（醫(yī)學(xué)課件）肺結(jié)核.pptx

1、結(jié)核病的診斷和治療,1,2,結(jié)核病的發(fā)展史,18世紀(jì)中葉隨著工業(yè)革命的興起，勞動力迅速集中于城市，增加了結(jié)核病的傳染機(jī)會，當(dāng)時倫敦結(jié)核病患者死亡率高達(dá)90010萬。,3,結(jié)核病的發(fā)展史,1869年法國的Villemin通過動物實驗證明結(jié)核病為傳染性疾病 1882年科赫發(fā)現(xiàn)了結(jié)核菌，明確了結(jié)核菌是結(jié)核病的致病菌，為結(jié)核病的預(yù)防、診斷、治療的進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)；,4,結(jié)核病的發(fā)展史,1944年發(fā)現(xiàn)鏈霉素 1951年發(fā)現(xiàn)異煙肼 1965年發(fā)現(xiàn)利福平 在聯(lián)合化療原則指導(dǎo)下，新發(fā)現(xiàn)結(jié)核病的治愈率達(dá)到95%。,5,目前形勢：全球惡化,20世紀(jì)80年代中期以后，結(jié)核病出現(xiàn)了全球惡化趨勢。世界衛(wèi)生組織（WH

2、O）于1993年宣布結(jié)核病處于“全球緊急狀態(tài)”,6,結(jié)核病再次流行的原因（一）,人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的流行 多重耐藥結(jié)核分枝桿菌感染的增多 貧窮 人口增長 移民增加,7,結(jié)核病再次流行的原因（二）,盲目樂觀 政府忽視,8,全球疫情,全球約有三分之一的人（約20億）曾受到結(jié)核分枝桿菌的感染 結(jié)核病的流行狀況與經(jīng)濟(jì)水平大致相關(guān)，即結(jié)核病的高流行與國民生產(chǎn)總值（GDP）的低水平相對應(yīng) 全球80以上的結(jié)核病集中在印度、中國、俄羅斯、南非、秘魯?shù)?2個國家。,9,10,我國疫情,據(jù)WHO 2008年全球結(jié)核病控制報告估計，2006年我國結(jié)核病發(fā)病人數(shù)為131萬，占全球的14.3%，位居全球第二

3、位，是全球22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一。 2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)現(xiàn)場調(diào)查結(jié)果顯示與2000年相比，全國肺結(jié)核患病率繼續(xù)呈現(xiàn)下降趨勢， 15歲及以上人群肺結(jié)核的患病率由2000年的466/10萬降至2010年的459/10萬，,11,我國疫情,其中傳染性肺結(jié)核患病率下降尤為明顯，由2000年的169/10萬下降到66/10萬。 但是調(diào)查結(jié)果也反映出在我國防治領(lǐng)域存在的一些問題。,12,我國疫情,一、是肺結(jié)核疫情地區(qū)間差異顯著。西部地區(qū)傳染性肺結(jié)核患病率約為中部地區(qū)的1.7倍和東部地區(qū)的2.4倍；農(nóng)村地區(qū)患病率約為城鎮(zhèn)地區(qū)的1.6倍。 二、是肺結(jié)核患者耐多藥率為6.8%，與其他國家相比仍

4、十分嚴(yán)重。 三、是肺結(jié)核患者中有癥狀者就診比例僅為47%，患者重視程度不夠。 四、是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的患者規(guī)則服藥率僅為59%，服藥依從性有待提高。 五、是公眾結(jié)核病防治知識知曉率僅為57%。,13,結(jié)核病的病原學(xué)(1),結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis）是結(jié)核病的病原菌，在分類學(xué)上屬于原核生物界、厚壁菌門、放線菌綱、放線菌目、分枝桿菌科、分枝桿菌屬。,14,結(jié)核病的病原學(xué)(2),一般將結(jié)核分枝桿菌分為人型、牛型、非洲型和鼠型四類。 人類肺結(jié)核的致病菌90%以上為人型結(jié)核分枝桿菌。少數(shù)為牛型和非洲型分枝桿菌,15,病原學(xué)_生物學(xué)特性(1),1.多形性：典型的結(jié)核分枝桿

5、菌是細(xì)長稍彎曲，兩端圓形的桿菌，痰標(biāo)本中的結(jié)核分枝桿菌可呈現(xiàn)為T、V、Y字形以及絲狀、球狀、棒狀等多種形態(tài)。,16,病原學(xué)_生物學(xué)特性(1),1.多形性：典型的結(jié)核分枝桿菌是細(xì)長稍彎曲，兩端圓形的桿菌，痰標(biāo)本中的結(jié)核分枝桿菌可呈現(xiàn)為T、V、Y字形以及絲狀、球狀、棒狀等多種形態(tài)。,17,病原學(xué)_生物學(xué)特性(2),2.抗酸性：結(jié)核分枝桿菌耐酸染色呈紅色，可抵抗鹽酸酒精的脫色作用，故稱為為抗酸桿菌。 一些非結(jié)核分枝桿菌也呈現(xiàn)抗酸性，二者的鑒別需要通過特殊的菌種鑒定方法。 一般細(xì)菌無抗酸性，因此抗酸染色是鑒別分枝桿菌和其他細(xì)菌的方法之一。,18,病原學(xué)_生物學(xué)特性(3),3.生長緩慢：結(jié)核分枝桿菌的增

6、代時間為1420小時。結(jié)核分枝桿菌對營養(yǎng)有特殊要求，為需氧菌，但5%10%的CO2 能刺激其生長，適宜生長溫度為37 ，培養(yǎng)時間耗時長，一般24周。,19,病原學(xué)_生物學(xué)特性(4),4.抵抗力強(qiáng)：結(jié)核分枝桿菌對干燥、冷、酸、堿等抵抗力強(qiáng)。 濕熱805分鐘 、951分鐘或煮沸1005分鐘可； 5%石炭酸或1.5%煤酚皂溶液需要24小時 70%酒精2分鐘內(nèi) 太陽光直射下痰中結(jié)核分枝桿菌經(jīng)27小時即可被殺死，10W紫外線燈距照射物0.51m，照射30分鐘具有明顯殺菌作用。,20,結(jié)核病的發(fā)生與發(fā)展(1),結(jié)核分枝桿菌肺泡巨噬細(xì)胞生長繁殖肺組織炎性病變稱為原發(fā)病灶。 原發(fā)病灶中的結(jié)核分枝桿菌沿著肺內(nèi)引

7、流淋巴管到達(dá)肺門淋巴結(jié),引起淋巴結(jié)腫大。原發(fā)病灶和腫大的氣管支氣管淋巴結(jié)合稱為原發(fā)綜合征或原發(fā)性結(jié)核。,21,結(jié)核病的發(fā)生與發(fā)展(2),22,結(jié)核病的病理（1）,基本病理變化是炎性滲出、增生和干酪樣壞死。 病理過程特點(diǎn)是破壞與修復(fù)常同時進(jìn)行,23,結(jié)核病的病理（2）,滲出為主的病變，表現(xiàn)為局部中性粒細(xì)胞浸潤，繼之由巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞取代 主要出現(xiàn)在結(jié)核性炎癥初期階段或病變惡化復(fù)發(fā)時 X線：云絮狀,24,結(jié)核病的病理（3）,增生為主的病變表現(xiàn)為典型的結(jié)核結(jié)節(jié)，直徑約為0.1mm，數(shù)個融合后肉眼能見到，由淋巴細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、朗漢斯巨細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞組成。 增生為主的病變發(fā)生在機(jī)體抵抗力較強(qiáng)、病

8、變恢復(fù)階段。 X線：密度高，纖維索條、結(jié)節(jié)、結(jié)核球,25,結(jié)核病的病理（4）,干酪壞死病變鏡檢為紅染無結(jié)構(gòu)的顆粒狀物，含脂質(zhì)多，肉眼觀察呈淡黃色，狀似奶酪，故稱干酪樣壞死 干酪樣壞死為主的病變多發(fā)生在結(jié)核分枝桿菌毒力強(qiáng)、感染菌量多、機(jī)體超敏反應(yīng)增強(qiáng)、抵抗力低下的情況。 X線：大片實變、壞死形成空洞,26,結(jié)核病的病理（4）,干酪壞死病變鏡檢為紅染無結(jié)構(gòu)的顆粒狀物，含脂質(zhì)多，肉眼觀察呈淡黃色，狀似奶酪，故稱干酪樣壞死 干酪樣壞死為主的病變多發(fā)生在結(jié)核分枝桿菌毒力強(qiáng)、感染菌量多、機(jī)體超敏反應(yīng)增強(qiáng)、抵抗力低下的情況。 X線：大片實變、壞死形成空洞,27,28,29,30,臨床癥狀（1）全身癥狀,發(fā)熱

9、為最常見癥狀，多為長期午后潮熱， 倦怠乏力 盜汗 食欲減退和體重減輕等 育齡女性患者可以有月經(jīng)不調(diào)。,31,臨床癥狀（2）呼吸系統(tǒng)癥狀,1咳嗽咳痰：是肺結(jié)核最常見癥狀。 2咯血：約1/31/2的患者有咯血。 3胸痛：結(jié)核累及胸膜時可表現(xiàn)胸痛，為胸 膜樣胸痛。隨呼吸運(yùn)動和咳嗽加重。 4呼吸困難：多見于干酪樣肺炎和大量胸腔積液患者。,32,臨床癥狀（3）肺外結(jié)核癥狀,結(jié)腦 結(jié)腹 腸結(jié)核 淋巴結(jié)核,33,體征,慢性消耗病容，營養(yǎng)不良 貧血 肺部體征視病變性質(zhì)和范圍：結(jié)核性胸膜炎出現(xiàn)胸水時可出現(xiàn)胸腔積液的相應(yīng)體征。 少數(shù)患者可以有類似風(fēng)濕熱樣表現(xiàn)，多見于青少年女性，常累及四肢大關(guān)節(jié)，在受累關(guān)節(jié)附近可見

10、結(jié)節(jié)性紅斑或環(huán)形紅斑，間歇出現(xiàn)，稱為結(jié)核性風(fēng)濕熱。 肺外結(jié)核的相應(yīng)體征:結(jié)腦、結(jié)腹、腸結(jié)核.,34,結(jié)核病的診斷,結(jié)核病的臨床診斷 結(jié)核病影象學(xué)診斷 結(jié)核病的實驗室檢查,35,結(jié)核病的臨床診斷,病史特點(diǎn) 臨床表現(xiàn) 體征,36,下列情況警惕結(jié)核病存在-,近期有結(jié)核病接觸史、尤其是與排菌肺結(jié)核病人密切接觸者 近期反復(fù)感冒遷延不愈者、或出現(xiàn)咳嗽兩周以上及/或痰中帶血以及咯血者。,37,警惕下列情況結(jié)核病存在-,患有與結(jié)核病相關(guān)疾病、出現(xiàn)結(jié)核中毒癥狀者。 有肺外結(jié)核史、出現(xiàn)呼吸道癥狀者。 做過胃大部切除術(shù)、近期有遷延不愈的呼吸道癥狀者。,38,警惕下列情況結(jié)核病存在-,長期激素治療或用免疫抑制劑 近期

11、內(nèi)生活不規(guī)律、過勞、精神創(chuàng)傷、營養(yǎng)不良、妊娠、分娩伴持續(xù)呼吸道癥狀者。,39,警惕下列情況結(jié)核病存在-（4）,皰疹性結(jié)膜角膜炎 結(jié)節(jié)性紅斑 全身風(fēng)濕性疼痛應(yīng)警惕發(fā)生結(jié)核病。,40,結(jié)核病的 發(fā)現(xiàn),健康體檢發(fā)現(xiàn) 自行就診 相關(guān)科室轉(zhuǎn)診,41,肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（1）,X線診斷：胸片及胸透 胸部CT診斷 超聲診斷,42,肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（2）,病變好發(fā)于雙肺上葉尖段、后段、下葉尖段及后基底段， 結(jié)核病多呈慢性經(jīng)過，因此經(jīng)常滲出、增殖、硬結(jié)、鈣化多種性質(zhì)病變并存 病變進(jìn)展、吸收緩慢 病變干酪液化經(jīng)支氣管排出后形成空洞病變，并伴有引流支氣管像，病變沿支氣管播散是結(jié)核病惡化的常見表現(xiàn),43,肺結(jié)核的影

12、象學(xué)診斷（3）,滲出病變：云絮狀 增殖病變：結(jié)節(jié)，斑點(diǎn),44,肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（4）,干酪病變：顆粒，結(jié)節(jié)，團(tuán)塊，大片實變 直徑5mm顆粒，1cm結(jié)節(jié) 2-4cm結(jié)核球 一個段，葉實變 纖維條索，鈣化灶 空洞,45,46,47,肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（5）,原發(fā)性肺結(jié)核：原發(fā)綜合征 原發(fā)病灶+引流淋巴管炎+腫大肺門淋巴結(jié) 血播性肺結(jié)核：彌漫分布結(jié)節(jié)狀陰影 急性 三均勻（大小，密度，分布） 慢性 三不均勻,48,肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（6）,繼發(fā)性肺結(jié)核： 浸潤性 有可逆病變 纖維空洞基本無可逆病變 干酪肺炎大片濃密的陰影,49,肺結(jié)核的影象學(xué)診斷（7）,結(jié)核性胸膜炎： 密度均勻一致，邊界清楚 典型形

13、態(tài)：外高內(nèi)低反拋物線 不典型：膈肌抬高，D型，梭形,50,51,52,53,54,55,56,57,58,胸部CT診斷,CT檢查在結(jié)核診斷中的作用： 發(fā)現(xiàn)胸部隱蔽部位病變 有利于發(fā)現(xiàn)胸片尚不能明確 的空洞。,59,胸部CT診斷,CT值測定有助于明確病灶的性質(zhì)。 CT引導(dǎo)下肺穿刺有助肺部疾病的鑒別。,60,胸部CT診斷（3）,滲出病變 中央密度稍高、周邊密度略低的特點(diǎn)、且縱膈窗往往陰影消失、CT值1020Hu。,61,胸部CT診斷（4）,干酪病變 干酪性肺炎：密度增高且不均勻、其內(nèi)可有融解區(qū)、鈣化點(diǎn)、CT值范圍較大一般2030Hu、低密度區(qū)可達(dá)-300H以下。,62,胸部CT診斷（5）,增殖病變

14、 點(diǎn)片狀、纖維條索狀陰影。顯示密度較高且不均勻、CT值1030Hu。,63,胸部CT診斷（6）,結(jié)核球 因形成纖維包膜、CT片可見周邊密度稍高的球形陰影、亦可見鈣化灶沉積，中心可有溶解或空洞、CT值1090Hu。,實驗室診斷,細(xì)菌學(xué)檢查 涂片 集菌 培養(yǎng)（藥敏試驗，菌種鑒定）,64,實驗室診斷（2）,涂片或集菌判斷標(biāo)準(zhǔn)： 陰性（） 300個視野以上未發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌 可疑（） 300個視野內(nèi)僅見12條抗酸桿菌 陽性（） 100個視野內(nèi)有39條抗酸桿菌 （+） 平均10個視野內(nèi)有19條抗酸桿菌 （+）平均每視野內(nèi)有19條抗酸桿菌 （+）每視野內(nèi)抗酸桿菌10條,65,實驗室診斷（3）,結(jié)核菌培養(yǎng)及菌種

15、鑒定 快速培養(yǎng)： 羅氏培養(yǎng)： 菌種鑒定： 藥敏試驗：,66,羅氏培養(yǎng),優(yōu)點(diǎn)： 診斷的金標(biāo)準(zhǔn) 實驗室條件要求低 成本低廉 缺點(diǎn)： 耗時長，培養(yǎng)陽性，再做藥敏，需8-12周,67,實驗室診斷（5）,PCR是一種特定的DNA片段體外擴(kuò)增技術(shù)，即利用DNA片段技術(shù)，檢測結(jié)核菌DNA的方法。 特點(diǎn)：快速、敏感、特異 缺點(diǎn)：無法區(qū)分死菌，活菌。仍存在假陽性、假陰性的現(xiàn)象,68,實驗室診斷（7）,腺苷脫氨酶(Adenosin Deaminase-ADA)： 結(jié)核病時T淋巴細(xì)胞受到刺激， 向母細(xì)胞方向轉(zhuǎn)化ADA活性升高，故測定ADA活性對結(jié)核病的診斷有重要意義，尤其是在漿膜腔積液中的診斷價值更高。,69,實驗

16、室診斷（8）,ADA檢測是診斷結(jié)核性胸，腹膜炎，鑒別良、惡性胸腹水的有效方法。本所采用比色法測定胸水ADA，顯示胸水ADA45u/L提示為結(jié)核性，且結(jié)核性胸水與血清ADA比值大于1。,70,結(jié)核菌素試驗（1）,純蛋白衍生物（純結(jié)核菌素）： 從結(jié)核菌培養(yǎng)液中提取結(jié)核蛋白，制成純蛋白衍生物即PPD(Purified Protein Derirative ,PPD)。 選擇左側(cè)前臂屈側(cè)中上部1/3處，0.1ml（5IU）皮內(nèi)注射， 4872小時觀察和記錄結(jié)果。手指輕觸硬結(jié)邊緣，測量硬結(jié)的橫徑和縱徑，得出平均直徑（橫徑+縱徑）/2，而不是測量紅暈直徑，硬結(jié)為特異性變態(tài)反應(yīng)，而紅暈為非特異性反應(yīng)。,71

17、,結(jié)核菌素試驗（2）,硬結(jié)直徑4mm為陰性 59mm為弱陽性 1019mm為陽性， 20mm或雖20mm但局部出現(xiàn)水泡和淋巴管炎為強(qiáng)陽性反應(yīng)。,72,結(jié)核菌素試驗（2）,流行病學(xué)調(diào)查 結(jié)核病的診斷和鑒別診斷 健康兒童，3歲以下者為接種卡介苗可做結(jié)核菌素試驗,73,結(jié)核菌素試驗（3）陽性的意義,結(jié)核菌素強(qiáng)陽性伴有肺部病灶時，則支持結(jié)核病的診斷，但胸部X線正常者表示對結(jié)核菌感染反應(yīng)強(qiáng)烈，可予以結(jié)核病預(yù)防化療。,74,結(jié)核菌素試驗（4）陽性的意義,結(jié)核菌素試驗呈一般陽性反應(yīng)僅表示有結(jié)核菌感染勿需治療。 對結(jié)核菌素試驗新近陽性者，應(yīng)視為結(jié)核菌新感染者。,75,結(jié)核菌素試驗（5）陰性的意義,未感染結(jié)核菌

18、 結(jié)核菌素皮試液失效 結(jié)核菌感染4-8周內(nèi)，變態(tài)反應(yīng)尚未形成 急性傳染病，病情危重 免疫功能低下疾病或正在應(yīng)用免疫抑制劑 結(jié)節(jié)病，腫瘤，老人反應(yīng),76,實驗室診斷（6）,抗結(jié)核抗體 一般是以結(jié)核菌菌體特異性蛋白作為抗原，檢測其特異性抗體的存在而對結(jié)核病做出診斷，特點(diǎn)是簡便快速，但受患者免疫狀態(tài)等因素的限制，其敏感性及特異性均未達(dá)到理想水平,77,結(jié)核血清診斷試劑所用的抗原,78,基本原理 機(jī)體感染結(jié)核桿菌以后，存在于血液中的特異性淋巴細(xì)胞會在再次接觸結(jié)核桿菌特異性抗原時，產(chǎn)生和分泌IFN-。通過定量檢測釋放的IFN-的水平或計數(shù)可以有效釋放IFN-的細(xì)胞，可以對結(jié)核桿菌的感染情況做出判斷。 基

19、于全血的IGRA技術(shù) QuantiFERON-TB Gold In-Tube（QFT-IT，澳大利亞Cellesis） 基于外周血單核細(xì)胞的IGRA技術(shù) T-SPOT.TB（英國Oxford Immunotec ）,干擾素釋放分析（IGRA）技術(shù),79,內(nèi)窺鏡檢查-纖維支氣管鏡（1）,X線檢查有可疑支氣管結(jié)核或支氣管阻塞征象，有助于發(fā)現(xiàn)支氣管內(nèi)膜結(jié)核和肉芽腫，并可直接確定支氣管內(nèi)膜結(jié)核的部位，性質(zhì)和嚴(yán)重程度及有否淋巴結(jié)支氣管瘺，食道氣管瘺。,80,內(nèi)窺鏡 -纖維支氣管鏡（2）,幫助X胸部線檢查無異常發(fā)現(xiàn)而痰菌陽性者尋找結(jié)核病灶，留取各種標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)、細(xì)菌學(xué)檢查，尋找咯血原因和出血部位。 鏡下

20、對支氣管內(nèi)膜結(jié)核的潰瘍、肉芽腫瘺孔直接用藥,81,82,83,84,85,內(nèi)窺鏡 -胸腔鏡,直接觀察胸膜腔病變和診斷胸膜疾病?？刹槊鲝?fù)發(fā)性自發(fā)性氣胸及或結(jié)核性膿胸的病因，觀察肺，胸膜破口的部位，范圍，選擇治療的方法，確定引流管最佳部位，有助于胸膜腔病變診斷和治療。,86,活體組織檢查,淋巴結(jié)的穿刺或活檢，肺活檢和胸膜活檢進(jìn)行病理檢查均有助于結(jié)核病及疑難病例的診斷。,87,菌陰肺結(jié)核的診斷,中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)會制定了診斷菌陰肺結(jié)核的8條依據(jù)：典型肺結(jié)核臨床癥狀和胸部X線表現(xiàn)。抗結(jié)核治療有效。臨床可排除其它非結(jié)核性肺部疾患。PPD（5IU）強(qiáng)陽性；血清抗結(jié)核抗體陽性。痰結(jié)核菌PCR+探針檢測呈陽性

21、。肺外組織病理證實結(jié)核病變。BALF檢出抗酸分枝桿菌。支氣管或肺部組織病理證實結(jié)核病變。具備中的3項或中的任何1項可確診。,88,典型肺結(jié)核臨床癥狀和胸部X線表現(xiàn),胸部X線表現(xiàn) 多發(fā)生在上葉尖后段、下葉背段、后基底段 病變可局限也可多肺段侵犯 多形態(tài)表現(xiàn)，可同時呈現(xiàn)滲出、增殖、纖維、干酪和鈣化 易合并空洞 可伴有支氣管播散灶 可伴有胸腔積液、胸膜增厚與粘連 成球形病灶時，直徑多小于3cm，周圍可有衛(wèi)星灶，內(nèi)側(cè)端可有引流支氣管征 病變吸收慢（一個月內(nèi)變化較?。?89,抗結(jié)核治療有效,試驗性抗結(jié)核治療的適應(yīng)癥：排除其他疾病，高度懷疑肺結(jié)核病 患者的知情同意： 癥狀改善在前（幾天 兩周），胸片改善在

22、后（13個月） 試驗性抗結(jié)核治療的時間：3個月,90,臨床可排除其它非結(jié)核性肺部疾患,肺炎：給與充分的抗炎治療 肺癌：肺穿刺活檢 其他少見疾?。?91,肺外組織病理證實結(jié)核病變。,根據(jù)結(jié)核病的發(fā)生學(xué)， 原發(fā)感染之后的細(xì)菌可以在許多器官和組織內(nèi)播散及生存，它們生長的部位是由毛細(xì)血管的發(fā)達(dá)程度和血液供給量決定的，肺是細(xì)菌進(jìn)入血行的首選門戶。 肺外組織器官易罹患結(jié)核病的順序是：腎、骨、附睪(卵巢、輸卵管)和腎上腺,92,結(jié)核病的診斷程序（1）,初篩 確診 病變性質(zhì)的判定 分類,93,結(jié)核病的診斷程序（3）病變性質(zhì)的判定,臨床確診為結(jié)核病后，要對病變性質(zhì)進(jìn)行估計，為進(jìn)一步的治療提供依據(jù)。病變性質(zhì)的判定

23、主要依據(jù)痰菌檢查和影像學(xué)檢查。痰菌陽性的患者，肯定有活動性病變，一定要強(qiáng)化治療；菌陰患者要結(jié)合影像學(xué)資料分析。,94,X線病變活動程度判斷 ,滲出為主病變 活動 干酪為主病變 以顆粒、小結(jié)節(jié)病變組成密集影、密度高、邊清為穩(wěn)定病變。 干酪病變境界模糊示病變活動。,95,X線病變活動程度判斷,結(jié)核球 周邊清晰、內(nèi)無融解示穩(wěn)定。 周圍有滲出或內(nèi)有融解示病變活動。 干酪性肺炎或?qū)嵶儍?nèi)有融解為病變活動。,96,X線病變活動程度判斷,以增殖為主的病變表示病變在好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定中 纖維硬結(jié)、鈣化 病變穩(wěn)定、靜止 空洞 除凈化空洞外，均為活動,97,結(jié)核病的治療,98,結(jié)核病的治療,1.治療原則 早期、規(guī)律、聯(lián)合、

24、適量、全程。整個治療方案分強(qiáng)化和鞏固兩個階段。,99,前言,化學(xué)治療是結(jié)核病治療的基本療法 結(jié)核病的有效控制與化療藥物的發(fā)明、化療理論的進(jìn)步密切相關(guān) 1944年：鏈霉素 1952年：異煙肼 1965年：利福平 短程化療理論指導(dǎo)下初治肺結(jié)核的治愈率可達(dá)到95%,100,細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ),Mitchson的菌群學(xué)說 宿主體內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌按生長代謝速度分為A、B、C、D四群。 A群為快速生長菌群，代謝旺盛，多存在于巨噬細(xì)胞以外的空洞或干酪病灶中，多數(shù)抗結(jié)核藥物對其有效，其中異煙肼的作用最強(qiáng)，利福平次之 B菌群為存在于巨噬細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中生長緩慢的菌群，吡嗪酰胺對該菌群最敏感，發(fā)揮作用最強(qiáng) C菌群為大部分

25、時間處于休眠狀態(tài)，僅有短暫突發(fā)性旺盛生長的菌群，利福平對該菌群的作用最佳 D菌群為完全休眠菌。,101,細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ),1958年美國康乃爾（Cornell）大學(xué)醫(yī)學(xué)院McDermott首先提出結(jié)核分枝桿菌的持留現(xiàn)象 ，揭示了結(jié)核病復(fù)發(fā)的細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ)，為結(jié)核病的化療方案的制定及新藥開發(fā)提供了理論支持。,102,細(xì)菌學(xué)基礎(chǔ)：抗結(jié)核藥物對結(jié)核分枝桿菌的影響,阻礙細(xì)胞壁的合成： 異煙肼、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺 阻礙結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)的合成： 氨基糖苷類和環(huán)型多肽類抗結(jié)核藥 阻礙核糖核酸的合成： 利福平、乙胺丁醇 干擾菌體代謝： 影響結(jié)核分枝桿菌氧的運(yùn)輸和傳遞：異煙肼(INH)、鏈霉素(SM)、吡

26、嗪酰胺(PZA) 阻礙葉酸合成：對氨基水楊酸鈉(PAS) 妨礙糖和脂肪的代謝：EMB,103,基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：異煙肼,異煙肼（Isoniazid，INH，H） 藥理作用及作用機(jī)制 對結(jié)核分枝桿菌具有強(qiáng)大的殺菌作用，是全效殺菌藥。對其他細(xì)菌、病毒無作用。對結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度（MIC）為0.020.05ug/ml，可殺滅細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的結(jié)核分枝桿菌。異煙肼分子量小，口服后幾乎完全吸收。生物利用度達(dá)90%，口服300mg的劑量，1小時2小時達(dá)高峰濃度，1小時4小時血濃度0.6 ug/ml 3.4ug/ml，,104,基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：異煙肼,1）周圍神經(jīng)

27、炎：四肢感覺異常，肌肉痙攣等。2）中樞癥狀：欣快感，興奮，記憶力減退，抑郁，中毒性腦病，癲癇發(fā)作等。3）肝臟損害：轉(zhuǎn)氨酶升高，極少有黃疸出現(xiàn)，發(fā)生急性肝壞死或肝萎縮者更為罕見。4）內(nèi)分泌失調(diào)：男性乳房增大，柯興氏綜合癥，月經(jīng)不調(diào)，陽萎等。5）血液系統(tǒng)：貧血，白細(xì)胞、血小板減少等。6）過敏反應(yīng)：皮疹，藥物熱。7）胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹瀉，便秘等。,105,基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：利福平,利福平(Rifampicin，RFP，R) 藥理作用及作用機(jī)制 對結(jié)核分枝桿菌和其他分枝桿菌的最低抑菌濃度（MIC）為0.39 ug/ml 1.56ug/ml。最低殺菌濃度（MBC）0.78 ug

28、/ml 3.125ug/ml，血濃度比MIC高75倍，對細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外、任何生長環(huán)境、生長狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌均有殺菌作用，是一種完全殺菌藥。作用機(jī)制：利福平與細(xì)菌的RNA聚合酶亞基結(jié)合，干擾信息核糖核酸（mRNA）的合成，進(jìn)而阻礙其DNA的合成，抑制結(jié)核分枝桿菌的生長，繁殖，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。,106,基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：利福平,1肝損害：多為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，可出現(xiàn)黃疸，亦可引起急性壞死性肝炎。2）胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉等。3）過敏反應(yīng)：用于間歇療法或治療間斷后再用藥時易發(fā)生過敏反應(yīng)。表現(xiàn)為流感樣綜合征等。4）血液系統(tǒng)反應(yīng)：骨髓抑制，白細(xì)胞、血小板減少；急性溶血性貧血

29、。5）神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈，頭痛，疲倦等。6）其它副反應(yīng)：血壓升高，心律失常，關(guān)節(jié)腫脹，,107,基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：吡嗪酰胺,吡嗪酰胺(Pyrazinamide，PZA，Z) 藥理作用及作用機(jī)制 對其他非結(jié)核分枝桿菌不敏感。其抗菌的作用受環(huán)境因素的限制，在酸性環(huán)境中有較強(qiáng)的殺菌作用，在pH5.5時殺菌作用最強(qiáng)，對酸性環(huán)境中緩慢生長的吞噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌是目前最佳殺菌藥物。吡嗪酰胺在體內(nèi)的抑菌濃度12.5ug/ml，達(dá)50ug/ml時可殺滅結(jié)核分枝桿菌。 血藥濃度2小時達(dá)高峰濃度45ug/ml，15小時仍維持在10ug/ml。廣泛分布全身各組織并可透過血腦屏障,5小時后腦脊液的濃

30、度與血藥濃度相近，半衰期6小時?？诜笪昭杆?，經(jīng)腎排出，尿中濃度較高，僅4%為原型，約30%轉(zhuǎn)化為吡嗪酸隨尿排出。,108,基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：吡嗪酰胺,1）肝損害：PZA的肝毒性與劑量、療程有關(guān)。用量大、療程長不良反應(yīng)較多見。表現(xiàn)為肝腫大，壓痛，轉(zhuǎn)氨酶升高，偶可因肝壞死而造成死亡。2）關(guān)節(jié)痛：PZA的代謝產(chǎn)物吡嗪酸能抑制腎小管對尿酸的清除作用，使尿酸升高，停藥48小時內(nèi)恢復(fù)正常。3）胃腸道反應(yīng)：食欲不振，惡心，嘔吐。4）過敏反應(yīng)：偶見發(fā)熱、皮疹、對光過敏、皮膚暴露部位呈鮮紅色。,109,基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：乙胺丁醇,藥理作用及作用機(jī)制 右旋體乙胺丁醇對結(jié)核分

31、枝桿菌有較強(qiáng)的抑菌作用，對其他細(xì)菌和病毒則無抑制作用。最低抑菌濃度（MIC）5ug/ml，抑菌活性在pH6.87.2時最高， 口服乙胺丁醇750mg，2小時達(dá)高峰血濃度5ug/ml，有效濃度保持20小時，24小時后血中濃度僅存留10%左右，半衰期4小時。不易透過血腦屏障，但腦膜炎時腦脊液中的含量約為血濃度的15%40%，可達(dá)到足夠治療的濃度,110,基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：乙胺丁醇,1）視神經(jīng)炎：是EMB最多見的副反應(yīng)。表現(xiàn)為：視力下降，視野縮小，眼球運(yùn)動疼痛，干燥感，異物感，辨色力減弱等。2）其他神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：周圍神經(jīng)炎，表現(xiàn)為下肢麻木，異物爬行感，感覺過敏及活動障礙，個別可出現(xiàn)

32、聽神經(jīng)損害，聽力障礙，聲帶麻痺等。3）過敏反應(yīng)：皮疹，嚴(yán)重可到剝脫性皮炎，血小板減少性紫癜，支氣管痙攣導(dǎo)致呼吸困難、過敏性休克等。4）其他副反應(yīng)：關(guān)節(jié)痛，低鈣血癥，消化道反應(yīng)，阿斯綜合征，帕金森氏病等。,111,基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：鏈霉素,鏈霉素(Streptomycin，SM，S) 藥理作用及作用機(jī)制 因僅對吞噬細(xì)胞外的結(jié)核分枝桿菌具有殺菌作用，為半效殺菌藥。其作用機(jī)制為阻礙結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)合成的多個環(huán)節(jié)，影響蛋白質(zhì)合成致細(xì)菌死亡。肌注后2小時達(dá)血液高峰濃度20 ug/ml 40ug/ml，約為結(jié)核分枝桿菌最低抑菌濃度的30倍。有效血濃度5 ug/ml 10ug/ml可維持

33、12小時，并可滲入胸膜腔，腹膜腔，心包腔，關(guān)節(jié)腔等體液中，但難以透過血腦屏障，腦膜炎時腦脊液中濃度可達(dá)到有效濃度。鏈霉素易透過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)；50%60%于24小時內(nèi)由尿中排出，1%經(jīng)肝，膽排出體外，腎功能正常時體內(nèi)無蓄積，當(dāng)腎功能減退時排出量大為減少，僅達(dá)2%左右。在體內(nèi)的半衰期為2.4小時2.7小時。,112,基本化療藥物作用特點(diǎn)和主要不良反應(yīng)：鏈霉素,1）耳毒性：以前庭損害較多見，耳蝸損害較遲發(fā)生。表現(xiàn)為：眩暈，運(yùn)動失調(diào)，耳鳴，耳聾。2）腎毒性：多見蛋白尿，管型尿，少數(shù)出現(xiàn)腎功能減退。3）過敏反應(yīng)：皮疹，發(fā)熱，嗜酸性粒細(xì)胞增多，血管神經(jīng)性水腫，剝脫性皮炎，過敏性休克等。4）口唇、面或四

34、肢麻木，與SM本身及所含雜質(zhì)有關(guān)5）骨髓抑制：粒細(xì)胞、血小板減少，再生障礙性貧血6）神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用：SM對神經(jīng)肌肉機(jī)制正常者的阻滯作用不強(qiáng)，但在同時應(yīng)用肌肉松弛劑或麻醉劑者，則可能發(fā)生神經(jīng)肌肉接頭阻滯現(xiàn)象，表現(xiàn)為急劇出現(xiàn)的呼吸停頓7）其他反應(yīng)：口炎 ，陰囊炎 ，腹瀉，凝血酶時間延長。,113,化學(xué)治療的原則及原理,早期：控制傳染源、有利于病灶愈合 聯(lián)合：避免耐藥菌產(chǎn)生 規(guī)律：針對細(xì)菌生長特點(diǎn)，殺滅細(xì)菌 適量：避免不良反應(yīng) 全程：盡可能殺滅病灶中的細(xì)菌,114,初治肺結(jié)核的治療,標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案：2HRZ（E或S）/4HR HRZ 聯(lián)合能殺滅三種不同生長狀態(tài)的結(jié)核菌 可以有效阻止耐藥的發(fā)生

35、 防止復(fù)發(fā),115,復(fù)治病例的治療,初治停藥過早，不規(guī)律用藥：原方案，足量治療 初治方案不合理：加兩種新藥，療程12個月 規(guī)律治療后失敗：化療基礎(chǔ)+手術(shù)治療 耐藥、非結(jié)核分枝桿菌：更改方案,116,耐藥結(jié)核病的診斷治療,117,一、耐藥結(jié)核?。ň┑恼J(rèn)定,原發(fā)耐藥性（primary resistance）是從未接觸某藥物患者的分離株顯示對該藥物敏感性下降或出現(xiàn)耐受性繼發(fā)耐藥性（secondary resistance）是指在化療過程中出現(xiàn)的感染菌群對抗結(jié)核藥物敏感性下降或出現(xiàn)耐受性現(xiàn)象，臨床常以化療4周作為界限，即化療4周后出現(xiàn)的耐藥為繼發(fā)性耐藥。,118,一、耐藥結(jié)核?。ň┑恼J(rèn)定,耐藥界限

36、是判定菌株是否耐藥的標(biāo)準(zhǔn)，是人為制定的。符合臨床需要的藥物耐藥臨界濃度是根據(jù)多方面條件制定的，首先要考慮臨床野生株的最低抑菌濃度（MIC），確定的臨界濃度應(yīng)該能夠抑制99%以上野生株的生長；其次，了解該藥物的人體藥代動力學(xué)特征，尤其是其峰值濃度，所確定的藥物臨界濃度應(yīng)該是血清和組織中可以達(dá)到的濃度；最后還要考慮到臨床治療效果。,119,常用抗結(jié)核藥物的耐藥界限和耐藥濃度(改良羅氏培養(yǎng)基),120,耐藥結(jié)核病的分類：WHO“耐多藥結(jié)核病治療指南”中對耐藥的劃分較為科學(xué)和實用，其耐藥分為以下三種：單一耐藥：指結(jié)核分枝桿菌對一種一線抗結(jié)核藥物耐藥多耐藥：指結(jié)核分枝桿菌對一種以上的一線抗結(jié)核藥物耐藥，

37、但不包括同時對異煙肼，利福平耐藥耐多藥：對一種以上的抗結(jié)核藥物至少包括異煙肼，利福平耐藥。,121,二、結(jié)核分枝桿菌耐藥機(jī)制,分子生物學(xué)及其相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，為在分子水平研究結(jié)核分枝桿菌提供了良好的技術(shù)平臺，并且取得了突出的成果: 1998年，已經(jīng)完成了對結(jié)核桿菌H37Rv全基因組的測序工作 20 01年10月，又完成了對結(jié)核桿菌CDC1551全基因組的測序工作。這些工作的完成極大的促進(jìn)了結(jié)核桿菌耐藥性的分子機(jī)制的研究進(jìn)程。,122,目前明確的耐藥基因：,異煙肼耐藥： katG，inhA 利福平耐藥： rpoB 檢測耐藥基因診斷耐藥結(jié)核病的方法： Hain, Gene Xpert 基因芯片方法,

38、123,結(jié)核 桿 菌 具有幾種抑制抗生素活性的機(jī)制,首先，它被其特有的、高疏水性的細(xì)胞壁保護(hù)，大大降低了化合物的滲透性。其滲透性比大腸埃希氏菌低100倍，這就筑成了結(jié)核桿菌對藥物的第一道防線。 另外，在結(jié)核桿菌中己經(jīng)發(fā)現(xiàn)了活躍的藥物外排系統(tǒng)、使藥物降解或失活的酶、以及與這些功能相關(guān)的基因,124,結(jié)核分枝桿菌是個耐藥性問題嚴(yán)重的病原菌之一,結(jié)核分枝桿菌在復(fù)制過程中每個堿基突變頻率在10-10左右，和其他細(xì)菌相當(dāng)。但是，由于結(jié)核分枝桿菌缺乏堿基錯配修復(fù)機(jī)制，使得在復(fù)制過程中出現(xiàn)的錯配突變得到更多的固定，導(dǎo)致高耐藥頻率的現(xiàn)象。,125,結(jié)核分枝桿菌耐藥的產(chǎn)生,突變是細(xì)菌的特征之一，它是隨機(jī)、自發(fā)和

39、無定方向的。突變后的細(xì)菌在適宜的條件下可以發(fā)展成為病灶中的優(yōu)勢菌群。,126,結(jié)核分枝桿菌耐藥的產(chǎn)生,臨床耐藥菌的出現(xiàn)是治療過程中藥物對敏感菌群淘汰，使得耐藥菌群存留并克隆增殖的選擇性結(jié)果。不合理的化療方案、治療的不規(guī)則和長的治療過程是患者體內(nèi)耐藥菌群顯現(xiàn)的主要選擇因素。 藥物作用的靶位點(diǎn)不同，每個靶位點(diǎn)突變的頻率不同，因此每種藥物的耐藥情況不同。,127,結(jié)核分枝桿菌耐藥的產(chǎn)生,遺傳性耐藥：不可逆轉(zhuǎn) 表型耐藥性：是敏感細(xì)菌因處于不同的生理狀態(tài)而暫時的對藥物的不敏感性，例如持留菌,128,結(jié)核分枝桿菌耐藥的產(chǎn)生,結(jié)核桿菌的耐藥性是基因突變的結(jié)果，但是這種突變在自然條件下發(fā)生的機(jī)率非常低(一般在1