去甲基化藥物治療MDSPPT課件.ppt

1、去甲基化藥物治療MDS,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科 洪 梅,2020/8/2,1,背景,阿扎胞苷/地西他濱已在大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家上市。去甲基化藥物被認(rèn)為是可以改變MDS的自然病程的藥物,因?yàn)樗墒购诵彤惓；颊攉@得完全的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。 盡管阿扎胞苷/地西他濱在臨床廣泛使用，但是仍然存在一些重要問題:最佳的患者以及藥物的選擇/給藥劑量及方案的選擇/如何處理治療相關(guān)性血細(xì)胞減少等不良事件。,2020/8/2,2,Contents,MDS的分型預(yù)后及療效判定標(biāo)準(zhǔn),去甲基化藥物治療MDS的適宜人群,去甲基化藥物的選擇,去甲基化藥物的起效時(shí)間/劑量調(diào)整及延遲,去甲基化藥物不良反應(yīng)處理,去甲基化

2、藥物的療效預(yù)測(cè),2020/8/2,3,MDS的分型/預(yù)后/療效標(biāo)準(zhǔn),2020/8/2,4,MDS疾病診斷及分型,2020/8/2,5,FAB分型（1982）,Bennett JM，et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndrome. Br.J.Haematol.1982；51：189-199,WHO 2008,2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification. of myeloid neoplasms and acut

3、e leukemia: rationale and important changes Blood. 2009 ;114(5):937,2020/8/2,7,MDS/MPN-WHO分類,2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification. of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes Blood. 2009 ;114(5):937,2020/8/2,8,國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS（1997）,Greenberg P

4、L， Blood.1997，89：2079-88,WPSS 積分系統(tǒng)（2005,2011）,Malcovati L，Germing U， Kuendgen A，et al. Time-dependent prognostic scoring system for predicting survival and leukemic evolution in MDS J Clin Oncol，2007，25：3503-10,核型分組：好：包括正常核型、del（5q ）、del（20q）和e Y；差：包括復(fù)雜異常和累及7 號(hào)染色體異常；中：其它異常，除外t（8；21）、inv（16）及t（15；17）

5、。 積分： 0分：極低危組，1分：低危組，2分：中危組，3-4分：高危組 ，5-6分：極高危組,WPSS作為一個(gè)時(shí)間連續(xù)性的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，可用于患者生命中任何階段對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。,2020/8/2,10,國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)IPSS-R（2012）,Greenberg,PL;Blood 2012;120:2454,IPSS-R可明顯預(yù)測(cè)MDS患者的無白血病生存率和總生存率，并且性能優(yōu)于另外兩種系統(tǒng)。在接受緩解疾病藥物的患者中仍具有預(yù)測(cè)價(jià)值 在一個(gè)納入另外兩種系統(tǒng)以及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和治療因素的多變量模型中，IPSS-R是無白血病生存率和總生存率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。,2020/8/2,11,P. Val

6、ent* and H.-P. Horny Minimal diagnostic criteria for myelodysplastic syndromes and separation from ICUS and IDUS:update and open questions Eur J Clin Invest 2009; 39 (7): 548553,Minimal MDS diagnostic criteria,2020/8/2,12,4,Cheson BD et al. Blood 2000; 96:3671 Cheson BD et al. Blood 2006; 108:419,IW

7、G療效標(biāo)準(zhǔn):2000年 vs 2006年,2020/8/2,13,去甲基化藥物治療MDS的適宜人群,2020/8/2,14,【適應(yīng)癥】 Dacogen適用于IPSS評(píng)分系統(tǒng)中中危-1、中危-2和高危的初治，復(fù)治骨髓增生異常綜合征（MDS）患 者，包括原發(fā)性和繼發(fā)性的MDS，按照FAB分型所有的亞型：難治性貧血，難治性貧血伴環(huán)形 鐵粒幼細(xì)胞增多，難治性貧血伴原始細(xì)胞過多，難治性貧血伴有原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型，慢 性粒-單核細(xì)胞白血病。 未包括IPSS低危 sFDA, 2014年4月,FDA/sFDA對(duì)地西他濱治療推薦,【 Indications 】 Dacogen is indicated for

8、treatment of patients with myelodysplastic syndromes (MDS) including previously treated and untreated, de novo and secondary MDS of all French-American-British subtypes (refractory anemia, refractory anemia with ringed sideroblasts, refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess

9、 blasts in transformation, and chronic myelomonocytic leukemia) and Intermediate-1, Intermediate-2, and High-Risk International Prognostic Scoring System groups. 未包括IPSS低危 FDA, May 2006,2020/8/2,15,2020/8/2,16,2020/8/2,17,2020/8/2,18,地西他濱治療具有低Blasts的AML（RAEBt）？（EORTC-06011）ASH55- 1452,2020/8/2,19,地西

10、他濱治療CMML？,n ORR CR South Korea 11 6(55) ADOPT 11 8(73) MD.Anderson 18 12(67) 9(50) All 40 26(65),Leukemia Research 32 (2008) 587591 大3天方案,標(biāo)準(zhǔn)5天方案,n ORR CR 法國(guó)16中心 41 15（38%） 4（10%）,標(biāo)準(zhǔn)5天方案 Blood 2011;3824,2020/8/2,20,地西他濱治療IPSS 低危/中危1？,decitabine 20 mg/m2 SC per day for 3 consecutive days on days 1, 2,

11、 and 3 every 28 days (schedule A),decitabine 20 mg/m2 SC per day once every 7 days on days 1, 8, and 15 (schedule B) every 28 days.,共65例；中危1=46例/低危=19例；中位療程A組=7/B組=5.5,MD.Anderson JCO 2013;31(20):2548,2020/8/2,21,小結(jié)：地西他濱治療范疇,初治/復(fù)治MDS/包括原發(fā)性和繼發(fā)性/FAB分型所有的亞型/IPSS所有危險(xiǎn)度 新診斷其它藥物治療失敗的MDS患者； 達(dá)到CR的MDS患者（鞏固及維持

12、治療）； 地西他濱治療后CR，停藥后復(fù)發(fā)的患者； 等待骨髓移植的MDS患者（橋接治療）； 骨髓移植后復(fù)發(fā)的MDS患者；,2020/8/2,22,去甲基化藥物的選擇,2020/8/2,23,去甲基化治療大樣本資料分析,2020/8/2,24,Azacitidine and Decitabine 療效比較,Br J Haematol. 2013 May;161(3):339-47.,Ann Hematol. 2013 Jul;92(7):889-97.,AZA-7d 對(duì)病程超過1年/體能狀況較差者能獲得更好的存活,Aza7對(duì)65歲以上病例能取得更好的存活,2020/8/2,25,到底選用哪類去甲基

13、化藥物治療,2009年開始- NCCN推薦阿扎胞苷作為治療Higher risk MDS的首選藥物，地西他濱作為備選藥物。 地西他濱在臨床試驗(yàn)中沒有產(chǎn)生生存優(yōu)勢(shì)的原因： D0007/ EORTC均為每療程135mg/M2的大3天方案；分別僅接受了3，4個(gè)中位療程治療；而AZA-001患者平均接受了9個(gè)治療療程. 試驗(yàn)入組人群的差異,D0007中以前接受過治療MDS患者占22%.,2020/8/2,26,去甲基化藥物 起效時(shí)間/劑量延遲和調(diào)整,2020/8/2,27,Azacitidine起效的時(shí)間,Silverman2006年重新分析了CALGB9221,發(fā)現(xiàn)到達(dá)初次起效的中位時(shí)間(包括任意的

14、CR,PR,or HI)是3個(gè)cycle.在6個(gè)cycle后90%的患者可以看到效果. Silverman2011年重新分析了AZA-001, 6個(gè)cycle后91%的患者出現(xiàn)first response,12個(gè)cycle后92%的患者達(dá)到最佳反應(yīng).,J Clin Oncol.2006 Aug 20;24(24):3895-903. Cancer.2011 Jun 15;117(12):2697-702,2020/8/2,28,30,82%的患者在2個(gè)療程后出現(xiàn)首次反應(yīng)； 90%患者在3個(gè)療程出現(xiàn)(CR/mCR/PR/HI). 出現(xiàn)最初改善的中位時(shí)間 (CR+mCR+PR+HI) 為1.7個(gè)月

15、； 24%的受試者需要超過5個(gè)療程才能獲得最佳療效；,J Clin Oncol. 2009;27(23):3842-8 Daco-020 ADOPT,地西他濱治療出現(xiàn)反應(yīng)的時(shí)間,2020/8/2,29,Decitabine達(dá)首次緩解及最佳緩解時(shí)間,比率,達(dá)首次緩解療程數(shù),達(dá)最佳緩解療程數(shù),比率,韓/阿 Leukemia Early Online, 18,2020/8/2,30,去甲基化藥物最低治療療程,臨床試驗(yàn): Decitabine 2療程/Azacitidine4-6個(gè)療程 處方信息:建議Dac至少4個(gè)cycle,Aza 4-6個(gè)cycle； NCCN專家組建議至少接受4-6個(gè)療程的治療；

16、 M.D.Anderson建議: 治療3-4個(gè)療程后重新評(píng)估. 出現(xiàn)任何緩解= 繼續(xù)治療. 疾病進(jìn)展= 更換治療方法. 疾病穩(wěn)定: 根據(jù)副反應(yīng)決定是否繼續(xù)用藥,2020/8/2,31,誘導(dǎo)治療期間劑量調(diào)整,處方信息建議：如果經(jīng)前一周期的Decitabine治療，BPC恢復(fù)到50109/L，ANC恢復(fù)到1109/L需要6周，則推遲給藥并在下1個(gè)療程減量。 藥物的毒性還是疾病本身的問題,國(guó)外專家意見:如果出現(xiàn)以下情況，可以降低劑量25%-30% 3或4級(jí)非骨髓抑制相關(guān)毒性反應(yīng) 嚴(yán)重的骨髓抑制相關(guān)并發(fā)癥（感染，出血） 持續(xù)性骨髓抑制,定義為骨髓細(xì)胞減少（細(xì)胞構(gòu)成不超過5%）,Hematol Onco

17、l Clin North Am.2010；Leukemia ,2020/8/2,32,誘導(dǎo)治療期間用藥延遲,2020/8/2,33,去甲基化藥物維持治療的時(shí)間,研究發(fā)現(xiàn)，即使去甲基化藥物治療時(shí)沒有觀察到緩解，但只要患者能夠耐受，就應(yīng)該給予無限期的維持治療；依據(jù)是試驗(yàn)事后分析結(jié)果表明，CR并不是延長(zhǎng)生存的必需條件。即使患者的治療反應(yīng)僅僅是PR、HI，甚至SD，其死亡風(fēng)險(xiǎn)均低于支持治療者。 去甲基化藥物最優(yōu)的治療持續(xù)時(shí)間沒有確定也沒有達(dá)成專家共識(shí),NCCN組委會(huì)認(rèn)為如果存在持續(xù)的反應(yīng)及沒有毒性治療應(yīng)該持續(xù),針對(duì)于個(gè)體病人給藥頻率可以相應(yīng)調(diào)整。,List AF, 2008 ASCO Annual M

18、eeting Abs 7006 Lancet Oncol. 2009 Mar;10(3):223-32. 2014 NCCN guideline version2,2020/8/2,34,達(dá)到最佳緩解后減量或延遲給藥?,取得最佳緩解（尤其CR)后再減量/延遲給藥不會(huì)影響療效和生存. 在達(dá)到最佳反應(yīng)療效時(shí)減量/延遲比在達(dá)到最佳反應(yīng)前 或不做任何調(diào)整OS有獲益.,Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013 Aug 19,2020/8/2,35,復(fù)發(fā)患者預(yù)后較差 Decitabine中位生存期4.3個(gè)月,1年生存率28% Azacitidine中位生存期5.8個(gè)月,1年生存17

19、% 復(fù)發(fā)后治療： 停藥后一定時(shí)間復(fù)發(fā)，可使用原方案再誘導(dǎo)有部分反應(yīng)率； 換用另一種去甲基化藥物，強(qiáng)化療(31%)和干細(xì)胞移植 新藥臨床試驗(yàn) 氯法拉濱、沙帕他濱、 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑以及稱為ON1910的藥物。MDS平均應(yīng)答率約為30%.,去甲基化藥物治療后復(fù)發(fā)或耐藥怎么辦？,CANCER 2006.106(8)：1744,Leuk Lymphoma. 2008:49(4):690,2020/8/2,36,去甲基化藥物的不良反應(yīng)管理,2020/8/2,37,去甲基化藥物不良反應(yīng),去甲基化藥物的毒副反應(yīng)總體上是可耐受和可控的； 主要AE是骨髓抑制:包括中性粒細(xì)胞缺乏和血小班減少; 非血液毒性反

20、應(yīng)為胃腸道反應(yīng):多發(fā)生在治療的第一周；,2020/8/2,38,地西他濱3-4級(jí)骨髓抑制建議的處理,針對(duì)重度ANC減少 預(yù)防性抗生素治療： （ANC）1000時(shí)應(yīng)預(yù)防性給與抗生素；奎若酮類/伊曲康唑/阿昔洛韋 G-CSF的使用： 用法：25g/kg，皮下給藥，每日1次； WBC2.0X109/L開始使用，恢復(fù)至WBC3.0X109/L時(shí)停藥； 每次療效評(píng)估前應(yīng)停用G-CSF至少1周； 當(dāng)ANC500時(shí)如條件允許應(yīng)住隔離病房； 一旦出現(xiàn)感染應(yīng)進(jìn)行積極處理,針對(duì)重度BPC減少 血小板輸注 如患者有發(fā)熱，則血小板低于2萬就應(yīng)給與預(yù)防性血小板輸注，如無發(fā)熱 且無明顯出血趨勢(shì)，則應(yīng)在血小板低于1萬時(shí)給予

21、預(yù)防性血小板輸注； 只有在2次及2次以上輸血小板效果都不好，才能判斷為血小板輸注無效。 對(duì)血小板輸注無效的病人，應(yīng)盡量提供HLA匹配的血小板可能會(huì)改善效果; TPO 及IL11應(yīng)用,2020/8/2,39,Jain et al. ASH 2007 (Abstract 2858),支持治療: 生長(zhǎng)因子: 常規(guī)使用而并非必須； 抗生素預(yù)防: 建議在前2-3個(gè)療程使用；包括抗革蘭陰性菌 (如頭孢類), 抗真 菌 (伊曲康唑,氟康唑或伏立康唑) 和抗病毒 (如阿昔洛韋）,預(yù)防感染治療：甲基化藥物治療225例高危MDS或AMLMDACC回顧性研究,地西他濱不良反應(yīng)管理 MDACC經(jīng)驗(yàn),2020/8/2,

22、40,地西他濱不良反應(yīng)管理韓國(guó)經(jīng)驗(yàn),患者：28例，Asan 醫(yī)學(xué)中心、Busan Paik醫(yī)院診斷 MDS, CMML 治療與緩解：DAC5天靜脈方案(共131 療程)；CR 5 (17.9%), ORR 19 (67.9%) 預(yù)防性抗生素治療 ：抗細(xì)菌（61個(gè)療程中使用環(huán)丙沙星, 29個(gè)左氧氟沙星, 5個(gè)頭孢克 肟），抗真菌（48個(gè)伊曲康唑, 23個(gè)氟康唑），抗病毒（5個(gè)阿昔洛韋），G-CSF,Leuk Res 2011 Apr;35(4):499-503,P=0.017,發(fā)熱事件發(fā)生率,發(fā)熱事件發(fā)生率,2020/8/2,41,預(yù)測(cè)地西他濱療效的指標(biāo),2020/8/2,42,疾病本身狀態(tài)對(duì)療效的影響,多變量分析影響CR 和OS的不良預(yù)后因素 確診為MDS 而不是CMML MDS病程過長(zhǎng)（大于3個(gè)月） 之前接受過 MDS治療 有0-1，2或3種不良因素受試者的CR率分別為53%, 16%, 和 7%,Kantarjian, Cancer, 2007;109:265-273,CANCER 2007 / Volume 109,2020/8/2,43,Decitabine 第1療程的血小板反應(yīng)預(yù)示好存活,Leukamia research 2004;2