原發(fā)不明腫瘤課件.ppt

1、原發(fā)不明腫瘤診治和進(jìn)展 Cancer of Unknown Primary Site,概述,定義： 組織學(xué)證明轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤 在治療前評(píng)估時(shí)未找到原發(fā)病灶 原發(fā)腫瘤不明的可能情況： 檢測(cè)手段不夠充分 原發(fā)灶：已去除，太小 廣泛轉(zhuǎn)移掩蓋 播散方式特殊 自發(fā)性消退,流行病學(xué),占所有腫瘤的3-5% 發(fā)生率： 男性:第8位 女性:第5位,概述,預(yù)計(jì)生存期 中位6-9month 治療效果 大部分病人：對(duì)系統(tǒng)性治療耐藥；化療效果不佳 良好亞型20%；不良亞型80% 特定的病理研究：確定對(duì)化療敏感的亞型 個(gè)體化治療可能提高生存,基本特點(diǎn),臨床表現(xiàn)多樣，轉(zhuǎn)移灶的癥狀、體征 早期出現(xiàn)播散 侵襲性 轉(zhuǎn)移模式不確定

2、、可以出現(xiàn)任何地方轉(zhuǎn)移：不能完全依靠轉(zhuǎn)移模式來判讀原發(fā)部位 最常見部位：肝、肺、骨、淋巴結(jié) 1/3病人有多于3個(gè)器官受累 大部分病人預(yù)后差,轉(zhuǎn)移灶vs可能原發(fā)部位,良好預(yù)后亞型,良好預(yù)后亞型： 中線淋巴結(jié)的低分化癌 女性腹腔乳頭狀腺癌 女性腺癌只有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 頸部淋巴結(jié)鱗癌 孤立的腹股溝淋巴結(jié)腺癌or鱗癌 低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 男性成骨轉(zhuǎn)移、PSA升高腺癌 單發(fā)、小的、可切除的腫瘤,不良預(yù)后亞型,不良預(yù)后亞型： 男性 腺癌并涉及多發(fā)器官（肝、肺、骨） 非乳頭狀惡性腹水、腺癌 多發(fā)腦轉(zhuǎn)移（腺癌or鱗癌） 腺癌伴有多發(fā)肺/胸膜轉(zhuǎn)移or多發(fā)骨轉(zhuǎn)移,診斷,努力尋找原發(fā)灶 組織病理學(xué) 免疫組化 血清

3、學(xué)標(biāo)志物 影像學(xué) 侵入性檢查（胃鏡、腸鏡、支氣管鏡） 分子學(xué)診斷 未找見原發(fā)灶而診斷原發(fā)不明腫瘤,組織病理學(xué),光鏡下分類（重點(diǎn)分為4個(gè)亞型） 高中分化腺癌（60%） 低分化癌或腺癌（30%） 鱗癌（5%） 未分化腫瘤（5%） 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 淋巴瘤 生殖源性腫瘤 黑色素瘤 肉瘤 胚胎性惡性腫瘤,影像學(xué),CT：胸腹盆增強(qiáng)CT 鉬靶、乳腺超聲：女性、孤立的腋窩腺癌 乳腺M(fèi)RI： 鉬靶、超聲陰性 乳腺M(fèi)RI陰性，乳腺切除后發(fā)現(xiàn)腫瘤比率低 精確性: CT 11-26% MRI 33-55% PET-CT 25-43%,PET-CT,在診斷、分期中有一定作用； 18-F-G輕度攝取，判斷解剖部位能力有限

4、 可聯(lián)合CT、MRI等，檢出率33-35% 專家組不常規(guī)推薦常規(guī)篩查時(shí)使用PET-CT 當(dāng)考慮局部治療時(shí)，可選用 在初始評(píng)估時(shí)的證據(jù)2B級(jí),PET-CT缺點(diǎn),侵入性檢查,支氣管鏡、胃鏡、腸鏡： 有癥狀病人、影像或病理異常 提示有原發(fā)腫瘤,免疫組織化學(xué)（ICH）,對(duì)鑒別組織來源和制定特異性治療方案有幫助，尤其對(duì)于低分化和未分化癌的重要的方法 中等度的敏感性和特異性 聯(lián)合指標(biāo)的使用可以增加預(yù)測(cè)能力 光鏡下表現(xiàn)聯(lián)合ICH可以判斷出25%的組織來源 剩余75%通過免疫組化的診斷是交界性的 可與其他影像學(xué)技術(shù)聯(lián)合 根據(jù)免疫組化得出不同的診斷，針對(duì)組織來源的治療 應(yīng)用新一代測(cè)序確定驅(qū)動(dòng)基因,免疫組化指標(biāo),

5、CK7/CK20,器官特異性標(biāo)志,腫瘤標(biāo)志物,腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA125、CA199等）：不特異，不能鑒別組織來源 男性、腺癌、成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)移：PSA -hCG/AFP升高、未分化/低分化癌(男性)：生殖來源可能（睪丸） 肝癌：AFP 女性腹腔漿液性腺癌：CA125 女性孤立腋窩淋巴結(jié)腺癌：CA153 可以監(jiān)測(cè)治療效果,分子分析,前提：采用若干方法檢測(cè)已知腫瘤的基因（如DNA microarray或RT-PCR方法） 認(rèn)為：轉(zhuǎn)移性腫瘤的分子表現(xiàn)與原發(fā)腫瘤匹配 可行性：樣本可以獲?。☉?yīng)用福爾馬林固定的穿刺標(biāo)本或是采用細(xì)針穿刺標(biāo)本）,檢測(cè)方法,DNA微陣列(DNA microarray) 也叫基

6、因芯片 可檢測(cè)大批基因 一種能快速、高效檢測(cè)DNA片段序列、基因型及其多態(tài)性或基因表達(dá)水平的新技術(shù) 它將幾十個(gè)到上百萬(wàn)個(gè)不等的稱之為探針的核苷酸序列固定在微小的(約1cm2)玻璃或硅片等固體基片或膜上，該固定有探陣的基片就稱之為DNA微陣列 RT-PCR方法：可檢測(cè)10-100個(gè)基因,Microarray Analysis,傳統(tǒng)的方法： 需要大量的新鮮or冰凍組織 臨床實(shí)踐困難 近些年： 可以用福爾馬林固定標(biāo)本（FFPE）標(biāo)本 故可事實(shí)性,采用microarray方法，采用2000基因?yàn)榛A(chǔ)的分類分析。 比較標(biāo)本中RNA與已知的15種組織RNA的相似性 15種組織如下所述 462例標(biāo)本，總體診

7、斷率89%,轉(zhuǎn)移性腫瘤 低分化或未分化的原發(fā)腫瘤,腫瘤分類基于92基因?yàn)榛A(chǔ)的RT-PCR 790例病例 分析28種腫瘤 結(jié)果： 總體敏感性87%，亞型分析敏感性82% 主要腫瘤分類的特異性：98-99%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)率61-100%,其他研究,Talantov等檢測(cè)10個(gè)特異性基因（源于肺、乳腺、結(jié)腸、卵巢、胰腺和前列腺）：精確度204/260(78%) Monzon等采用microarray方法檢測(cè)1550基因：88%敏感性，99%特異性 特異性、敏感性較高 目前無(wú)充分?jǐn)?shù)據(jù)表明這個(gè)方法在治療選擇上的幫助并且提高預(yù)后，故不作為常規(guī)推薦,分子分析vs形態(tài)學(xué)/免疫組化,分子分析vs形態(tài)學(xué)和免疫組化比

8、較： One study：79% vs 69%(P = 0.02) The other study：89% vs 83% (P=0.01)； 在低分化或未分化癌中：91% vs 71% (P=0.02),初始評(píng)估 診斷穿刺明確惡性腫瘤 詳細(xì)的病史及體檢 化驗(yàn)檢查 影像學(xué)：胸腹盆CT 癥狀為導(dǎo)向的內(nèi)鏡學(xué)檢查 PET-CT(2B) 評(píng)估： 局限性病灶or播散性病灶 治療方法不同,治療,尋找到可見的原發(fā)腫瘤： 免疫組化、分子學(xué)方法等判斷組織來源 判斷不出組織來源（原發(fā)不明腫瘤）,化療：腺癌；鱗癌；神經(jīng)內(nèi)分泌（以下具體分析） 放療 腋窩、腹股溝淋巴結(jié)切除后：大于2個(gè)，有包膜侵犯 骨轉(zhuǎn)移 腹膜后腫塊 鎖

9、骨上鱗癌 局部治療 不能切除的肝臟病變（肝動(dòng)脈灌注、化療栓塞、射頻等） 手術(shù)：PS評(píng)分好，孤立病灶,化療,既往（1980年） 5-FU、DDP為基礎(chǔ)的化療方案 大多數(shù)病人為腺癌，5-10%為低分化癌 ORR 20-35%，mOS 5-8個(gè)月 近些年： 新藥：紫杉醇、吉西他濱等II期研究中顯示效果 PTX：mOS 10月 多中心II期：PTX+卡鉑+bevacizumab+erlotinib一線治療，PFS 8個(gè)月，2年OS27%,腺癌,低分化癌和腺癌/未分化癌vs高中分化癌 對(duì)化療的反應(yīng)不同 低分化癌和腺癌or未分化癌： 對(duì)順鉑為基礎(chǔ)的化療敏感 ORR 53%-63% CR：12%-26% 高

10、中分化癌： 非鉑類為基礎(chǔ)的方案，包含吉西他濱he多西他賽可能耐受性和有效性更好。 ORR 40% mOS 10個(gè)月,化療原則,假定原發(fā)部位,有些良好預(yù)后亞型 體現(xiàn)特異性原發(fā)部位 治療基于這些假定的原發(fā)部位 可能有更長(zhǎng)的生存或者也可能治愈 例如： 女性腋窩淋巴結(jié)腺癌：乳腺癌 頸部鱗癌：頭頸部癌 女性腹腔乳頭狀or漿液性腫瘤：卵巢癌 年輕男性低分化中線的淋巴結(jié)（midline nodal disease）：生殖細(xì)胞癌 腹股溝區(qū)孤立or寡轉(zhuǎn)移鱗癌：肛管，泌尿生殖道，婦科來源,基因時(shí)代的治療,盡管存在異質(zhì)性，傳統(tǒng)上認(rèn)為是獨(dú)立的單一的疾病 以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療 在過去2個(gè)十年：經(jīng)驗(yàn)型治療有效率25-3

11、5%，生存6-16m 大部分病人，疾病出現(xiàn)播散并且不能治愈 其他預(yù)后因素影響治療決策包括：LDH Alb KPS,特異性治療,目前我們尚未理解復(fù)雜的交互作用及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 舉例：Vemurafenib對(duì)BRAF突變黑色素瘤有效，而BRAF突變結(jié)腸癌無(wú)效，說明組織細(xì)胞對(duì)治療有影響,特異性治療,一項(xiàng)前瞻性的研究 92基因?yàn)榛A(chǔ)的預(yù)測(cè)組織來源和特異性的治療 接受特異性治療的人群mOS: 12.5m（高于既往經(jīng)驗(yàn)型治療） 問題： 不能得到確切的結(jié)論 原因：非隨機(jī)對(duì)照研究，統(tǒng)計(jì)偏移，后續(xù)的經(jīng)驗(yàn)型治療，不明腫瘤的異質(zhì)性 進(jìn)一步需要隨機(jī)對(duì)照研究,隨訪,未行治療的患者：前3年 每3-6個(gè)月1次的病史和體檢 若有癥狀，行診斷性檢查 社會(huì)心理支持,總結(jié)與進(jìn)展,原發(fā)不明腫瘤為一種異質(zhì)性疾病、詳細(xì)的研究后，原發(fā)解剖學(xué)部位不明確。 影像學(xué)、免疫組化、分子學(xué)的進(jìn)步使得認(rèn)識(shí)改變 影像學(xué)技術(shù)提高增加了對(duì)于診斷原發(fā)不明腫瘤的信心。 新的免疫組化指標(biāo)和病理診斷技術(shù)，描述組織來源的 組織病理學(xué)、傳播方式、血清標(biāo)志物 最近的研究涉及蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組的工具 發(fā)現(xiàn)具有明顯好的預(yù)后的類型 從經(jīng)驗(yàn)性治療到針對(duì)性治療,認(rèn)識(shí)的改變,Question： 惡性胸水、腹腔積液？ 多漿膜腔積液？算不算原發(fā)不明。 鑒別診斷：原發(fā)間皮瘤、原發(fā)腹膜腺癌、轉(zhuǎn)移癌？,病例分析,xxx，鎖骨上淋巴結(jié)包快，病理提示惡性腫瘤。 下一步