乳腺癌關(guān)注點(diǎn)(濟(jì)南2012-3-17).ppt

1、乳腺癌內(nèi)科治療的關(guān)注點(diǎn),湖北省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 于 丁 2012-3-17,內(nèi) 容,乳腺癌的規(guī)范與個(gè)體化治療 SABCS 2011 有爭(zhēng)議的治療,乳腺癌的分子分型,DNA基因表達(dá)序列分析揭示： 乳腺癌亞型特征與預(yù)后關(guān)系 Perou CM et al Nature 2000; 406:747. Sorlie T et al PNAS 2001; 98:10869.,激素反應(yīng)型 病情發(fā)展相對(duì)緩慢-內(nèi)分泌治療 HER2過表達(dá)型 病情發(fā)展比較快-分子靶向藥物治療 三陰型 病情復(fù)雜-化療為主,乳腺癌的不同類型,Surrogate definitions of intrinsic subtypes of br

2、east cancer,Annals of Oncology Advance Access published June 27, 2011,Systemic treatment recommendations for subtypes,Annals of Oncology Advance Access published June 27, 2011,Overexpression of HER2 is associated with poor prognosis,Pauletti et al 2000,Probabilityof survival (%),Time (months),0,12,6

3、0,96,120,100,90,80,70,60,50,40,24,36,48,72,84,108,Log-rank p=0.0004Wilcoxon p=0.0009,EBC patientsa HER2 negative (n=771) HER2 positive (n=189),aUnselected stage I, II and III breast cancer patients,Clinical significance of HER2 statusPredictive role,Assessment of HER2 status is essential to determin

4、e patient eligibility for HER2-targeted therapy HER2 status predicts outcomes in breast cancer, including response to Herceptin response to taxanes and anthracyclines resistance to tamoxifen,HER2+ tumors: Median survival ranges form 2 to 3 years HER2- tumors: Patients with ER/PR+ tumors tend to live

5、 longest - Median survival ranges from 3 to 5 years Triple-negative tumors confer a short survival - Median survival ranges from 1 to 1.5 years,全身輔助治療,HR+,HR-,HER2+,HER2-,HER2+,HER2-,HR+/HER2+,HR+/HER2-,HR-/HER2+,Adjuvant trastuzumab has a substantial evidence base with 13,000 patients treated in 4

6、major trials,Piccart-Gebhart et al 2005; Romond et al 2005; Slamon et al 2006,NCCTG N9831 (USA),BCIRG 006 (global),NSABP B-31 (USA),IHC / FISH n=3505,1 year,FISHn=3222,IHC / FISH n=2006,Doxorubicin + cyclophosphamide,Standard chemotherapy,HERA (ex-USA),IHC / FISH n=5102,Observation,2 years,1 year,1

7、year,1 year,1 year,1 year,IHC, immunohistochemistry; FISH, fluorescence in situ hybridisation,1.0,生存概率,36,P = 0.0325,8.5 個(gè)月,22.7月,31.2月,赫賽汀 + 多西紫杉醇 多西紫杉醇,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,33,30,27,24,21,18,15,12,9,6,3,0,曲妥珠單抗+紫杉醇/多西紫杉醇: 提高總生存率,時(shí)間 (月),1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 5 10 15 20 25 30 35 40 4550,生存概率,赫賽汀 +

8、紫杉醇 紫杉醇,H0648g,M77001,18月,25月, 40%,7個(gè)月,時(shí)間 (月),1 Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783792. 2 Marty et al. JCO. 2005;23(19):4265.,Eligibility: Her2+ LABC/MBC PD on prior Trastuzumab 1 prior CT for MBC Normal LVEF,Prior Taxane/Trastuzumab as 1st line CT for MBC - - 71% ER/PR+ 58%,Trastuzumab at Prog

9、ressionCap/Trastuzumab vs Cap alone,Capecitabine 2500 mg/m2 D1-14 Q3wks + Trastuzumab 6 mg/kg Q 3wks,Planned accrual 482 stopped at 156 with FDA approval of lapatinib,Von Minckwitz G et al. JCO 2009;27:1999,Capecitabine 2500 mg/m2 D1-14 Q3wks,Severe cardiac event 4 pts Cape/Tras arm (1 CHF, 1 tachya

10、rrhythmia, 1 HBP,Trastuzumab at ProgressionCap/Trastuzumab vs Cap alone,Von Minckwitz G et al. JCO 2009;27:1999,HT 赫賽汀 8mg/kg (起始劑量), day 16mg/kg, days 1, q3w 多西紫杉醇 100mg/m2, day 1,CHAT：曲妥珠單抗+多西紫杉醇希羅達(dá),MBC /LABC IHC 3+/FISH+ N=225,Wardley,et al JCO 2009, Dec 28,主要研究終點(diǎn): ORR 次要研究終點(diǎn): TTP, PFS, OS, 安全性,R

11、,HTX 赫賽汀 8mg/kg (起始劑量), day 1 6mg/kg, day 1, q3w 多西紫杉醇 75mg/m2, day 1 希羅達(dá) 950mg/m2 bid, days 114,n=113,N=112,PD,2002-2005年,曲妥珠單抗+多西紫杉醇希羅達(dá): 緩解率相似,Wardley,et al JCO 2009, Dec 28,CHAT： HTX 明顯延長(zhǎng) TTP和PFS,PFS 延長(zhǎng)5.1月,TTP延長(zhǎng)5月,Wardley,et al JCO 2009, Dec 28,曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌藥治療MBC,TAnDEM: 阿那曲唑 曲妥珠單抗一線治療MBC,阿那曲唑單藥治療

12、出現(xiàn)疾病進(jìn)展者給予含 赫賽汀方案治療,初治MBCHER2 IHC 3+ ER/PR + (n=207),R,阿那曲唑 1mg qd 赫賽汀 4mg/kg 起始劑量 2mg/kg qw 直至疾病進(jìn)展,阿那曲唑 1mg qd 直至疾病進(jìn)展,PD,N=104,N=103,主要研究終點(diǎn): PFS 次要研究終點(diǎn): CBR, ORR,TTP, OS,Kaufman B, et al. JCO 2009,sept.28,Patients(%),0,10,20,30,40,50,60,p=0.026,Clinical Benefit Rate (CBR),TAnDEM: 阿那曲唑 +曲妥珠單抗提高CBR,42

13、.7%,27.9%,Kaufman B, et al. JCO 2009,sept.28,TAnDEM :阿那曲唑 +曲妥珠單抗延長(zhǎng)PFS,TTP,PFS延長(zhǎng)一倍,TTP延長(zhǎng)一倍,Kaufman B, et al. JCO 2009,sept.28,TAnDEM : 阿那曲唑 + 赫賽汀改善OS,Kaufman B, et al. JCO 2009,sept.28,34屆SABCS研究熱點(diǎn),環(huán)境因素和乳腺癌 雙磷酸鹽類藥物治療乳腺癌的臨床試驗(yàn) 雙靶向治療的療效 雙激素治療 原位導(dǎo)管癌(DCIS)研究 基因的分類系統(tǒng) 乳腺癌疫苗期研究啟動(dòng) 乳腺癌治療新靶點(diǎn):巨噬細(xì)胞 內(nèi)分泌治療的數(shù)據(jù)更新,用21

14、基因Oncotype DX檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)化療難治性患者，通過避免讓這些患者接受無效的化療每年將使美國(guó)節(jié)省3億3080萬美元。 發(fā)現(xiàn)經(jīng)Oncotype DX 檢測(cè)得出的10年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分低于18分的腋窩淋巴結(jié)陽性患者比例(59%)大于淋巴結(jié)陰性患者(54%)。 還有一種比Oncotype DX 檢測(cè)更便宜的檢測(cè)方法IHC4，后者是檢測(cè)雌激素、孕激素和HER2受體狀態(tài)及腫瘤標(biāo)志物Ki-67的4種標(biāo)準(zhǔn)免疫組化檢測(cè)方法的簡(jiǎn)稱。既往研究發(fā)現(xiàn)，Oncotype DX和IHC4在預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)方面的準(zhǔn)確性基本相同,BIG1-98研究經(jīng)8.1年的中位隨訪結(jié)果表明，與他莫昔芬相比，來曲唑可降低激素受體陽性患者的復(fù)發(fā)和

15、死亡風(fēng)險(xiǎn)，而兩者序貫治療較來曲唑單藥治療并未顯示出明顯的生存優(yōu)勢(shì)。 TEAM研究的更新結(jié)果表明，他莫昔芬序貫依西美坦組與依西美坦單藥組生存并無顯著差異（P=0.60）。 IES-031研究隨訪91個(gè)月的最新數(shù)據(jù)顯示，他莫昔芬輔助治療23年后序貫依西美坦治療較持續(xù)他莫昔芬治療可顯著改善絕經(jīng)后乳腺癌患者預(yù)后。 Badwe（巴德衛(wèi)）等前瞻性比較術(shù)前用與不用孕激素對(duì)可手術(shù)乳腺癌患者生存的影響，經(jīng)65個(gè)月的中位隨訪發(fā)現(xiàn)，孕激素組和對(duì)照組5年DFS率和OS率無差異，而在淋巴結(jié)陽性患者中，兩組5年DFS率（P=0.02）和OS率（P=0.04）差異顯著。 MAP.3研究35個(gè)月中位隨訪的結(jié)果顯示，依西美坦可

16、降低65%的乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（P=0.002）。,奧地利乳腺癌和結(jié)直腸癌研究小組（ABCSG）12試驗(yàn)的長(zhǎng)期研究的新數(shù)據(jù)，該研究觀察了唑來膦酸對(duì)絕經(jīng)前雌激素反應(yīng)性早期乳腺癌的效果。唑來膦酸降低乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡率33， 美國(guó)乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP）B-34研究的最終結(jié)果。這個(gè)試驗(yàn)比較輔助氯膦酸二鈉治療和安慰劑對(duì)于早期乳腺癌病人的療效， ZO-FAST試驗(yàn)：唑來膦酸治療早期乳腺癌宜早不宜遲,HER2陽性MBC,一項(xiàng)III期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照注冊(cè)試驗(yàn)（CLEOPATRA）：在既往未經(jīng)治療的HER2陽性MBC患者中，對(duì)帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽和安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽

17、的療效和安全性進(jìn)行比較,Baselga J, Kim S-B, Im S-A, Hegg R, Im Y-H, Roman L, Pedrini JL, Corts J, Knott A, Clark E, Ross GA, Swain SM.,SABCS 2011. Abstract S5-5.,研究背景,以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療可改善HER2陽性MBC的PFS和OS1。然而，大多數(shù)患者仍將發(fā)生疾病進(jìn)展2。 帕妥珠單抗是一種人源化的單克隆抗體和HER2二聚化抑制劑，其結(jié)合HER2的位點(diǎn)不同于曲妥珠單抗3。 在HER2陽性乳腺癌患者中開展的II期試驗(yàn)顯示，以帕妥珠單抗+曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療方

18、案具有良好的療效和安全性4,5。,1.Slamon, et al. N Engl J Med 2001; 2. Nahta and Esteva. Ongene 2007; 3. Franklin et al. Cancer Cell 2004; 4. Baselga et al. J Clin Oncol 2010; 5. Gianni, et al. Lancet Oncol 2011.,帕妥珠單抗和曲妥珠單抗：作用機(jī)制上協(xié)同效應(yīng),ADCC, 抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用; ECD, 細(xì)胞外域,HER2,二聚域,帕妥珠單抗,HER1/3/4,曲妥珠單抗,亞域 IV,曲妥珠單抗: 抑制配體

19、介導(dǎo)的HER2信號(hào)傳遞 激活 ADCC 阻止HER2 ECD 脫落,帕妥珠單抗: 抑制配體介導(dǎo)的HER2二聚化和信號(hào)傳遞 激活 ADCC,研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：PFS（獨(dú)立評(píng)估） 次要終點(diǎn)：PFS（研究者評(píng)估）、ORR、OS、安全性,既往未經(jīng)治療、HER2陽性、局部復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (N = 808),曲妥珠單抗 6 mg/kg q3w* + 多西他賽 75-100 mg/m2 q3w + 帕妥珠單抗 420 mg q3w (n = 402),曲妥珠單抗 6 mg/kg q3w* + 多西他賽 75-100 mg/m2 q3w + 安慰劑 q3w (n = 406),治療直至疾病進(jìn)展或不可接受

20、的毒性,根據(jù)地理區(qū)域和既往的（新）輔助化療進(jìn)行分層,*曲妥珠單抗的負(fù)荷劑量為8mg/kg。 推薦給予至少6個(gè)周期的多西他賽；如果出現(xiàn)不可接受的毒性或PD，則允許給予6個(gè)周期以下的多西他賽。 帕妥珠單抗的負(fù)荷劑量為840mg。,獨(dú)立評(píng)估的PFS,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,PFS (%),月,0,5,10,15,20,25,30,35,40,Ptz + T + D: 中位PFS 18.5個(gè)月 Pbo + T + D: 中位PFS 12.4個(gè)月,(HR: 0.62; 95% CI: 0.51-0.75; P .0001),根據(jù)既往治療狀況和地理區(qū)域進(jìn)行分層,患

21、者數(shù) Ptz + T+ D Pbo + T + D,402 406,0 0,345 311,267 209,139 93,83 42,32 17,10 7,0 0,D, 多西他賽; PFS, 無進(jìn)展生存; Pla, 安慰劑; Ptz, 帕妥珠單抗; T, 曲妥珠單抗,6.1月,事先設(shè)定的各亞組PFS分析,支持 帕妥珠單抗,支持 安慰劑,未進(jìn)行分層,未知,0.2,0,0.4,0.6,1.0,2.0,既往的 (新)輔助化療,區(qū)域,年齡,種族,疾病類型,ER/PgR狀態(tài),HER2 狀態(tài),緩解率,1.5,1.5,3.8,8.3,14.6,20.8,74.6,65.2,5.5,4.2,0,10,20,3

22、0,40,50,60,70,80,90,100,曲妥珠單抗 + 多西他賽 + 帕妥珠單抗 (n = 343),曲妥珠單抗 + 多西他賽+ 安慰劑 (n = 336),CR,PR,SD,PD,不可評(píng)估,患者 (%),ORR: 80.2%,ORR: 69.3%,安全性,心臟耐受性,LVEF,左心室射血分?jǐn)?shù); LVSD,左室收縮功能異常,* LVSD 定義為 NYHA III/IV級(jí),39,結(jié) 論,在HER2陽性、局部復(fù)發(fā)性或MBC患者的一線治療中，與僅給予曲妥珠單抗/多西他賽相比，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗/多西他賽可改善PFS 根據(jù)獨(dú)立評(píng)估的結(jié)果，中位PFS延長(zhǎng)了6.1個(gè)月 幾乎所有的患者亞組均可

23、獲得一致的PFS 改善 在曲妥珠單抗/多西他賽的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗，可獲得較高的ORR 與帕妥珠單抗相關(guān)的腹瀉、皮疹、粘膜炎、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和皮膚干燥發(fā)生率呈輕度增加，并且是可控的 治療組間的心臟毒性發(fā)生率相似 有癥狀的LVSD: Ptz + T + D (1.0%) vs Pbo + T + D (1.8%),在HER2陽性、局部復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性乳腺癌（LR/BC）患者中，對(duì)貝伐珠單抗（BEV）聯(lián)合曲妥珠單抗（H）/多西他賽（DOC）一線治療進(jìn)行評(píng)價(jià)的隨機(jī)、III期試驗(yàn)（AVEREL）,Gianni L, Romieu G, Lichinitser M, Serrano S, Mans

24、utti M, Pivot X, Smirnova I, Moliterni A, Andre F, Chan A, Lipatov O, Chan S, Wardley W, Greil R, Provencher L, Moore N, Prot S, Semiglazov V.,研究背景,曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的給藥方案具有強(qiáng)有力的臨床前理論依據(jù)： - VEGF表達(dá)可被HER2上調(diào)1,2 - VEGF水平與HER2過度表達(dá)相關(guān)3,4 - 在體內(nèi)模型中，曲妥珠單抗和貝伐珠單抗具有協(xié)同作用5 在LR/MBC中開展的曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（化療）的單組II期研究，顯示了令人振奮的結(jié)果6,7

25、,1.KLOS, et al. Cancer Res 2008;2.Loureiro, et al. Biochem Biophys Res Commun 2005; 3.Young et al. Cancer 2002; 4.Knoecny, at al. Clin Cancer Res 2004; 5.Pegram, et al. SABCS 2004; 6. Hurviz, et al. SABCS 2009; 7.Tjulandin, et al. ASCO 2011.,既往未經(jīng)治療、HER2陽性、局部復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (N = 424),曲妥珠單抗 6 mg/kg + 多西他賽

26、100 mg/m2 + 貝伐珠單抗 15 mg/kg, 均q3w給藥 (n = 216),曲妥珠單抗 6 mg/kg + 多西他賽 100 mg/m2, 均q3w給藥 (n = 208),治療直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性*,根據(jù)既往的（新）輔助紫杉類、輔助曲妥珠單抗、激素受體狀態(tài)和可測(cè)量病灶，進(jìn)行分層,*多西他賽至少給予6個(gè)周期。 曲妥珠單抗的負(fù)荷劑量為8mg/kg。,研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：PFS（研究者評(píng)價(jià)） 次要終點(diǎn)：OS、ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、TTF、安全性,患者特征,特征,年齡,中位值，歲（范圍）,歲，%,ER和/或PR陽性，%,無病間隔12個(gè)月，%,基線時(shí)可測(cè)量病灶，%,轉(zhuǎn)移部位，%,

27、既往（新）輔助抗腫瘤治療，%,內(nèi)臟,抗HER2治療,蒽環(huán)類,紫杉類,a1例患者（1%）的ECOG PS為2,客觀緩解率a,研究者評(píng)價(jià),IRC評(píng)價(jià),患者 (%),a基線時(shí)具有可測(cè)量病灶的患者,研究者評(píng)價(jià)的PFS（未分層a）,PFS (%),時(shí)間（月）,*符合方案人群的初步分析,患者數(shù),IRC = 獨(dú)立評(píng)審委員會(huì). *按照美國(guó)管理規(guī)定預(yù)定的統(tǒng)計(jì)分析,患者數(shù),PFS (%),時(shí)間（月）,IRC評(píng)價(jià)的PFS（分層,剔除未符合方案治療的數(shù)據(jù)*）,PFS亞組分析,亞組,所有,年齡，歲,所有,無病時(shí)間間隔，月,既往的輔助抗HER2治療,既往的（新）輔助化療,既往的紫杉類治療,否 是,否 是,否 是,ER/P

28、R狀態(tài),可測(cè)量病灶,否 是,均為陰性,均為陽性,中期OS分析結(jié)果,OS (%),OS（月）,患者數(shù),NR=未達(dá)到,安全性,在HER2陰性LR/MBC中（AVADO試驗(yàn)）： - 在對(duì)照組（DOC單藥）中，基線血漿VEGF-A水平較高與預(yù)后不佳有關(guān)1 - 在貝伐珠單抗聯(lián)合DOC組中，與基線血漿VEGF-A水平較低的患者相比，基線血漿VEGF-A水平較高的患者的PFS獲得了更顯著的改善1 在AVEREL試驗(yàn)中，根據(jù)基線血漿VEGF-A水平，開展了一項(xiàng)探索性研究,探索性生物標(biāo)記物研究,1.Miles, et al. SABCS 2010,不同基線血漿VEGF-A 水平患者的PFS,PFS (%),時(shí)間

29、（月）,AVEREL試驗(yàn)證實(shí)，在HER2陽性的LR/MBC患者中，在H+DOC的基礎(chǔ)上加用BEV，可有效延長(zhǎng)PFS - 研究者評(píng)價(jià)的PFS（主要終點(diǎn)）HR為0.82（P=0.0775） - IRC評(píng)價(jià)的PFS HR為0.72（P=0.0162） 兩組間的OS無顯著差異（數(shù)據(jù)尚不成熟） 未觀察到新的安全性信號(hào),結(jié) 論,在AVEREL試驗(yàn)中開展的探索性分析提示，VEGF-A水平具有潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值（VEGF-A水平越高的患者獲益越多），這與HER2-陰性的LR/MBC中觀察到的結(jié)果相似 - 研究者計(jì)劃開展一項(xiàng)全球性的生物標(biāo)記物研究GO25632 (MERiDiAN)，將采用貝伐珠單抗+紫杉醇方案，并

30、根據(jù)血漿VEGF-A水平分層 BETH輔助研究將進(jìn)一步提供有關(guān)貝伐珠單抗治療HER2陽性BC的數(shù)據(jù),展 望,一項(xiàng)II期、隨機(jī)、開放性研究：在HER2陽性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，對(duì)來那替尼（HKI-272）和拉帕替尼（L）+卡培他濱（C）作為二線/三線治療進(jìn)行比較,Martin M, Bonneterre J, Geyer, Jr CE, Ito Y, Ro J, Lang I, Kim S-B, Germa C, Vermette J, Vo Van ML, Wang K, Wang K, Awada A.,SABCS 2011. Abstract S5-7,研究背景,來那替尼是一種口

31、服有效、不可逆的全ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，可作用于HER1、HER2及HER4 在HER2陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，來那替尼單藥顯示了臨床療效 對(duì)于既往未接受過曲妥珠單抗治療的患者，客觀緩解率為56%，中位無進(jìn)展生存期為39.6周1 對(duì)于既往接受過曲妥珠單抗治療的患者，客觀緩解率為24%，中位無進(jìn)展生存期為22.3周2 最常見的不良反應(yīng)為腹瀉,1. Wong KK, et al. Clin Cancer Res. 2009;15(7):2552-2558. 2. Burstein HJ, et al. J Clin Oncol. 2010;28(8):1301-1307.,研究設(shè)計(jì)

32、,主要終點(diǎn)：PFS（設(shè)定的非劣效性界值為15%） 次要終點(diǎn)： OS、ORR、臨床獲益率（ORR + SD 24周）、安全性,既往治療過的、HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (N = 233),來那替尼 240 mg/天，持續(xù)給藥 (n = 117),拉帕替尼1250 mg/天，持續(xù)給藥 + 卡培他濱 2000 mg/m2/天，第1-14天，每21天為一個(gè)周期 (n = 116),治療直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性,基線特征: ITT 人群,L, 拉帕替尼; C, 卡培他濱; ECOG, 東部腫瘤協(xié)作組. a 來那替尼組缺失了1名患者(1%)的ECOG信息 ；L + C組缺失了3名患者(3%)的

33、ECOG信息；b 來那替尼組有1名患者(1%)的ER狀態(tài)未知，L + C 組有2名患者(2%)的ER狀態(tài)未知. c 來那替尼組有31名患者(26%)的 PR狀態(tài)未知，L + C 組有32名患者(28%) 的PR狀態(tài)未知.,客觀緩解率,0,30,5,10,15,20,25,100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,n,中位 PFS,95% CI,P值,0.231,來那替尼 L+C,117 116,4.5 個(gè)月 6.8 個(gè)月,3.15.7 個(gè)月 5.98.2 個(gè)月,自隨機(jī)化的時(shí)間（月）),來那替尼 L+C,PFS（ITT人群）,PFS (%),100 90 80 70 60

34、 50 40 30 20 10 0,0,5,10,15,20,25,30,n,中位 OS,95% CI,P值,0.280,來那替尼 L+C,117 116,19.7個(gè)月 23.6 個(gè)月,18.2 個(gè)月NE 18.0 個(gè)月NE,NE，不能估計(jì). 18,自隨機(jī)化的時(shí)間（月）,來那替尼 L+C, OS（ITT人群）,OS (%),1,1.15,ITT 人群 非劣效性界值 HR (Ner/L + C),1.19,0.89,1.60,來那替尼 更佳,1,1.15,1.14,L+C 更佳,0.84,1.55,PP 人群 非劣效性界值 HR (Ner/L + C),N來那替尼 更佳,L+C 更佳, 未能證實(shí)

35、來那替尼的療效不劣于L+C,非劣效性分析,安全性,結(jié) 論,在既往治療過的HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中 未能證實(shí)來那替尼的療效不劣于拉帕替尼+卡培他濱 來那替尼單藥組的ORR為29%，拉帕替尼+卡培他濱組的ORR為40% 與來那替尼相關(guān)的最常見不良事件為腹瀉，且為一過性和可控,激素受體陽性MBC,依維莫司治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌：BOLERO-2 III期試驗(yàn)的結(jié)果更新,Hortobagyi GN, Piccart M, Rugo H, Burris H, Campone M, Noguchi S, Gnant M, Pritchard KI, Vittori L, Mukhopadhy

36、ay P, Sahmoud T, Lebwohl D, Baselga J.,SABCS 2011. Abstract S3-7,經(jīng)既往非甾體AI治療*后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的絕經(jīng)后、ER陽性晚期乳腺癌 (N = 724),依西美坦 25 mg/天 + 依維莫司10 mg/天 (n = 485),依西美坦 25 mg/天 + 安慰劑 (n = 239),治療直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性,隨機(jī)化（2:1）; 根據(jù)對(duì)既往激素治療的敏感性、是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，進(jìn)行分層,*各治療組均有 50%的患者既往接受過 3種治療,研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：PFS（研究者評(píng)價(jià)） 次要終點(diǎn)：OS、ORR、臨床獲益率、安全性,患者特

37、征,依維莫司+ 依西美坦 (n = 485), %,安慰劑 + 依西美坦 (n = 239), %,62 (34-93) 74 20 60 33 29 70,61 (28-90) 78 19 59 31 33 68,11,中位年齡(范圍), 歲 種族 高加索 亞洲 體力狀態(tài)評(píng)分為 0 肝受累 肺受累 可測(cè)量病灶 other patients had 1 bone lesion.,ORR和臨床獲益率,ORR,臨床獲益率,依維莫司+ 依西美坦安慰劑 + 依西美坦,P .0001,P .0001,12.0,1.3,25.5,50.5,60,50,40,30,20,10,0,患者(%）,90,80,7

38、0,100,PFS（隨訪12個(gè)月）,依維莫司可為所有患者亞組提供顯著的PFS獲益，包括：年齡、激素敏感性、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、ECOG PS、既往化療、既往治療次數(shù)和PR狀態(tài),患者數(shù),當(dāng)?shù)?中心,EVE + EXE (E/N = 267/485)PBO + EXE (E/N = 190/239),HR: 0.44 (95% CI: 0.36-0.53;Log rank P value: 1 x 10-16) EVE + EXE: 7.4 mosPBO + EXE: 3.2 mos,患者 (%),100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,

39、78,84,90,96,PFS（周）,485,436,365,303,246,188,136,96,64,45,34,21,13,9,2,2,239,190,131,95,63,45,29,19,12,8,6,6,4,2,0,0,依維莫司,安慰劑o,0,0,EVE + EXE (E/N = 155/485)PBO + EXE (E/N = 127/239),HR = 0.36 (95% CI: 0.28-0.45;Log rank P value: 1 x 10-16) EVE + EXE: 11.0 mosPBO + EXE: 4.1 mos,100,80,60,40,20,0,0,6,12

40、,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,PFS（周）,485,422,351,284,224,176,119,86,57,38,32,22,12,7,2,2,239,179,112,74,56,36,23,18,8,5,4,4,3,1,0,0,依維莫司s,安慰劑,0,0,安全性,結(jié) 論,在既往經(jīng)AI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的ER陽性、HER2陰性MBC中，與依西美坦單藥相比，依維莫司+依西美坦可顯著延長(zhǎng)PFS 經(jīng)中心審核委員會(huì)評(píng)價(jià)后，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了64% 依維莫司可為所有患者亞組提供PFS獲益 依維莫司顯著改善ORR和臨床獲益率 3/4級(jí)不良事件在兩

41、個(gè)治療組中均不常見 與依維莫司相關(guān)的常見不良事件包括口腔炎、皮疹和疲乏,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、II期研究：恩替諾特（一種新型的組蛋白去乙酰化酶抑制劑）聯(lián)合依西美坦可顯著改善晚期乳腺癌患者的PFS,Yardley DA, Ismail-Khan RR, Klein PM.,SABCS 2011. Abstract PD01-04,研究背景,AI耐藥性的特征為乳腺癌細(xì)胞的非雌激素依賴性生長(zhǎng) 產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制可能包括ER表達(dá)降低和生長(zhǎng)因子信號(hào)增強(qiáng) 恩替諾特是一種選擇性的HDAC抑制劑，可對(duì)乳腺癌激素治療進(jìn)行表觀遺傳學(xué)調(diào)控，臨床前研究顯示，恩替諾特與ER和芳香化酶的表達(dá)增加有關(guān) ER 和芳香化酶的上調(diào)，可使

42、乳腺癌細(xì)胞對(duì)雌激素效應(yīng)和AI治療更為敏感,Sabnis GJ, et al. Cancer Res. 2011;71:1893-1903,經(jīng)既往非甾體類AI治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的絕經(jīng)后、ER陽性晚期乳腺癌患者 (N = 130),依西美坦 25 mg/天 + 恩替諾特 5 mg/周 (n = 64),依西美坦 25 mg/天 + 安慰劑 (n = 66),治療直至疾病進(jìn)展或不可接受的毒性,研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn)：PFS 次要終點(diǎn)：ORR、臨床獲益率,總體人群和亞組人群的PFS,*P = .06. 具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基于研究方案設(shè)定的單側(cè)顯著性水平 (P = .10).,安全性,結(jié) 論,在經(jīng)既往A

43、I治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的絕經(jīng)后MBC患者中，依西美坦聯(lián)合恩替諾特可顯著延長(zhǎng)中位PFS 所分析的全部患者亞組均觀察到了PFS獲益 恩替諾特的毒性反應(yīng)和既往研究報(bào)道相一致,HER2陰性MBC,RAD001（依維莫司，一種mTOR抑制劑）聯(lián)合每周一次的順鉑/紫杉醇治療HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）：一項(xiàng)II期試驗(yàn),Mayer IA, Means-Powell J, Abramson VG, Shyr Y, Balko JM, Kuba MG, Gharavi HM, Schlabach L, Arteaga CL, Pietenpol JA.,SABCS 2011. Abstract PD09-06,研究背景,P53、p63和p73是p53基因家族成員，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化，并針對(duì)細(xì)胞應(yīng)激產(chǎn)生應(yīng)答 P53和p73可促進(jìn)DNA破壞所致的凋亡 30%的乳腺癌可發(fā)生p53突變 具有侵襲性、ER陰性，并與basal-like型亞組有關(guān) 在basal-like 型乳腺癌中，p63可阻斷p73的腫瘤抑制效應(yīng) 順鉑可增加p73的活性，紫杉醇可降低p63表達(dá)，mTOR抑制劑可增加p73的活性，并使癌細(xì)胞對(duì)化療敏感,研究設(shè)計(jì),依維莫司: 5 mg PO 每天一