晚期NSCLC靶向治療新藥研究概況.ppt

1、2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),蘇州大學(xué)附屬常州腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科肺癌專(zhuān)業(yè)組 凌揚(yáng),晚期NSCLC靶向治療新藥研究概況,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),NSCLC潛在的腫瘤生物標(biāo)志物,Pending,2000 2010,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),內(nèi) 容,一、第二代EGFR TKI 二、多靶點(diǎn)TKI 三、ALK抑制劑 四、c-Met抑制劑 五、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路抑制劑 六、IGF-R 抑制劑 七、蛋白酶體抑制劑 八、組蛋白去乙酰酶抑制劑 九、類(lèi)維生素A,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),一、第二代EGFR TKI,PF-00299804 (PF-299) Neratinib (HKI-272) XL647 BI

2、BW2992 (Tovok),2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),第二代EGFR TKI的研發(fā)依據(jù),EGFR TKI的兩大耐藥機(jī)制 繼發(fā)性耐藥 50%以上一代TKI耐藥的EGFR突變患者出現(xiàn)T790M突變 致癌基因激酶轉(zhuǎn)換 20%的一代TKI耐藥腫瘤中出現(xiàn)MET致癌基因的擴(kuò)增,第二代EGFR TKI的研發(fā)策略,和靶點(diǎn)不可逆性/永久性結(jié)合 對(duì)EGFR信號(hào)的抑制作用延長(zhǎng)至靶點(diǎn)分子的整個(gè)生存期 理論上可提高療效 多靶點(diǎn)設(shè)計(jì) 除了阻斷EGFR，還可阻斷ErbB家族（如Her-2）或者其他下游、平行信號(hào)通路,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),第二代EGFR TKI,PF-00299804

3、(PF299) Neratinib (HKI-272) XL647 BIBW 2992 (Tovok),2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),PF-00299804 (PF299),口服 不可逆結(jié)合 HER-1，-2，-4 的TKI 對(duì)EGFR-T790M的抑制作用強(qiáng)于吉非替尼、厄洛替尼 對(duì)EGFR外顯子20插入突變亦有作用,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),PF-00299804的II期臨床,*在所有亞組中（EGFR突變型或野生型，KRAS突變型或野生型，腺癌或非腺癌，男性或女性，不吸煙者或吸煙者），均是PF299組結(jié)果更好（30-40%）,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),PF-00299804的III期臨床:

4、 BR.26,2008.11開(kāi)始入組,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Neratinib (HKI-272),口服 不可逆結(jié)合 泛ErbB TKI (EGFR, ErbB2, ErbB3) 作用于EGFR突變 (L858R, 外顯子19缺失)、 EGFR外顯子20插入、ErbB2突變或擴(kuò)增、T790M突變,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Neratinib (HKI-272),已知T790M突變的患者沒(méi)有緩解 4位具有罕見(jiàn)G719X突變型的患者RR達(dá)到75%,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),BIBW 2992 (Tovok),口服 不可逆結(jié)合 EGFR、ErbB2的TKI 比Neratinib的有效抑制濃

5、度低 對(duì)L858R-T790M突變、外顯子20插入有效,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),BIBW 2992,BIBW 2992聯(lián)合其他靶向藥物（sirolimus，西妥昔單抗）一線后的治療也在進(jìn)行相關(guān)的研究,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),LUX-Lung 1,比較BIBW 2992+BSC與安慰劑+BSC治療1-2線化療和厄洛替尼/吉非替尼失敗患者的IIb/III期臨床研究,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),LUX-Lung 1,獨(dú)立審查的PFS,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),LUX-Lung 1,OS,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),LUX-Lung 2,BIBW 2992 治療肺腺癌和EGFR敏感突變患者的

6、II期臨床試驗(yàn),腫瘤緩解情況,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),LUX-Lung 2,EGFR基因突變狀態(tài)與PFS,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),二、多靶點(diǎn)TKI,Vandetanib Cediranib Sunitinib Sorafenib Axitinib Vatalanib Motesanib Pazopanib BIBF 1120,Vandetanib,又名ZD6474，Zactima 口服 VEGFR-2、EGFR、RET 的TKI,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Vandetanib的II期研究,+因vandetanib組療效不如吉非替尼組而提前終止 *可能因?yàn)楦邉┝縱adetanib和化療

7、藥物聯(lián)合產(chǎn)生了拮抗作用導(dǎo)致DV300組PFS沒(méi)有獲益,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Vandetanib聯(lián)合化療的III期研究,ZODIAC: 亞組分析顯示vadetanib在大多數(shù)情況下均有效,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Vandetanib單藥的III期研究,*在預(yù)先計(jì)劃的非劣效性分析中vandetanib和厄洛替尼的PFS和OS等效,Vandetanib最常見(jiàn)的副反應(yīng)為皮疹、腹瀉、高血壓、無(wú)癥狀性QTc間期延長(zhǎng),2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Sunitinib,又名SU11248、Sutent 口服 VEGFR-1、-2、-3、PDGFR-、-的TKI 對(duì)KIT、

8、FLT3、CSF-1R和RET亦有作用,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Sunitinib,報(bào)道最多的AE中，全身性AE(e.g. 乏力/無(wú)力：69.8 vs 59.6%)和胃腸道AE(e.g. 惡心/嘔吐：52.4 vs 40.4%)均是CDD比4/2給藥法發(fā)生率更低,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Sorafenib,又名BAY 43-9006，Nexavar 口服 c-Raf、b-Raf的SKI和TKI VEGFR-1、-2、-3、PDGFR 、FLT3、RET和c-KIT的TKI,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Sorafenib的II期研究,*雖然按照標(biāo)準(zhǔn)(所有病灶的最長(zhǎng)徑之和減少30%)沒(méi)有緩

9、解，但是29%的患者觀察到腫瘤的縮小 Sorafenib的3、4級(jí)副反應(yīng)主要包括手足征(10%)、高血壓(4%)、乏力(2%)、腹瀉(2%),2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Sorafenib的II期研究,提出問(wèn)題： 在評(píng)估分子靶向藥物治療的緩解率時(shí)，RECIST標(biāo)準(zhǔn)是否合適？ RECIST是為評(píng)估化療藥物設(shè)立的，并不能評(píng)估Sorafenib對(duì)血管和腫瘤生長(zhǎng)的雙重抑制作用,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Sorafenib的III期研究,中期分析結(jié)果出來(lái)后，認(rèn)為首要觀察終點(diǎn)OS不可能達(dá)到，提前結(jié)束試驗(yàn) 鱗癌患者(24%)中： PFS: 4.3m(PCS) vs 5.8m(PC) (HR=1.31, 9

10、5%CI 0.94-1.83) OS: 4.3m(PCS) vs 5.8m(PC) (HR=1.31, 95%CI 0.94-1.83) 其他組織學(xué)類(lèi)型兩組的PFS、OS相近 目前正在進(jìn)行一項(xiàng)Sorafenib三、四線治療的III期研究,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Sorafenib的III期研究,提出問(wèn)題： 靶向藥物的研究方法受到質(zhì)疑？ 許多分子靶向藥物在聯(lián)合化療的早期研究中療效不錯(cuò)，但卻無(wú)法在隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的III期研究中得到證實(shí) III期研究失敗的可能原因： 和鉑劑聯(lián)用 入組患者中包含了鱗癌 疾病本身的特性，例如某種生物標(biāo)記物的存在 Sorafenib聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療難治性晚期黑色

11、素瘤的研究也是結(jié)果欠佳，猜想Sorafenib可能改變了紫杉醇+卡鉑的藥物動(dòng)力學(xué)特性從而削弱了聯(lián)合用藥的療效,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Axitinib,又名AG-013736 口服 VEGFR-1、-2、-3的TKI,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Axitinib,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Motesanib,又名AMG706 口服 VEGF-1、-2、-3、PDGFR、KIT、RET的拮抗劑,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Motesanib,正在進(jìn)行的III期研究(MONET1): 卡鉑+紫杉醇+motesanib(125mg/d) vs.卡鉑+紫杉醇+安慰劑 因?yàn)轺[癌患者出現(xiàn)咯血的風(fēng)險(xiǎn)高

12、該研究暫時(shí)中止，鱗癌患者停止試驗(yàn) 非鱗癌患者(占原入組患者約2/3)繼續(xù)試驗(yàn),2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Pazopanib,又名GW786034,Votrient 口服 VEGF-1、-2、-3、PDGF-、PDGF-、c-kit的TKI,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Pazopanib,已完成或正在進(jìn)行的II期研究 Pazopanib單藥二線后治療 pazopanib聯(lián)合紫杉醇或培美曲塞一線治療 Pazopanib+厄洛替尼 vs 安慰劑+厄洛替尼 二線或三線治療,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),三、ALK抑制劑,約有4% 的NSCLC患者EML4-ALK融合基因陽(yáng)性 這些患者通?；熀蚑KI治

13、療無(wú)效 多為年輕、不吸煙患者 EML4-ALK融合基因和EGFR、KRAS的突變是互斥的 針對(duì)該靶點(diǎn)的目前唯一藥物：Crizotinib (PF-02341066),2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Crizotinib的期研究,單臂期臨床研究 首要研究終點(diǎn)為RR,入組82例攜帶ALK融合基因的NSCLC患者： 以前治療中位次數(shù)3次； 大部分為腺癌； 大部分為不吸煙或曾吸煙者 所有患者口服 crizotinib 250mg bid,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Crizotinib的期研究,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Crizotinib的期研究,Crizotinib治療ALK陽(yáng)性患者有效，耐受性較好

14、 對(duì)于ALK陽(yáng)性的NSCLC，crizotinib也許是新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案 良好的結(jié)果導(dǎo)致直接進(jìn)行期臨床試驗(yàn),2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Crizotinib的其他研究,III期研究 培美曲塞或多西他賽 vs. crizotinib 二線治療 全球179個(gè)中心 II期研究 單藥研究 不適合入選III期研究的患者 分配到化療組后進(jìn)展的患者,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),四、c-Met抑制劑,最初應(yīng)用EGFR-TKI有效的EGFR突變患者中20%存在c-Met突變 c-Met突變和獲得性耐藥有關(guān) 克服Met介導(dǎo)的耐藥的策略： EGFR-Met雙重抑制,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),ARQ197-209,

15、EGFR野生型、K-ras突變的非鱗癌患者PFS獲益最大,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),五、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路抑制劑,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),FTI(Farnesyltransferase Inhibitor),正在進(jìn)行的II期研究： 順鉑+吉西他濱+tipifarnib,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Rapamycin(Sirolimus),目前缺少相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) 正在進(jìn)行的試驗(yàn)： 聯(lián)合培美曲塞二線后治療,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),CCI-779(Temsirolimus),2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),RAD001 (Everolimus),

16、2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),六、IGF-1R抑制劑,IGF-1R TKI 臨床前或早期臨床研究階段 IGF-1R mAb Figitumumab(CP-751, 871) IMC-A12 (Cixutumumab) MK-0646 (Dalotuzumab) BIIB022,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),IGF-1R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Figitumumab的II期研究,*臨床受益率max=89% (PCF20組鱗癌患者) PC組進(jìn)展后接受figitumumab治療的患者中有3例鱗癌患者緩解 +37%的PC組患者進(jìn)展后接受了figitumumab治療，若這部分做為刪失病例處

17、理，則 PCF20/PC HR=0.56，P=0.0153,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),Figitumumab的III期研究,*治療前低體重指數(shù)(P=0.003)、低肌酐清除率(P=0.1)是PCF組早期死亡的預(yù)測(cè)因子 試驗(yàn)因中期分析顯示不能達(dá)到首要觀察終點(diǎn)(OS)而提前終止 另一個(gè)計(jì)劃中的III期研究ADVIGO 1017： 吉西他濱+順鉑+figitumumab vs. 吉西他濱+順鉑,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),IMC-A12 (Cixutumumab),正在進(jìn)行的II期臨床：,卡鉑+紫杉醇+IMC-A12 vs卡鉑+紫杉醇 一線治療 所有組織學(xué)類(lèi)型 首要觀察終點(diǎn)：ORR 卡鉑+紫杉醇+

18、西妥昔單抗+IMC-A12 vs卡鉑+紫杉醇+西妥昔單抗 一線治療 所有組織學(xué)類(lèi)型 首要觀察終點(diǎn)：PFS,卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗+IMC-A12 vs卡鉑+紫杉醇+貝伐單抗 一線治療 晚期非鱗癌 首要觀察終點(diǎn)：PFS 厄洛替尼+IMC-A12 vs 厄洛替尼 二線治療 所有組織學(xué)類(lèi)型,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),其他IGF-1R抑制劑,MK-0646,BIIB022,靜脈給藥 IMPACT研究 II期 一線治療 晚期非鱗癌 順鉑+培美曲塞+MK-0646 vs 順鉑+培美曲塞 厄洛替尼+MK-0646 I/IIa期 復(fù)發(fā)性NSCLC,靜脈給藥 卡鉑+紫杉醇+BIIB022 I期研究,2011年CSCO年會(huì)廈門(mén),七、蛋白酶體抑