中或晚期一線后） 250mg VS 500mg mPFS 5.5m VS 6.5m p0.05 mOS 22.3m VS 26.4m p0.05 Nominal value, cannot be claimed as statistically significant,CONFIRM：主要

3、終點PFS,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,0.1,0,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,44,48,52,56,60,64,68,72,76,80,氟維司群 500 mg,氟維司群 250 mg,Time (months),病人生存比例,處危險患者,至死亡中位時間（月） 氟維司群 500 mg26.4 氟維司群 250 mg 22.3,次要終點：OS,Di leo et al; Cancer Research, volume 7

4、2 (24 Suppl.) December 15, 2012 Abs S1-4.,aNominal value, cannot be claimed as statistically significant,China CONFIRM（III期）,內分泌治療復發(fā)或進展的絕經后晚期乳腺癌 250mg VS 500mg mPFS 2.9m VS 5.8m HR為0.65,AI后亞組：氟維司群500mg中位PFS5.8個月降低疾病進展風險35%,35%,FIRST（II期）,絕經后激素受體陽性晚期乳腺癌一線治療 （未證實有明確的內分泌耐藥） 氟維司群500mg VS 阿那曲唑1mg mPFS 23

5、.4m VS 13.1m p0.05主要終點 陽性絕經后乳腺癌一線治療,11,FIRST研究次要終點：TTP氟維司群組優(yōu)于AI顯著延長無疾病進展時間10.3個月,主要數(shù)據(jù)截止期后，進展由研究者確定 Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:503-511.,FIRST是唯一有總生存差異的內分泌治療研究氟維司群組總生存期獲益長達54.1個月，優(yōu)于AI組,12,死亡情況不詳?shù)幕颊咴谧詈笠淮我阎浯婊畹臅r間時進行右刪失 Robertson JFR, et al. Breast Cancer Res Treat 2012; 136:

6、503-511.,FIRST研究主要終點：CBR,Robertson JFR, et al. Presented at SABCS2010.,FALCON（III期）,絕經后激素受體陽性晚期乳腺癌未接受過內分泌治療 氟維司群500mg VS 阿那曲唑1mg mPFS 16.6m VS 13.8m p0.05 mOS 31%的成熟度50%,FALCON：主要終點PFS,圓圈代表刪失觀察 CI=置信區(qū)間；HR=風險比,HR 0.797 (95% CI 0.637, 0.999); p=0.0486 中位 PFS 氟維司群：16.6個月 阿那曲唑：13.8個月,FALCON：有無內臟疾病患者的PFS

7、,事后交互檢驗p0.01 圓圈代表刪失觀察 CI=置信區(qū)間；HR=風險比,無內臟轉移,有內臟轉移,HR 0.59 (95% CI 0.42, 0.84) 中位PFS 氟維司群：22.3個月 阿那曲唑：13.8個月,存活且無進展患者比例,時間 (月),0.9,1.0,0.7,0.8,0.5,0.6,0.3,0.4,0.1,0.0,0.2,存活且無進展患者比例,時間 (月),0.9,1.0,0.7,0.8,0.5,0.6,0.3,0.4,0.1,0.0,0.2,HR 0.99 (95% CI 0.74, 1.33) 中位PFS 氟維司群：13.8個月 阿那曲唑：15.9個月,氟維司群 (n=135

8、),阿那曲唑 (n=119),氟維司群 (n=95),阿那曲唑 (n=113),FALCON：OS (31%的成熟度),中位隨訪25.0個月 圓圈代表刪失觀察 CI=置信區(qū)間；HR=風險比,無進展生存期分析在進展事件數(shù)為306例時進行 總生存期分析在死亡率為50%時進行,常見的熱門聯(lián)合用藥,1、CDK4/6抑制劑（ Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib ） 2、mTOR抑制劑（依維莫司、西羅莫司、LNK128、AZD2014 ） 3、 PI3K抑制劑（ Buparlisib 、Pilaralisib、Pictilisib、Alpelisib、Taselisib

9、） 4、其他（ IGF-1R抑制劑Ganitumab ，吉非替尼， FGFR抑制劑Dovitinib、Lucitanib ，組蛋白去乙?；敢种苿〦ntinostat ）,CDK4/6抑制劑,Palbociclib（ PALOMA-1,2 ,3） Ribociclib（MONALEESA-2,3, 7） Abemaciclib（ MONARCH -1,2,3）,CDK4/6是抗腫瘤的重要靶點,周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin-dependent kinase4/6,CDK4/6)是一類絲/蘇氨酸激酶,與細胞周期素D(cyclin D)結合,調節(jié)細胞由G1期向S期轉換。 在很多腫瘤中,都存

10、在cyclinDCDK4/6INK4Rb通路異常。這條通路的改變,加速了G1期進程,使得腫瘤細胞增殖加快而獲得生存優(yōu)勢。因此,對其的干預成為一種治療策略,CDK4/6因此成為抗腫瘤的靶點之一。,馬珂.國外醫(yī)藥（抗生素分冊）.2013;05.,CDK4/6和ER信號通路,CDK4/6和ER信號通路,Palbociclib,PALOMA-1：II期,未治療晚期乳腺癌 Palbociclib+來曲唑 VS 來曲唑 mPFS: 20.2m VS 10.2m p0.05 OS無獲益 PALOMA-2：III期,未治療晚期乳腺癌 Palbociclib+來曲唑 VS 來曲唑 mPFS: 24.8m VS

11、14.5m p0.05 OS未成熟 PALOMA-3：III期,內分泌治療進展后轉移性乳腺癌 Palbociclib+氟維司群 VS 氟維司群 mPFS: 9.5m VS 4.6m p0.05 提前結束OS?,Palbociclib,PALOMA-3：血清學樣本庫研究 無ESR1突變者（mPFS期為9.5個月對3.8個月；HR = 0.44， P 0.0001） 存在ESR1突變者（mPFS期為9.4個月對4.1個月；HR = 0.52，P= 0.0052） PALOMA-3 ：亞洲亞組 Palbociclib+氟維司群 VS 氟維司群 mPFS: 9.2m-未達到VS 3.5m-9.5m（

12、5.8m ）p0.05 副作用： 中性粒細胞減少：92%,Palbociclib-氟維司群組的PFS顯著高于安慰劑-氟維司群組,Turner NC, et al. N Eng J Med.2015;373:209-19.,氟維司群+Palbociclib組的中位PFS為9.5個月，顯著高于氟維司群的4.6個月(P0.0001)。,不管絕經狀態(tài)如何，以前是否接受過化療，PIK3CA突變狀態(tài)如何，氟維司群+palbociclib均比氟維司群+安慰劑顯著持續(xù)改善PFS,Cristofanilli M, et al. Lancet Oncol.2016.,Paloma3研究結果顯示，Palbocicl

13、ib+氟維司群比氟維司群單藥顯著改善生活質量,P=0.0313,Harbeck N, et al. Annals of Oncology.2016;27:1047-1054.,研究結果顯示，Palbociclib聯(lián)合治療的耐受性良好,這些結果均證實Palbociclib聯(lián)合治療的耐受性良好，并且減少劑量的次數(shù)并不頻繁。,Neha S, et al. Annals of Pharmacotherapy.2015;1-9.,Palbociclib,安全性: 近似化療毒性, 無內分泌低毒優(yōu)勢 3-4度粒細胞減少: CDK4/6 54-66%;,PALOMA-2,PALOMA-1,Ribociclib

14、,MONALEESA-2：III期, 晚期乳腺癌,一線治療 Ribociclib+來曲唑 VS 來曲唑 mPFS: 25.3m VS 16m p0.05 OS未成熟 MONALEESA-3：III期,未治療或只有一線內分泌治療,晚期乳腺癌，男或絕經后女。 Ribociclib +氟維司群VS氟維司群 2015.6.9-2020.2.19 試驗中 MONALEESA-7： III期,未行內分泌治療,晚期乳腺癌,絕經前女性 Ribociclib +戈舍瑞林+TAM/ANA/LET VS 戈舍瑞林+TAM/ANA/LET 2014.11.20-2018.2.26 試驗中,MONALEESA-2,MO

15、NALEESA-2,MONALEESA-2,Abemaciclib,MONARCH-1：II期, 晚期乳腺癌,治療后進展,90%內臟轉移. Abemaciclib單藥 mPFS:5.7m/mOS:16m MONARCH-2：III期,未化療,晚期乳腺癌,內分泌耐藥,無論絕經與否, 60%內臟轉移。 Abemaciclib +氟維司群VS氟維司群 mPFS 16.4m VS 9.3m p0.05 腹瀉：86.4%，中性粒下降：46% MONARCH-3： III期,局部復發(fā),轉移,晚期乳腺癌,絕經前女性 Abemaciclib +ANA/LET VS ANA/LET 試驗中，年底出結果。,依維莫

16、司,TAMRAD：II期, AI治療后進展 依維莫司+TAM VS TAM mPFS 8.6m VS 4.5m p0.05 HR(-)亞組： mPFS 20.27m VS 13.08m p0.05,依維莫司,BOLERO-3： III期, Her-2陽性的,曲妥珠耐藥,使用過紫杉類藥物的,進展期乳腺癌。 依維莫司+wNH VS wNH mPFS 7m VS 5.78m p0.05 PrECOG 0102:II期, AI耐藥的轉移性乳腺癌。 依維莫司+氟維司群 VS 氟維司群 mPFS 10.4m VS 5.1m p0.05 mOS 無差異 副作用：口腔炎，用地塞米松漱口 ：12級口腔炎風險從6

17、5%降至20%,Buparlisib,mTOR抑制劑治療進展的晚期乳腺癌 Buparlisib+氟維司群 VS 氟維司群 PIK3CA突變者中 mPFS 4.7m VS 1.6m p0.05 總體患者及無突變者，mPFS沒有區(qū)別。,乳腺癌是一種復雜的疾病，受多種信號通路的影響,Modified from Ma et al, Nature 2015,聯(lián)合治療是未來的一種治療方向,Sini V, et al. Critical Reviews in Oncology Hematology.2016;100:57-58.,聯(lián)合治療,總結,總結,一線晚期乳腺癌 mPFS FIRST： ANA 13.1

18、m，F(xiàn)UL 23.4m mOS：ANA 48.4m，F(xiàn)UL 54.1m p0.05 FALCON： ANA 13.8m，F(xiàn)UL 16.6m 無內臟轉移：ANA 13.8m，F(xiàn)UL 22.3m 有內臟轉移：ANA 15.9m，F(xiàn)UL 13.8m PALOMA-1： LET 10.2m， PAL+LET 20.2m PALOMA-2： LET 14.5m， PAL+LET 24.8m MONALEESA-2： LET 16m， RIB+LET 25.3m,總結,二線或內分泌耐藥的晚期 mPFS TAM、AI互換： 大約 3-4m CONFIRM：FUL 250mg 5.5m， FUL 500mg 6.5m Ch