第6章_細(xì)菌感染與免疫.ppt

1、醫(yī)學(xué)微生物學(xué)、2、細(xì)菌感染與免疫，第三軍醫(yī)大學(xué)微生物學(xué)系胡福泉博士/教授，重點(diǎn)與難點(diǎn)，重點(diǎn)：名詞概念：正常菌群、條件致病菌、菌群失調(diào)、菌血癥、毒血癥、膿毒癥、膿毒癥、ID50、LD50、病原體相關(guān)分子模式、模式識(shí)別受體等。細(xì)菌的致病性抗感染天然免疫和獲得性免疫預(yù)防和控制醫(yī)院感染的難點(diǎn)：名詞概念細(xì)菌的致病性：致病機(jī)理、內(nèi)毒素、外毒素獲得性免疫、外毒素感染的免疫特性、細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染和外毒素病、細(xì)菌感染(感染):是指細(xì)菌侵入宿主體內(nèi)生長繁殖并與機(jī)體相互作用而引起的一系列病理變化，引起一系列宿主感染。這些細(xì)菌被稱為病原菌或病原細(xì)菌(病原體)。病原菌從一個(gè)宿主轉(zhuǎn)移到另一個(gè)宿主并引起感染的過程被稱為感染或

2、傳播。有些細(xì)菌在正常情況下不會(huì)引起疾病，但只有在某些情況下才會(huì)。這些細(xì)菌被稱為條件致病菌或條件致病菌?？垢腥久庖呤侵肝⑸锴秩胨拗鳈C(jī)體后，宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗感染免疫反應(yīng)，從而抑制或避免微生物致病作用的過程。免疫系統(tǒng)的這種功能被稱為免疫防御。在宿主抗感染免疫的壓力下，微生物也會(huì)產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象，從而逃避宿主的免疫防御功能。微生物的感染和生物體的抗感染免疫構(gòu)成了一對(duì)基本矛盾。這一對(duì)矛盾力量的消長決定了疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。第一節(jié)正常菌群和條件致病菌，正常菌群：是指正常生活在宿主體內(nèi)，對(duì)宿主無害和有益的微生物群落的總稱。不同種類和數(shù)量的微生物棲息在正常人的體表和口腔(如口腔、鼻咽腔、腸道、泌尿生殖

3、道等)表面。)與外界交流。表6-1列出了人體各部位常見的正常菌群。1。正常菌群，表61，正常菌群的生理意義，生物拮抗作用正常菌群在宿主體內(nèi)的正常定居可以阻礙或抵抗病原微生物的入侵和繁殖，對(duì)宿主起到保護(hù)作用。具有正常營養(yǎng)功能的菌群位于宿主體內(nèi)，對(duì)宿主攝入的營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行初步代謝、物質(zhì)轉(zhuǎn)化和合成代謝，形成一些有利于宿主吸收利用的物質(zhì)，甚至合成一些宿主自身不能合成的物質(zhì)供宿主使用。免疫宿主的免疫系統(tǒng)依賴抗原的刺激而發(fā)育成熟。正常菌群作為抗原可以促進(jìn)宿主免疫器官的發(fā)育，刺激免疫系統(tǒng)的成熟和免疫應(yīng)答?？顾ダ涎芯勘砻?，正常腸道菌群的組成和數(shù)量在人類生命的不同階段是不同的，它們與人類的發(fā)育、成熟和衰老有關(guān)。正

4、常的微生物群落和它們現(xiàn)有的環(huán)境(即宿主)之間有一種相互依賴和相互制約的狀態(tài)。這種狀態(tài)總是處于動(dòng)態(tài)過程中。只要這一動(dòng)態(tài)過程不引起疾病，它就被稱為微生物病。當(dāng)宿主的變化(免疫、營養(yǎng)和代謝等)時(shí)。)，正常微生物群落(種類、數(shù)量、位置等。)或外部環(huán)境(物理、化學(xué)和生物)打破微生態(tài)平衡，就會(huì)導(dǎo)致微生態(tài)失衡，而最常見的是菌群失調(diào)。微生態(tài)學(xué)：從細(xì)胞或分子水平研究微生物、宿主和環(huán)境之間關(guān)系的一門綜合學(xué)科。正常菌群的一些擴(kuò)展概念。當(dāng)正常菌群與宿主之間的生態(tài)平衡失衡時(shí)，一些正常菌群會(huì)成為條件致病菌，引起宿主疾病，因此條件致病菌也被稱為條件致病菌。常見的情況如下：1 .正常菌群的定居變化；2.宿主的免疫功能低下；3

5、.植物群失衡了；2.機(jī)會(huì)性病原體和致病性):細(xì)菌對(duì)宿主的感染。毒力用于指示細(xì)菌的致病程度。通常，中位致死劑量(LD50)或中位感染劑量(ID50)常被用作確定毒性的指標(biāo)。中位致死劑量(LD50)是指在特定條件下可導(dǎo)致50%實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的微生物或毒素的數(shù)量。中位感染劑量(ID50)是指可導(dǎo)致50%實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或組織培養(yǎng)細(xì)胞感染的微生物數(shù)量。微生物的毒力越強(qiáng)，LD50值或ID50值越小。在第二部分，細(xì)菌的致病性由許多基因決定。這些致病性相關(guān)基因可以分散或聚集在病原菌的基因組中。與細(xì)菌致病性相關(guān)的聚集的脫氧核糖核酸序列被稱為致病性城市島。毒力島的平均氣相色譜含量通常與細(xì)菌基因組的氣相色譜含量相差很大，表

6、明毒力島可能是通過水平轉(zhuǎn)移獲得的。是指病原菌突破宿主的皮膚和粘膜等生理屏障，進(jìn)入體內(nèi)，在體內(nèi)定居和繁殖的能力。細(xì)菌的入侵性包括粘附、定居和產(chǎn)生入侵相關(guān)物質(zhì)的能力。與侵襲性相關(guān)的物質(zhì)主要包括粘附素、包膜、侵襲素、侵襲酶和細(xì)菌生物膜。(1)粘附素粘附素是一種存在于細(xì)菌表面的粘附相關(guān)物質(zhì)，可分為菌毛粘附素和非菌毛粘附素。表6-2列出了一些細(xì)菌的粘附素及其靶細(xì)胞受體。1.侵入性，見表62。(2)菌囊是細(xì)菌表面的一種特殊結(jié)構(gòu)。細(xì)菌的m蛋白、Vi抗原和K抗原稱為微囊。它們?cè)诎l(fā)病中的作用如下：1 .抗吞噬吞噬作用；2.體液中的抗殺菌物質(zhì)，如抗體和補(bǔ)體；和3。侵襲性酶和致病性葡萄球菌凝固酶，可將血漿中的可溶性

7、纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為固體纖維蛋白并包裹在細(xì)菌表面，有利于抵抗宿主的吞噬吞噬作用。A群鏈球菌產(chǎn)生的透明質(zhì)酸酶能分解細(xì)胞間物質(zhì)中的透明質(zhì)酸，有利于細(xì)菌及其毒素的擴(kuò)散。淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、血鏈球菌、口腔鏈球菌、流感嗜血桿菌等。能產(chǎn)生sIgA蛋白酶，分解免疫球蛋白IgA，破壞粘膜的特異性防御功能。當(dāng)一些病原菌被吞噬細(xì)胞吞噬時(shí)，它們會(huì)產(chǎn)生一些酶來抵抗殺死。例如，葡萄球菌可以產(chǎn)生過氧化氫酶，它可以抵抗嗜中性粒細(xì)胞的髓過氧化物酶的殺菌作用，這有利于細(xì)菌在組織中的傳播以及吞噬細(xì)胞。(4)侵襲性細(xì)菌的這種侵襲能力受侵襲性基因inv控制。Inv基因編碼一個(gè)入侵基因。侵襲性細(xì)菌：傷寒沙門氏菌、福氏志賀氏菌、侵襲性

8、大腸桿菌、淋球菌、空腸彎曲菌等。(5)細(xì)菌生物膜細(xì)菌生物膜是由細(xì)菌及其分泌的胞外聚合物(胞外多糖或蛋白質(zhì))附著在活的或無生命的物質(zhì)表面形成的膜狀結(jié)構(gòu)。、固定在靜脈導(dǎo)管表面的表皮葡萄球菌生物膜、細(xì)菌毒素、外毒素，它們通常具有很強(qiáng)的蛋白質(zhì)毒性，對(duì)組織和器官具有選擇性毒性，一般不耐熱，容易被破壞并具有很強(qiáng)的抗原性。外毒素可以分為三類。神經(jīng)毒素：對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用的細(xì)胞毒素：引起組織細(xì)胞變性和壞死的腸毒素：引起腸粘膜細(xì)胞分泌功能紊亂。外毒素的種類和毒性作用詳見表6-3。革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁物質(zhì)的化學(xué)成分是脂多糖，具有穩(wěn)定的理化性質(zhì)和耐熱性。脂多糖污染后不易失活，不能用甲醛解毒成類毒素，毒性相對(duì)較弱，對(duì)

9、組織無選擇性。(2)內(nèi)毒素，內(nèi)毒素的生物作用，內(nèi)毒素血癥和發(fā)熱反應(yīng)引起的內(nèi)毒素休克，內(nèi)毒素的生物作用示意圖，6-4，3。體內(nèi)誘導(dǎo)抗原是一種只有在細(xì)菌侵入宿主時(shí)才能被誘導(dǎo)和表達(dá)的基因，被稱為體內(nèi)誘導(dǎo)抗原，IVIA體內(nèi)的一些誘導(dǎo)基因與致病性密切相關(guān)。研究表明，大多數(shù)病原菌在體內(nèi)誘導(dǎo)表達(dá)基因。超抗原是一種特殊的抗原，具有超強(qiáng)的刺激淋巴細(xì)胞增殖和產(chǎn)生過量T細(xì)胞和細(xì)胞因子的能力，其刺激淋巴細(xì)胞增殖的能力是植物凝集素的幾千倍。5.免疫病理損傷，一些不具有直接毒性的抗原物質(zhì)可能通過激活機(jī)體的免疫反應(yīng)而引起基于超敏反應(yīng)機(jī)制的組織和細(xì)胞的免疫病理損傷，并最終導(dǎo)致疾病。如長期或反復(fù)鏈球菌感染、腎小球腎炎、類風(fēng)濕性

10、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性心臟病等?？捎尚瓦^敏引起；結(jié)核分枝桿菌可通過型過敏引起免疫病理損害。第三部分，宿主的抗感染免疫是宿主的抗感染。當(dāng)病原微生物或其產(chǎn)品進(jìn)入人體時(shí)，人體首先面臨對(duì)病原微生物及其產(chǎn)品的識(shí)別。在這些異物被識(shí)別后，異物通過先天免疫機(jī)制和獲得性免疫機(jī)制被清除。這個(gè)過程被稱為抗感染免疫。自然免疫又稱為固有免疫，獲得性免疫又稱為適應(yīng)性免疫。人體自然免疫系統(tǒng)對(duì)病原體的識(shí)別是通過宿主體內(nèi)“病原體相關(guān)分子模式”(PAMP)和“模式識(shí)別受體”(PRR)之間的特定結(jié)合來實(shí)現(xiàn)的，這種結(jié)合被稱為模式識(shí)別。(1)先天免疫中的模式識(shí)別；(1)病原體相關(guān)分子模式(PAMP)。病原體中存在一些進(jìn)化上保守的結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)

11、與致病性相關(guān)，并且能夠與宿主中的模式識(shí)別受體特異性結(jié)合，這被稱為“病原體相關(guān)分子模式”(PAMP)。PAMP通常不是一個(gè)完整的分子，而是一些病原體相關(guān)分子的片段或基序。細(xì)菌細(xì)胞壁的成分，如肽聚糖(PGN)和脂多糖(脂多糖)、細(xì)菌蛋白質(zhì)、細(xì)菌脂質(zhì)以及細(xì)菌和病毒的核酸殘基，可能成為PAMP。微生物的種類很多，它們的抗原分子也很多。然而，如果“分子模式”是從分子結(jié)構(gòu)中提取出來的，那么無限的抗原特異性物種可以概括為有限的“分子模式”。因此，PAMP的數(shù)量是有限的。模式識(shí)別是一種經(jīng)濟(jì)的人體識(shí)別方法。(2)模式識(shí)別受體(PRR)，存在于血清、免疫細(xì)胞膜表面，甚至細(xì)胞質(zhì)中，與PAMPs的識(shí)別有關(guān)。人體內(nèi)PR

12、R的具體類型是有限的。PRR對(duì)PAMP的約束并不嚴(yán)格，也不十分準(zhǔn)確。只要它們基本上適合于結(jié)合位點(diǎn)，它們就可以被結(jié)合，并且結(jié)合的適合度可以通過分子振動(dòng)來提高，以實(shí)現(xiàn)柔性結(jié)合。PRR對(duì)抗原非剛性結(jié)合的“模式識(shí)別”大大提高了異物識(shí)別的有效性。(1)屏障結(jié)構(gòu)、皮膚和粘膜(1)阻斷和消除作用(2)分泌多種抗菌物質(zhì)如乳酸、脂肪酸、溶菌酶等。(3)正常菌群對(duì)外來細(xì)菌的拮抗作用，(2)天然免疫的組成和功能，(2)血腦屏障，(3)血腦屏障由軟腦膜、脈絡(luò)膜等組成。通過腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞層的緊密連接和吞咽作用，可以防止病原體及其毒性產(chǎn)物從血流進(jìn)入腦組織或腦脊液，從而保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。3.血胎盤屏障由母體子宮內(nèi)膜基底

13、蛻膜和胎兒絨毛膜組成。這種屏障可以防止病原微生物進(jìn)入胎兒，保護(hù)胎兒免受感染。吞噬趨化性：吸引吞噬細(xì)胞穿過毛細(xì)血管壁，聚集在局部炎癥部位進(jìn)行識(shí)別和粘附：吞噬細(xì)胞表面受體，識(shí)別吞噬病原體表面分子：吞噬細(xì)胞伸出假腳，吞噬病原體形成吞噬細(xì)胞進(jìn)行殺滅和消化：吞噬細(xì)胞中的超氧陰離子(活性氧和活性氮)和各種溶菌酶殺滅和消除細(xì)菌；(2)吞噬細(xì)胞，吞噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌的吞噬和消化過程示意圖，吞噬作用結(jié)果：完全吞噬作用抗原呈遞組織損傷，(3)體液因子，生物活性溶解和補(bǔ)體殺傷作用：C56789膜攻擊復(fù)合物趨化性， C3a，C5a等。吸引吞噬細(xì)胞進(jìn)入病灶并促進(jìn)吞噬作用：免疫粘附由C3b介導(dǎo)以促進(jìn)吞噬作用。2.血清、唾液、淚

14、液、乳汁和粘膜分泌物中的溶菌酶能作用于革蘭氏陽性菌細(xì)胞壁中的肽聚糖，使細(xì)菌細(xì)胞壁開裂和溶解。3.抗菌肽抗菌肽是一種富含堿性氨基酸的小分子多肽，一般只有十至四十多個(gè)氨基酸。其殺菌機(jī)制是破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性，使細(xì)菌細(xì)胞溶解和死亡。3.適應(yīng)性免疫又稱獲得性免疫，是機(jī)體在接觸病原體或接受抗原刺激后形成的免疫反應(yīng)，其功能具有高度的特異性和記憶性。獲得性免疫包括體液免疫和細(xì)胞免疫，分別由B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)。(1)體液免疫，即抗體： 1所達(dá)到的免疫效果。抑制病原體粘附2。吞噬功能的調(diào)節(jié)：抗體和補(bǔ)體可以激活吞噬細(xì)胞的吞噬功能。3.中和毒素毒性，所以這種抗體也叫“抗毒素”。4.抗體和補(bǔ)體5的聯(lián)合溶菌。依賴于抗體的細(xì)胞毒性；(2)細(xì)胞免疫；1.細(xì)胞毒性T細(xì)胞通過穿孔素、顆粒酶和凋亡機(jī)制殺死靶細(xì)胞；2.Th1細(xì)胞分泌一系列細(xì)胞因子吸引吞噬細(xì)胞浸潤，增強(qiáng)吞噬功能；和3。黏膜免疫人體與外界接觸的黏膜表面，分布在消化道、呼吸道和黏膜下層其他部位的淋巴組織構(gòu)成人體的局部黏膜防御系統(tǒng)，稱為黏膜免疫系統(tǒng)。第四，針對(duì)細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染的免疫，特異性抗體不能進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用，而針對(duì)細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染的抵抗力主要取決于細(xì)胞免疫。1.吞噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞在殺死靶細(xì)胞中起重要作用。2.細(xì)胞