第12章 多步驟有機(jī)合成路線設(shè)計(jì).ppt

1、第12章 多步驟有機(jī)合成路線設(shè)計(jì),12-1 有機(jī)合成的概念及意義 12-2 逆合成分析法 12-3 導(dǎo)向基 12-4 保護(hù)基 12-5 立體化學(xué)控制 12-6 合成問題簡化,12-1、有機(jī)合成的概念及意義,21 steps, overall yield 0.7%,1) 1902年，德國化學(xué)家 Willstatter合成顛茄酮(1915年獲Noble 化學(xué)獎）,2）1917年，英國化學(xué)家 Robinson (1947年獲Noble 化學(xué)獎）,3 steps, overall yield 90%,12-1、有機(jī)合成的概念及意義,3) 維生素B12 的合成 （Woodward, 1977年）,在Wo

2、odward及Eschenmoser 領(lǐng)導(dǎo)下, 經(jīng)過兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室，100多位科學(xué)家的共同努力，于1977年完成了維生素B12的全合成工作。 將有機(jī)合成作為一種藝術(shù)展現(xiàn)在世人面前。,因在1945-1954年人工合成了奎寧、類固醇、馬錢子堿、羊毛甾醇、麥角堿等近20種復(fù)雜天然產(chǎn)物而1965 年獲Noble 化學(xué)獎,12-1 有機(jī)合成的概念及意義,12-1、有機(jī)合成的概念及意義,E. J. Corey, (1990年獲Noble 化學(xué)獎),逆合成分析 (Retrosynthetic analysis),如果說Woodward 一生奮斗的成就是將有機(jī)合成作為一種藝術(shù)展現(xiàn)在世人面前，那么Corey 則是將

3、有機(jī)合成從藝術(shù)轉(zhuǎn)變成為科學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵人物。他的逆合成分析是現(xiàn)代有機(jī)合成化學(xué)的重要基石，推動了20世紀(jì)70年代以來整個(gè)有機(jī)合成領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展。,Woodward (1981) 紅霉素的全合成,Y. Kishi (1987) ?？舅氐娜铣?S. L. Schreiber et al (1993) FK-1012 的全合成,K. C. Nicolaou 切斷原則(3): 最適反應(yīng)試劑,最佳反應(yīng)路線,a,b,c,最佳,試劑簡化 反應(yīng)更易,叔醇含有兩個(gè)相同基團(tuán)可同時(shí)切斷,六環(huán)中有一個(gè)雙鍵可采用Diels-Alder反應(yīng)切斷,H負(fù)離子等價(jià)試劑: NaBH4 還原醛酮不還原酯 LiAlH4 還原所有羰基

4、化合物 兩個(gè)試劑均不還原孤立雙鍵,醇衍生物的合成設(shè)計(jì),醇的衍生物均可轉(zhuǎn)化成醇再切斷,1,2-二官能團(tuán)化合物的合成,(1) 鄰二醇及其衍生物的合成,在合成上,沒有意義。,（2）環(huán)氧化合物的氨解,1,2-二氧化化合物的合成,（3）-羥基(氨基)酸的合成,1,2-二氧化化合物的合成,Curtis 重排反應(yīng),Schmidt 重排反應(yīng),(4) 制備-氨基酸的其它方法,1,2-二氧化化合物的合成,（5）-羥基酮/-酮酸的合成,1,2-二氧化化合物的合成,1,3-二官能團(tuán)化合物的合成,（1） -羥基羰基化合物的合成,醇醛縮合反應(yīng),Claisen-Schmidt縮合反應(yīng),（2） ,-不飽和羰基化合物的合成,1

5、,3-二官能團(tuán)化合物的合成,Claisen-Schmidt縮合反應(yīng),（2） ,-不飽和羰基化合物的合成,1,3-二官能團(tuán)化合物的合成,Claisen-Schmidt縮合反應(yīng)也包括芳醛與其它含活潑H化合物的縮合反應(yīng).,Knoevenagel縮合反應(yīng),（2） ,-不飽和羰基化合物的合成,1,3-二官能團(tuán)化合物的合成,Claisen反應(yīng)與Perkin反應(yīng),（2） ,-不飽和羰基化合物的合成,1,3-二官能團(tuán)化合物的合成,Claisen酯縮合反應(yīng),（3） 1，3-二羰基化合物的合成,1,3-二官能團(tuán)化合物的合成,(I) 相同酯間的縮合反應(yīng),(II) 二酯的分子內(nèi)縮合(Diekmann)反應(yīng),Clais

6、en酯縮合反應(yīng),（3） 1，3-二羰基化合物的合成,1,3-二官能團(tuán)化合物的合成,(III) 不同酯間縮合反應(yīng), 兩個(gè)均具有活潑H酯間縮合在合成沒有意義. 帶有活潑H酯與無活潑H酯的縮合應(yīng)用廣泛 草酸酯 甲酸酯 碳酸酯,Claisen酯縮合反應(yīng),（3） 1，3-二羰基化合物的合成,1,3-二官能團(tuán)化合物的合成,(III) 不同酯間縮合反應(yīng),1,4-二官能團(tuán)化合物的合成,不合邏輯的化合物,a-鹵代酮與三乙反應(yīng),a-鹵代酮與烯胺反應(yīng),1,4-二羰基合物的合成,烯胺與環(huán)氧乙烷反應(yīng),1,5-二官能團(tuán)化合物的合成,C5H11N NaOH KOH EtONa t-BuOK Ph3CNa,1,5-二羰基合物

7、的合成,1,6-二官能團(tuán)化合物的合成,有機(jī)合成中的“導(dǎo)向基”,如可制備3,4,5-三溴甲苯？,這里氨基是導(dǎo)向基,它具有定位作用 可招之即來,揮之能去,有機(jī)合成中的導(dǎo)向基,（1）活化是導(dǎo)向的主要手段,有機(jī)合成中的導(dǎo)向基,常用的活性導(dǎo)向基：,（2） 鈍活也能導(dǎo)向,有機(jī)合成中的導(dǎo)向基,（3）利用封閉特定位置來導(dǎo)向,有機(jī)合成中的導(dǎo)向基, 如何制備鄰硝基苯胺？,有機(jī)合成中的“保護(hù)基”,如何制備5-甲基-5-羥基己-2-酮 ?,有機(jī)合成中的保護(hù)基,1. 醇羥基的保護(hù),醇羥基易發(fā)生氧化、烷基化、?；拖鞒确磻?yīng).,醇羥基的醚類保護(hù)：,有機(jī)合成中的保護(hù)基,醇羥基混合縮醛保護(hù)：,后者對酸性水溶液穩(wěn)定。,有機(jī)合

8、成中的保護(hù)基,醇羥基的酯(酰化)保護(hù)：,有機(jī)合成中的保護(hù)基,2. 酚羥基的保護(hù),酚羥基易發(fā)生氧化、烷基化等反應(yīng).,3. 胺基的保護(hù),伯胺、仲胺有活潑氫,可發(fā)生許多反應(yīng),在合成中常需要保護(hù).,(1) 轉(zhuǎn)變成鹽,對氧化劑穩(wěn)定.特別適合物保護(hù)仲胺.,(2) 轉(zhuǎn)變成酰胺或磺酰胺,對氧化劑和烷基化劑穩(wěn)定,由伯胺制 備仲胺時(shí)可阻止叔胺的生成.,有機(jī)合成中的保護(hù)基,有機(jī)合成中的保護(hù)基,生成酰亞胺的難易： 芳酐+芳胺 芳酐脂肪胺/芳酐脂肪胺 脂肪酐脂肪胺,(3) 轉(zhuǎn)變成酰亞胺,對氧化劑和酸穩(wěn)定.,(4) 轉(zhuǎn)變成氨基甲酸酯,對酸、堿、氧化劑和酸穩(wěn)定.,(5) 轉(zhuǎn)變成芐胺或取代芐胺,對酸、堿、格氏試劑穩(wěn)定.,4. 羰基的保護(hù),有機(jī)合成中的保護(hù)基,有機(jī)合成中的保護(hù)基,5. 羧基的保護(hù),羧基的保護(hù)與去保護(hù)都比較困難,當(dāng)目的化合物中有羧基時(shí),以最后形成為好.,目標(biāo)分子具有對稱性,稱為Molecular Symmetry 目標(biāo)分子經(jīng)適當(dāng)拆開后,也可能具有對稱性,稱之為潛在對稱性(Potential Mole