常用糖皮質(zhì)激素類藥物制劑和特點ppt課件.ppt

1、,來源、分類,1,主 要 內(nèi) 容,化學(xué)結(jié)構(gòu)、構(gòu)效關(guān)系,3,1,腎上腺皮質(zhì)分泌(天然來源): 糖皮質(zhì)激素（束狀帶）-可的松、氫化可的松， （對糖代謝作用強） 鹽皮質(zhì)激素（球狀帶）-11-去氧皮質(zhì)酮、醛固酮 （主要影響水鹽代謝） 性激素（網(wǎng)狀帶）-雄烯二酮、去氫表雄酮 (腎上腺位于雙側(cè)腎臟的上方,由外到內(nèi)分為皮質(zhì)、髓質(zhì)) 調(diào)節(jié)：下丘腦垂體腎上腺軸 (HPA軸) 促皮質(zhì)激素釋放激素（CRF），促皮質(zhì)素（ACTH）,一、來源及分類,2,來源天然(內(nèi)源性） 人工合成（外源性，對天然GS進行結(jié)構(gòu)改造） 作用時間短效、 中效、 長效 劑型口服、注射 (全身用) 吸入、外用 (局部用),糖皮質(zhì)激素（Gluco

2、corticoids，GS） 分類:,3,內(nèi)源性 可的松 Cortisone 氫化可的松Hydrocortisone,外源性 潑尼松 Prednisone 潑尼松龍 Prednisolone 甲潑尼龍 Methylprednisolone 倍他米松 Betamethasone 地塞米松 Dexamethasone,全身用糖皮質(zhì)激素常用藥物：,4,全身給藥 口服給藥 靜脈給藥 肌內(nèi)給藥,局部給藥 吸入給藥 經(jīng)口吸入 鼻腔噴霧 關(guān)節(jié)內(nèi)給藥 眼內(nèi)局部給藥 滴眼劑 眼部注射 滴耳給藥 皮膚外用給藥 皮損內(nèi)注射給藥 硬膜外給藥 直腸給藥,糖皮質(zhì)激素給藥途徑：,5,二、糖皮質(zhì)激素生理、藥理作用,1.調(diào)節(jié)物

3、質(zhì)代謝 糖：加強糖異生，對抗胰島素作用，減少組織對葡萄糖的利用，使血糖升高 蛋白質(zhì):抑制蛋白質(zhì)合成，促進蛋白質(zhì)分解 脂肪：四肢脂肪分解加強，面部和軀干脂肪合成增加, “向心性肥胖”。 較弱的鹽皮質(zhì)激素作用:保鈉排鉀,生理作用：（維持生命活動所必需）,6,2.影響各器官系統(tǒng)功能 增強骨骼的造血功能 能促進胃酸和胃蛋白酶原的分泌 提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性等 3.在應(yīng)激反應(yīng)中起作用 嚴寒、饑餓、創(chuàng)傷、失血、感染等意外刺激時，糖皮質(zhì)激素大量分泌，以增強機體的耐受能力,7,1.抗炎作用 能對抗各種原因如物理化學(xué)、生理、免疫、感染等所引起的炎癥 早期可減輕滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應(yīng)，從

4、而改善紅、腫、熱、痛等癥狀 后期可抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕后遺癥 在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低機體的防御功能，可致感染擴散、阻礙創(chuàng)口愈合,藥理作用：,8,2.免疫抑制作用 （對免疫過程的許多環(huán)節(jié)均有抑制作用） 抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理 促進淋巴細胞的破壞和解體，使血中淋巴細胞迅速減少； 能使抗體生成減少,9,3.抗休克 超大劑量已廣泛用于各種嚴重休克，特別是中毒性休克的治療。機制： 擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮 降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán) 穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成； 提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力

5、。保護動物耐受腦膜炎雙球菌、大腸桿菌等內(nèi)毒素致死量數(shù)倍至數(shù)十倍。,10,4.其他作用 （1）血液與造血系統(tǒng) 能刺激骨髓造血機能，使紅細胞和血紅蛋白含量增加，可使血小板增多。 促使中性白細胞數(shù)增多，但卻降低其游走、吞噬、消化及糖酵解等功能，因而減弱對炎癥區(qū)的浸潤與吞噬活動 在腎上腺皮質(zhì)功能減退者，淋巴組織增生，淋巴細胞增多；而在腎上腺皮質(zhì)功能亢進者，淋巴細胞減少，淋巴組織萎縮。,11,（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng) 能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠等，偶可誘發(fā)精神失常。大劑量對兒童能致驚厥。 （3）消化系統(tǒng) 能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化，但大劑量應(yīng)用可誘發(fā)或加重潰瘍病。,1

6、2,1、物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂 ： 長期大量應(yīng)用，出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征，如浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿、皮膚變薄、滿月臉、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤瘡、肌無力和肌萎縮等癥狀。 抑制蛋白質(zhì)的合成，可延緩創(chuàng)傷病人的傷口愈合。在兒童可因抑制生長激素的分泌而造成負氮平衡，使生長發(fā)育受到影響。,不良反應(yīng)：,13,2、誘發(fā)或加重感染 抑制機體的免疫功能，長期應(yīng)用常可誘發(fā)感染或加重感染，可使體內(nèi)潛在的感染灶擴散或靜止感染灶復(fù)燃，特別是原有抵抗力下降者，如腎病綜合征、肺結(jié)核、再生障礙性貧血病人等 3、消化系統(tǒng)并發(fā)癥 能刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃粘膜的抵抗力，故可誘發(fā)或加劇消化性

7、潰瘍,14,4、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 可導(dǎo)致鈉、水潴留和血脂升高，可誘發(fā)高血壓和動脈粥樣硬化 5、骨質(zhì)疏松及椎骨壓迫性骨折 最嚴重的合并癥，可能與糖皮質(zhì)激素抑制成骨細胞活性，增加鈣磷排泄，抑制腸內(nèi)鈣的吸收以及增加骨細胞對甲狀旁腺素的敏感性等因素有關(guān),15,6、神經(jīng)精神異常 可引起行為異常。如欣快、神經(jīng)過敏、激動、失眠、情感改變或甚至出現(xiàn)明顯的精神病癥狀。可導(dǎo)致自殺傾向、可能誘發(fā)癲癇發(fā)作。 7、白內(nèi)障和青光眼 能誘發(fā)白內(nèi)障，全身或局部給藥均可發(fā)生。白內(nèi)障的產(chǎn)生可能與抑制晶狀體上皮Na+-K+泵功能，導(dǎo)致晶體纖維積水和蛋白質(zhì)凝集有關(guān)。 還能使眼內(nèi)壓升高，誘發(fā)青光眼或使青光眼惡化，全身或局部給藥均可發(fā)生

8、，可能是使眼前房角小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)的膠原束腫脹，阻礙房水流通所致。,16,全身用糖皮質(zhì)激素類藥物體內(nèi)相互作用,參見說明書和藥學(xué)參考書 主要考慮以下相關(guān)因素：如 不良反應(yīng)的疊加 致潰瘍藥物：非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥 致感染藥物：免疫抑制劑，疫苗 致高血糖藥物：噻嗪類利尿藥： 致精神癥狀藥物：三環(huán)類抗抑郁藥 致水腫藥物：蛋白質(zhì)同化激素 酶代謝影響 苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝藥酶誘導(dǎo)劑可加快皮質(zhì)激素代謝，故同用時需適當增加劑量 其他,17,三、糖皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 與構(gòu)效關(guān)系,18,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素,可的松C11位羥化,糖皮質(zhì)激素活性,皮質(zhì)激素:甾核，C4-5雙鍵，C3酮基，C20羰基, C21羥基糖：C11氧

9、或羥基，C17羥基,19,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素(與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素具有等效作用的藥物)有哪些？ 其中具有生理活性的是？ 其中本身沒有生理活性是？ 兩者之間的關(guān)系是什么？ 發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？,氫化可的松 可的松,氫化可的松,可的松,在代謝中相互轉(zhuǎn)化,肝臟,氫化可的松 vs 可的松,關(guān)聯(lián)與差異,20,藥代動力學(xué) 吸收差異 生物利用度-氫化可的松96%，高于可的松，因此同等療效，用量小于可的松。 代謝差異：氫化可的松適用于肝功能障礙患者 肝功能障礙患者，可的松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物氫化可的松，應(yīng)直接使用無需代謝的活性成分 急性或嚴重應(yīng)激狀態(tài)下： 使用無需代謝的活性成分-氫化可的松，直接發(fā)揮作用 藥

10、效學(xué) 與內(nèi)源性皮質(zhì)激素功能相同，同時具有糖和鹽皮質(zhì)激素活性，因此適用于生理性替代治療。 用于藥理作用抗炎治療時，水鈉潴留副作用明顯，并具有HPA軸抑制作用,關(guān)聯(lián)與差異,氫化可的松 vs 可的松,21,人工合成糖皮質(zhì)激素,1929年 發(fā)現(xiàn)可的松在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療作用,1948年，1951年 可的松和氫化可的松用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,正作用,副作用,糖皮質(zhì)激素活活性,鹽皮質(zhì)激素活活性,抑制類風(fēng)關(guān) 所需劑量,正常代謝功能 擴大,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素,22,外源性糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素活性4 鹽皮質(zhì)激素活性 0.8,C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu),無需肝臟代謝活化,親脂性增加 糖皮質(zhì)活性 20 鹽皮質(zhì)活性 0,糖

11、皮質(zhì)活性 鹽皮質(zhì)活性,親脂性增加 糖皮質(zhì)活性5 鹽皮質(zhì)活性0.5,23,藥理學(xué)作用改變,藥代動力學(xué)特征改變,與糖皮質(zhì)激素受體親和作用,鹽皮質(zhì)激素作用沒有增強 略有下降,生物半衰期,抗炎作用,血漿半衰期延長,代謝降低,化學(xué)結(jié)構(gòu)變化,水鈉潴留,蛋白結(jié)合降低 游離增加,抗炎作用增強,作用時間延長,C1,2位不飽和雙鍵 環(huán)A幾何形態(tài)改變,潑尼松龍 潑尼松,抗炎作用強弱和 作用時間長短的藥物化學(xué)基礎(chǔ),24,其中具有生理活性的是？ 其中沒有生理活性，有活性代謝物的是？ 兩者之間的關(guān)系？ 發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？,關(guān)聯(lián)與差異,潑尼松龍（強的松龍）,潑尼松（強的松）,在代謝中相互轉(zhuǎn)化,肝臟,潑尼松龍(強的松龍)

12、vs潑尼松(強的松),藥代動力學(xué)： 代謝差異：肝功能障礙患者適于直接使用活性成分潑尼松龍（強的松龍），潑尼松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物。 藥效學(xué)： 作用完全相同，可等劑量交換使用,25,藥理學(xué)作用改變,藥代動力學(xué)特征改變,與糖皮質(zhì)激素受體 親和作用,鹽皮質(zhì)激素作用 更大幅度繼續(xù)下降,組織分布 生物半衰期,抗炎作用,組織穿透性 更好,代謝降低,化學(xué)結(jié)構(gòu)變化,水鈉潴留,分布體積更大,抗炎作用增加,作用時間延長,C6位-甲基取代 C1,2位不飽和雙鍵,甲潑尼龍 （甲強龍）,脂溶性增加,生物半衰期 延長,蛋白結(jié)合降低游離增加,26,藥理學(xué)作用改變,藥代動力學(xué)特征改變,與糖皮質(zhì)激素受體 親和作用,鹽皮質(zhì)激

13、素作用明顯下降,組織分布 生物半衰期,抗炎作用,組織穿透性 加強,代謝降低,化學(xué)結(jié)構(gòu)變化,水鈉潴留,分布體積變大,抗炎作用增強,作用時間延長,C9位-氟代基團 C16位-甲基取代 C1,2位雙鍵,地塞米松,脂溶性 增加,抗炎活性 增加,受體親和力 增加,蛋白結(jié)合降低游離增加,生物半衰期 延長,27,糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用強度,28,糖皮質(zhì)激素半衰期(血漿和生物),上表為單次口服10倍生理劑量測定，單次肌注后抑制時間更長,29,糖皮質(zhì)激素蛋白結(jié)合作用,30,藥物治療相關(guān)影響因素,有效性,安全性,具有較短的生物半衰期,沒有鹽皮質(zhì)激素作用,對HPA軸抑制作用小,具有較強的抗炎活性,治療指數(shù)高,起效快

14、,藥效平穩(wěn),肝功能不全是否適用,31,潑尼松龍(強的松龍)vs.和潑尼松(強的松),有效性,安全性,水鈉潴留作用略小于氫化可的松 0.8倍,中效激素，生物半衰期較短,對HPA軸抑制作用較弱,氫化可的松 x 4倍,可用于抗炎治療 用量小于氫化可的松 5mg20mg,可長期使用,肝功能不全是否適用,潑尼松龍 潑尼松 ,32,有效性,安全性,水鈉潴留作用小于 氫化可的松和潑尼松龍,中效激素，生物半衰期較短,對HPA軸抑制作用較弱,氫化可的松 x 5倍,可用于抗炎治療 用量小于潑尼松龍 4mg 5mg,可長期使用,潑尼松龍 x 1.25倍,甲潑尼龍(甲強龍),肝功能不全,可安全使用,33,有效性,安全

15、性,水鈉潴留作用明顯降低 幾乎為 0,長效激素，生物半衰期最長 大于36小時,對HPA軸抑制作用顯著增加，最強,氫化可的松 x 20-30倍,抗炎治療指數(shù)高 等效劑量小 0.6mg ，0.75mg,不能長期使用,潑尼松龍 x 5-6倍,甲潑尼龍 x 4-5倍,地塞米松和倍他米松,肝功能不全,可安全使用,34,中效激素 用于抗炎治療，HPA軸抑制作用相對較弱 甲潑尼龍：糖/鹽作用比較好,長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。 潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。 長效激素 生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強，

16、不宜長期使用 抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小 適合短期使用 可用于其他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳或無效的情況,35,四、糖皮質(zhì)激素的制劑特點 及用法,36,37,糖皮質(zhì)激素類藥物注射劑的分類,溶液型注射劑 無色澄清液體，可靜脈或肌內(nèi)注射 起效迅速 混懸型注射劑 適于水難溶性藥物及注射后要求延長藥效的藥物，如醋酸可的松。 乳白色微細顆?；鞈乙?，一般僅供肌內(nèi)注射，嚴禁靜脈注射。 注射后吸收緩慢，藥物作用時間延長。 注射用無菌粉末 白色疏松塊狀物，溶解后用法及療效特點同溶液型注射劑。,38,糖皮質(zhì)激素類藥物注射劑給藥途徑,靜脈注射(intravenous injection) 藥效最快，常作急救、補充體液和供營

17、養(yǎng)之用，適用于搶救危重病人 混懸液或乳濁液能引起毛細血管栓塞，故不能做靜脈注射 肌內(nèi)注射(intramuscular injection) 肌肉注射溶液型注射劑吸收特點同靜脈注射 肌內(nèi)注射混懸液的特點是，延長作用時間和給藥間隔，減少給藥次數(shù)，但不能代替口服治療 關(guān)節(jié)內(nèi)注射(intra-articular injection) 不作預(yù)防或慢性病維持用藥，只作為急癥或惡化情況下的短期用藥,39,高效,速效,長效,給藥途徑,治療效果,溶液型,混懸型,靜脈給藥,肌內(nèi)給藥,凍干粉針,關(guān)節(jié)內(nèi)給藥,藥物劑型,藥物劑型、給藥途徑、治療效果,40,注射劑相關(guān)其它問題：溶媒和附加劑,溶媒的選擇 乙醇做注射用溶媒時

18、濃度可高達50%，但乙醇濃度超過10%時，肌注有疼痛感，靜注時應(yīng)防止溶血的發(fā)生(乙醇易透過人紅細胞膜)。體外試驗表明，當乙醇濃度達60%時，紅細胞立即凝聚生成深紅色束狀沉淀，所以采用乙醇作為注射用溶媒濃度不易過高，使用前應(yīng)充分稀釋?？伸o點，不能靜注。,氫化可的松注射液含乙醇50%，使用前必須充分稀釋，加25倍生理鹽水或5葡萄糖注射液500毫升稀釋。只能靜脈滴注,41,注射劑相關(guān)其它問題：溶媒和附加劑,附加劑 局部止痛劑苯甲醇 0.9%苯甲醇作為注射劑溶媒可以耐受 1%有溶血現(xiàn)象 2%苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬結(jié)。,甲潑尼龍說明書：本品使用苯甲醇作為溶媒，禁止用于兒童肌肉注射 曲安奈德說明書：本品含苯甲醇，兒童禁用。,42,注射劑相關(guān)其它問題：混懸劑,混懸劑穩(wěn)定性較差，不應(yīng)與其他藥物或溶液混合輸注 多劑量或反復(fù)抽取的裝置應(yīng)注意無菌消毒和操作 用前搖勻,43,全身用糖皮質(zhì)激素類藥物口服制劑種類及特征,國內(nèi)多為普通片劑，種類較少 可的松，氫化可的松，潑尼松，潑尼松龍，甲潑尼龍，地塞米松，倍他米松 吸收好，肝臟首過效應(yīng)小，