鼻腔給藥.ppt

1、8/28/2020,1,鼻腔給藥,2010.04.12,8/28/,Company Logo,2,主要內(nèi)容 一、鼻腔給藥的特點 二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素 三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法 四、鼻腔給藥研究的新動向,8/28/,Company Logo,3,鼻腔的解剖結(jié)構(gòu) 鼻腔給藥的有效性與鼻腔的解剖結(jié)構(gòu)密切相關。鼻中隔將鼻腔分為左右兩個腔，人體鼻腔的總?cè)莘e為15ml，長12-15cm，鼻粘膜面積達150cm2，厚度一般為2-5mm，上面布滿微絨毛。鼻黏液的pH為5.5-6.5，其中含有95%-97%的水鹽電解質(zhì)和2%-3%的各種蛋白質(zhì)，包括蛋白水解酶。,一、鼻腔給藥的特點,8/28/,Com

2、pany Logo,4,根據(jù)功能及組織結(jié)構(gòu)的不同可以將鼻腔分為三個區(qū)域： 鼻前庭-基本沒有吸收功能 嗅區(qū)-藥物由此進入腦脊液，進而進入CNS 呼吸區(qū)-其黏膜富含毛細血管藥物由此進入體循環(huán),一、鼻腔給藥的特點,經(jīng)鼻腔給藥的藥物轉(zhuǎn)運途徑見圖1,8/28/,Company Logo,5,鼻腔,藥物,嗅覺系統(tǒng),血液,組織、器官,腦組織,腦脊液,消除,圖 1 藥物經(jīng)鼻吸收途徑,一、鼻腔給藥的特點,8/28/,Company Logo,6,藥物經(jīng)鼻腔給藥的特點 鼻腔黏膜水解酶的活性比胃腸道低,降低了高分子化合物如多肽、激素、疫苗等的降解； 避免了口服藥物的肝臟首關效應,同時也避免了藥物對肝的損害; 使用方

3、便,不良反應較小,有較好的依從性； 平均生物利用度較高,非肽類藥物的鼻腔吸收速度接近靜注； 可以實現(xiàn)腦靶向給藥。,一、鼻腔給藥的特點,8/28/,Company Logo,7,二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素,1、鼻粘膜的生理功能狀態(tài)的影響 2、藥物的理化性質(zhì)的影響 3、制劑和輔料的影響 4、給藥器具及給藥方法的影響,8/28/,Company Logo,8,二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素,-鼻粘膜的生理功能狀態(tài)的影響,鼻粘膜的神經(jīng)調(diào)節(jié) 有研究表明副交感神經(jīng)的刺激可使藥物的吸收增加（副交感神經(jīng)興奮能引起鼻粘膜上血管流量增加）。 黏膜纖毛清除率(MCC)和纖毛擺動 鼻黏膜纖毛的清除功能導致藥物與鼻黏膜

4、的接觸時間很短,藥液從鼻腔清除的時間大約是20 30 min。減弱MCC可使藥物與黏膜的接觸時間增加,從而增加藥物吸收;反之,增加MCC,藥物的吸收會減少。,8/28/,Company Logo,9,二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素,-鼻粘膜的生理功能狀態(tài)的影響,鼻內(nèi)分泌物 鼻腔分泌物中存在大量的酶系統(tǒng), 酶使藥物在鼻腔內(nèi)降解,產(chǎn)生一種“偽首過效應”,阻礙了藥物的吸收。 病理狀況 鼻腔的局部疾病,如過敏性鼻炎等,會影響鼻腔黏液的分泌、纖毛的運動和鼻黏膜通透性,藥物在鼻腔中的滯留時間也會發(fā)生相應的改變,從而影響藥物的鼻黏膜吸收。鼻腔發(fā)生病變后,會改變黏膜的pH值, 影響藥物吸收。普通感冒也能改變藥物

5、在鼻腔內(nèi)的清除速率,從而改變藥物的吸收。,8/28/,Company Logo,10,二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素,-藥物理化性質(zhì)的影響,溶解度和溶出度 藥物的溶解度決定了藥物的吸收速率,因此它是決定藥物透過鼻黏膜吸收的重要的因素之一。某些藥物由于不能溶解在適當?shù)娜苊街?不能制成鼻腔制劑。 在鼻粉劑和混懸劑等鼻腔微粒制劑中,藥物的溶出度是影響藥物吸收的重要因素。沉積在鼻孔中的藥物在吸收前必須先溶解,如果藥物在鼻孔中仍以微粒狀態(tài)存在,它可能會被鼻纖毛清除或者不能被吸收。,8/28/,Company Logo,11,影響藥物鼻粘膜吸收的因素,-藥物理化性質(zhì)的影響,相對分子質(zhì)量和分子大小 相對分子質(zhì)

6、量 300的藥物鼻黏膜的吸收程度與藥物相對分子質(zhì)量有密切的關系;相對分子質(zhì)量超過1 000的藥物(特別是蛋白質(zhì)和肽類) ,在沒有吸收促進劑的存在下,生物利用度通常 5%。,8/28/,Company Logo,12,影響藥物鼻粘膜吸收的因素,-藥物理化性質(zhì)的影響,油水分配系數(shù)和解離常數(shù)( Ka ) 脂溶性藥物容易被鼻黏膜吸收。有研究結(jié)果表明鼻腔黏膜的性質(zhì)與多數(shù)生物膜相似,脂溶性大的藥物容易通過,而親水性藥物的通透性則較低。 藥物的pKa 值也是影響藥物鼻黏膜吸收的重要因素。分子在非離解pH條件下吸收最好,部分解離時吸收較好,如果完全解離后,吸收最差。藥物非解離部分的多少,取決于藥物的Ka 和鼻

7、黏液的pH值。,8/28/,Company Logo,13,二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素,-藥物理化性質(zhì)的影響,電荷 鼻黏膜帶有負電荷,因此,帶有正電荷的藥物易與鼻黏膜結(jié)合,吸收速率大。帶正電的脂質(zhì)體具有較強的生物黏附性,經(jīng)鼻給藥后能較長時間地保持血藥濃度。 前藥 某些不適合鼻腔給藥的藥物,可以通過設計成前藥增加藥物的穩(wěn)定性和滲透性,使其容易透過鼻黏膜。前藥到達鼻黏膜或血液中,在酶的作用下,釋放出原形藥物而發(fā)揮作用。,8/28/,Company Logo,14,二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素,-藥物理化性質(zhì)的影響,粒徑和形態(tài) 藥物的粒徑和形態(tài)決定了藥物在鼻腔中的溶出度。藥物應有合適的粒徑和形態(tài),

8、減少鼻腔的砂礫感和對鼻腔的刺激性。一般來說,藥物的粒徑在510m時,可以沉積在鼻腔中,隨后被吸收; 5m會被吸入肺部,而達不到鼻腔給藥的目的。,8/28/,Company Logo,15,二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素,-制劑和輔料的影響,pH值和滲透壓 鼻用制劑的pH值會影響藥物的吸收。為避免對鼻腔的刺激性,使藥物有效吸收,維持鼻黏膜纖毛正常的運動,抑制細菌生長,鼻腔制劑應有適宜的pH值。鼻腔制劑的pH值應維持在4. 56. 5,如果可能處方應有緩沖能力。 有研究表明高滲條件下長期用藥可導致鼻黏膜產(chǎn)生不可逆的損傷,使藥物吸收減少。因此,鼻腔制劑最好以等滲溶液給藥。,8/28/,Company

9、Logo,16,二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素,-制劑和輔料的影響,黏度 增加鼻腔制劑的黏度,可降低鼻纖毛清除率,延長藥物與鼻黏膜的接觸時間,從而增加藥物的吸收。但是如果黏度過高,會改變黏膜正常的功能,對纖毛產(chǎn)生毒性。 藥物濃度、劑量和給藥體積 多數(shù)藥物的鼻腔吸收隨藥物的濃度增加而增大, 通常隨著藥物劑量的增加,藥物的吸收和療效也會增加。但是鼻腔容積有限,如果給藥體積過大,藥液會從鼻孔中流出。合適的鼻腔給藥體積為0.050.15mL,最多不能超過0.20mL。,8/28/,Company Logo,17,二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素,-制劑和輔料的影響,增溶劑 當藥物溶解度不能滿足鼻腔給藥要求時

10、,可以使用增溶劑提高藥物的溶解度。通常的方法是使用潛溶劑或表面活性劑,但這2種方法對鼻黏膜的毒性較大。近年來，有人用對纖毛毒性小的環(huán)糊精作為增溶劑取得了較好的效果。 緩沖成分 鼻腔制劑中可使用各種常規(guī)的緩沖系統(tǒng),其中一個重要的參數(shù)就是緩沖容量。由于鼻腔制劑給藥體積較小,鼻腔分泌物可能改變制劑的pH值,影響藥物非解離型的濃度,因此所用的緩沖系統(tǒng)應有高的緩沖容量來維持原制劑的pH值。,8/28/,Company Logo,18,二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素,-制劑和輔料的影響,抗氧劑 為了保持藥物的穩(wěn)定性,通常加入抗氧劑來避免藥物的降解。常用的抗氧劑有焦亞硫酸鈉、維生素E 等。要控制抗氧劑用量,不

11、能影響藥物吸收,不應有鼻腔刺激性。 保濕劑 制劑中的一些添加劑可能引起鼻腔刺激性,加入一定量的保濕劑可以防止鼻黏膜細胞脫水,避免或減少對鼻黏膜的刺激。常用保濕劑有甘油、山梨醇和甘露醇。,8/28/,Company Logo,19,二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素,-制劑和輔料的影響,防腐劑 由于鼻腔制劑大多為多劑量包裝,為了抑制微生物生長,一般都加入防腐劑。大多數(shù)防腐劑對鼻纖毛均有不同程度的毒性。含汞的防腐劑(如硫柳汞)毒性很大,且不可逆。氯丁醇、對羥基苯甲酸酯類、三氯叔丁醇、洗必泰等的纖毛毒性可逆。乙二胺四乙酸(EDTA)和氯乙糖二酐幾乎不產(chǎn)生毒性。0.01%新潔爾滅和0.05%EDTA合用毒性

12、最小。,8/28/,Company Logo,20,二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素,-制劑和輔料的影響,生物黏附性材料 為減少鼻黏膜的清除作用,延長藥物與鼻黏膜的接觸時間,增加藥物的吸收,可以在鼻腔制劑中加入生物黏附性材料。生物黏附劑通過吸水膨脹或表面潤濕使之與鼻黏膜緊密接觸,產(chǎn)生生物黏附作用,延長藥物在鼻腔的作用時間。常用的生物黏附材料有:淀粉、明膠、葡聚糖、聚左旋乳酸、殼聚糖及其衍生物、卡波姆、黃原膠等。,8/28/,Company Logo,21,二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素,-制劑和輔料的影響,吸收促進劑 一些藥物的鼻黏膜吸收性質(zhì)不能滿足鼻腔給藥的要求,特別是生物大分子藥物,可以通過加入

13、吸收促進劑來增加藥物的滲透。常用的吸收促進劑有:膽酸鹽、表面活性劑、脂肪酸、金屬離子螯合物、甘草次酸及其衍生物、磷脂類、環(huán)糊精及其衍生物。,8/28/,Company Logo,22,二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素,-制劑和輔料的影響,劑型 不同的鼻腔給藥劑型能夠影響藥物在鼻腔中的滯留時間,從而影響藥物的吸收。鼻腔給藥常用的劑型有:滴鼻劑、噴霧劑、粉劑、凝膠劑、微球、微粒和納米粒、脂質(zhì)體和乳劑。,8/28/,Company Logo,23,二、影響藥物鼻粘膜吸收的因素,-給藥器具及給藥方法的影響,不同的用藥器具、使用方法可能造成藥物沉積在不同部位,對藥物的吸收有一定影響。 目前，市場上常用的頂端

14、噴霧泵,噴出的藥液均向上,整個給藥劑量不能完全到達有效吸收部位,導致部分藥液被吞咽。理想的噴頭應是側(cè)向的,藥物可完全到 達鼻甲,更有效地被吸收,8/28/,Company Logo,24,三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法,1、加入吸收促進劑 2、設計合理的藥物劑型 3、合成親脂性較強的肽類似物 4、使用肽酶和蛋白酶抑制劑 5、使用新的給藥裝置,8/28/,Company Logo,25,三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法,-加入吸收促進劑,一般來說,大分子多肽類,蛋白類藥物鼻粘膜很難吸收。較常用的增強肽類和蛋白類藥物鼻粘膜吸收的途徑是加入吸收促進劑。不同種類的吸收促進劑,促進吸收的效果也不同。常用的

15、吸收促進劑如表1所示,8/28/,Company Logo,26,三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法,-加入吸收促進劑,表1 肽類和蛋白類鼻粘膜吸收促進劑,8/28/,Company Logo,27,三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法,-加入吸收促進劑,吸收促進劑的作用機制主要有: 通過使粘膜磷脂層產(chǎn)生混亂或加速蛋白和磷脂從粘膜中瀝濾來加速粘膜的流動性,降低粘膜層粘度,從而提高粘膜通透性； 抑制藥物作用部位蛋白水解酶的作用； 使上皮細胞之間的緊密連接暫時疏松,使藥物容易通過； 增加細胞間和細胞內(nèi)的通透性； 防止蛋白聚集； 促進膜孔形成； 加速鼻粘膜處的血流量,以提高鼻粘膜中藥物濃度的梯度。,8/28/

16、,Company Logo,28,三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法,-加入吸收促進劑,許多鼻吸收促進劑提高肽類和蛋白類鼻粘膜吸收可能是幾種機制共同作用的結(jié)果。 由于膽酸鹽、表面活性劑、磷酯等鼻腔吸收促進劑對鼻粘膜有一定毒副作用,如纖毛毒、灼燒感、疼痛等,這在一定程度上限制了它們的廣泛使用。近幾年來,人們對環(huán)糊精作為鼻吸收促進劑表現(xiàn)出極大的興趣。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精與吸收促進劑合用可顯著降低吸收促進劑的毒性,而對其活性影響不大，所以將環(huán)糊精與吸收促進劑合用以降低吸收促進劑的粘膜毒性是鼻吸收促進劑研究主要方向。,8/28/,Company Logo,29,三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法,-設計合理的藥物

17、劑型,通過改變劑型以延長藥物在鼻粘膜停留時間,增加藥物的吸收效果,是提高肽類和蛋白類藥物鼻粘膜吸收的新途徑。,滴鼻劑滴入鼻腔后藥物大部分沉積在鼻腔后部,在鼻黏膜纖毛的作用下很快被清除。鼻腔噴霧后藥物沉積在鼻腔前部,分散均勻并以微小的液滴與鼻黏膜接觸,延長了藥物在鼻腔中的滯留時間,有利于吸收和提高生物利用度。,8/28/,Company Logo,30,三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法,-設計合理的藥物劑型,粉霧劑具有較高的化學穩(wěn)定性和微生物穩(wěn)定性。 凝膠劑在鼻腔內(nèi)的滯留時間較長,比液體制劑有更高的生物利用度。 微球是目前研究最多的鼻用制劑。微球溶脹后形成黏膜黏附釋藥系統(tǒng),延長了藥物在鼻腔的停留時

18、間,增加吸收。,8/28/,Company Logo,31,脂質(zhì)體常作為基因和疫苗藥物的鼻腔給藥載體。其表面帶有正電荷,增加了與黏膜的接觸時間,提高了藥物的生物利用度。將藥物包入脂質(zhì)體后鼻腔給藥,能有效地減少藥物對鼻腔的刺激性和毒性,防止藥物被黏膜上的酶降解,并可使藥物通過磷脂雙分子層緩釋控制釋放,克服了氣霧劑頻繁給藥的缺陷。,三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法,-設計合理的藥物劑型,8/28/,Company Logo,32,三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法,-合成親脂性較強的肽類似物,合成藥效較強的肽類似物,提高其對降解的穩(wěn)定性和脂溶性,是可采取的一個重要手段。方法有以下幾種： 改變結(jié)構(gòu),如在肽

19、類藥物分子中插入非天然氨基酸 NH2-末端衍生 成環(huán)作用 C-末端封鎖作用來,8/28/,Company Logo,33,三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法,-使用肽酶和蛋白酶抑制劑,另一種提高肽類、蛋白類藥物吸收的途徑是同時給予肽酶和蛋白酶抑制劑,以抑制這些酶對藥物的降解。鼻腔上皮組織的粘膜上和細胞間含有大量的肽酶和蛋白酶,這些酶可使腦細胞、胰島素、胰島素原等肽類和蛋白質(zhì)降解。 肽酶、蛋白酶抑制劑可用來增強肽類的鼻粘膜吸收。,8/28/,Company Logo,34,三、增加藥物經(jīng)鼻粘膜吸收的方法,-使用新的給藥裝置,目前有相當一部分患者正受益于Lane發(fā)明的二元鼻腔給藥器。該給藥裝置可將不相

20、容的2 種藥物或藥物的不同成分先分別存儲于2 個獨立的儲藥室，并僅在被實施給藥這個操作時才將內(nèi)容物混合以氣霧狀給出。 Hans W. Striebel等應用一種患者能自行控制的鼻內(nèi)給藥裝置對整容術(shù)后患者實施了經(jīng)鼻止痛的初步試驗。試驗結(jié)果表明，使用此裝置經(jīng)鼻給予止痛劑產(chǎn)生了接近于靜脈注射止痛的功效，并獲得患者更高的滿意度。 鄧槐春等研制了供大批神經(jīng)性毒劑中毒傷員現(xiàn)場快速給藥急救使用的鼻腔快速給藥器，對其性能測試結(jié)果表明該給藥器給藥快速、定量準確，效能高。,8/28/,Company Logo,35,四、鼻腔給藥研究的新動向,近年來，鼻腔給藥的新吸收促進途徑和新劑型（微球、脂質(zhì)體、凝膠劑、乳劑和微

21、乳、納米粒）的研究不斷深入。 鼻腔疫苗作為注射以外的免疫途徑是近年來鼻腔給藥研究的一個新方向。目前絕大部分的免疫采取的都是注射途徑，顯然患者的依從性低，尤其對于兒童。而且，耐藥性菌株產(chǎn)生的周期不斷縮短。因此，科研工作者們開始積極開發(fā)新型的更理想的免疫途徑。,8/28/,Company Logo,36,四、鼻腔給藥研究的新動向,研究發(fā)現(xiàn)，鼻腔黏膜免疫不僅能夠誘導局部黏膜免疫應答，而且也能誘導系統(tǒng)免疫應答，尤其能更有效地預防那些經(jīng)鼻黏膜感染的疾病。其免疫效果與皮下注射免疫相近，比口服免疫更有效、更強烈。同時，鼻腔黏膜免疫給藥方便，較之注射用疫苗不會給病人帶來痛苦，改善了患者的依從性，適合大范圍人群免疫而無注射針頭引起交叉感染之虞并降低治療費用。需要指出的是，鼻腔疫苗的免疫效果很大程度上取決于抗原的劑型。目前常用的劑型有微球和脂質(zhì)體，所選用的高分子材料有丙交 酯乙交酯共聚物和脫乙酰殼多糖。,8/28/,Company Log