原發(fā)性醛固酮增多癥最新版本

1、.,中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 曹筱佩,原發(fā)性醛固酮增多癥,.,.,定義,腎上腺皮質(zhì)分泌過(guò)量醛固酮，導(dǎo)致體內(nèi)潴鈉排鉀，血容量增多，腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性受抑。臨床主要表現(xiàn)為高血壓伴低血鉀,.,患病率,在1、2、3級(jí)高血壓患者中原醛癥分別為1.99%、8.02%和13.2% 在難治性高血壓患者中，其患病率更高，約為17%23%。 在亞洲普通高血壓人群中其患病率約為5% 國(guó)內(nèi)難治性高血壓患者原醛癥7.1%,.,原醛癥病因分類及相對(duì)患病率,醛固酮瘤（APA）35% 特發(fā)性醛固酮增多癥（IHA）60% 原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生（PAH或UAH）2% 分泌醛固酮腎上腺皮質(zhì)癌1% 家族性醛固酮增多癥（FH

2、） 糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥（FH I/ GRA）1% 家族性醛固酮增多癥II型（FH II）？ 家族性醛固酮增多癥III型（FH III）？,.,篩查對(duì)象,JNC高血壓1期（Bp160/100mmHg）、2期(血壓180/110mmHg) 藥物抵抗性高血壓 高血壓伴有持續(xù)性或利尿劑引起的低血鉀 高血壓伴有腎上腺意外瘤 有早發(fā)高血壓或40歲以前發(fā)生腦血管意外家族史的高血壓患者 原醛癥患者一級(jí)親屬的所有高血壓患者 高血壓合并阻塞性呼吸睡眠暫停,.,篩查方法,血漿醛固酮與腎素比值（ARR）,晨起空腹，起床后正常活動(dòng)立位或隨機(jī)位2小時(shí)， 保持坐位5-15分鐘后采血。,.,篩查前準(zhǔn)備,盡量將血鉀

3、糾正至正常范圍； 維持正常鈉鹽攝入； 停用對(duì)ARR影響較大藥物至少4周：包括醛固酮受體拮抗劑（安體舒通、依普利酮）、保鉀利尿劑（阿米洛利、氨苯喋啶）、排鉀利尿劑（氫氯噻嗪、呋塞米）及甘草提煉物； 臨床懷疑原醛癥，但ARR與臨床不符，建議可停用以下藥物至少2周：包括受體阻滯劑、中樞2受體阻滯劑（可樂(lè)定或甲基多巴）、非甾體類抗炎藥、ACEI 、ARBs及二氫吡啶類CCB。 如服藥時(shí)腎素活性1 ngml/h 或低于正常檢測(cè)下限同時(shí)合并 ARR 升高，考慮原醛癥可能大，可維持原有藥物治療。 如血壓控制不佳，使用受體阻滯劑及非二氫吡啶類CCB； 如患者因冠心病或心律失常等原因長(zhǎng)期服用受體阻滯劑，建議臨床

4、醫(yī)師根據(jù)患者情況決定是否停藥； 口服避孕藥及人工激素替代治療可能會(huì)降低直接腎素濃度（DRC），一般無(wú)需停服避孕藥物，除非有更好更安全的避孕措施；,.,采血條件,清晨起床后保持非臥位狀態(tài)（可以坐位，站立或者行走）至少2小時(shí)，靜坐515分鐘后采血； 避免溶血； 送血過(guò)程需保持室溫（不要將采血管置于冰上，這樣會(huì)使無(wú)活性腎素轉(zhuǎn)換為活性腎素），離心后即刻將血漿冷凍保存。,.,影響ARR因素,年齡：年齡65歲，腎素較醛固酮降低明顯，以致ARR升高； 性別：女性月經(jīng)前期及排卵期ARR較同年齡男性高，特別對(duì)于黃體期的女性患者，如用直接腎素濃度（DRC）檢測(cè)可能導(dǎo)致ARR假陽(yáng)性； 采血時(shí)間、最近飲食情況、體位等

5、； 藥物因素； 采血方法； 血鉀水平； 肌酐水平。,.,在篩查及確診試驗(yàn)中可用于控制血壓且對(duì)RASS影響較小的藥物,.,導(dǎo)致ARR假陽(yáng)性或假陰性原因,.,導(dǎo)致ARR假陽(yáng)性或假陰性原因,.,切點(diǎn),當(dāng)醛固酮單位為ng/dL，最常用切點(diǎn)是30； 當(dāng)醛固酮單位為pmol/L，最常用切點(diǎn)是750。 也有強(qiáng)調(diào)ARR陽(yáng)性同時(shí)滿足血醛固酮水平升高（ALD15ng/dL），以提高篩查試驗(yàn)的敏感性和特異性。,2008年原發(fā)性醛固酮增多癥的臨床診療指南,.,切點(diǎn),PAC/PRA ratio 20 ng/dL per ng/mL per hour PAC (15 ng/dL) PRA (1.0 ng/mL per h

6、our) or PRC (lower limit of detection for the assay),Williams.Textbook.Of.Endocrinology.12th.Edition,.,檢測(cè)技術(shù)及單位換算,血漿腎素活性（PRA）通過(guò)測(cè)定血管緊張素I產(chǎn)生的速率來(lái)反映 DRC檢測(cè)方法不同或試劑不同所得的測(cè)定結(jié)果相差甚遠(yuǎn) 醛固酮（ALD）大多數(shù)中心采用放射免疫法測(cè)定 ALD常用單位為ng/dL（1ng/dL=27.7pmol/L，1ng/dL=10pg/mL） PRA常用單位為ngmL-1h-1（1 ngmL-1h-1 =12.8pmolL-1min-1） DRC常用單位為mU/

7、L（1 ngmL-1h-1 =8.2mU/L）。,.,PRA or DRC,化學(xué)發(fā)光免疫法使用的是鄭州安圖生物L(fēng)UMO化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀和配套試劑盒，直接檢測(cè)活性腎素濃度(pg/ml)和醛固酮濃度(pg/ml) ARR計(jì)算公式：醛固酮（pg/ml）/腎素 (pg/ml) 放射免疫法檢測(cè)醛固酮濃度（nmol/l）和通過(guò)檢測(cè)酶的活性來(lái)計(jì)算腎素活性(ng/l/h ARR計(jì)算公式：醛固酮（nmol/l）106/腎素活性(ng/l/h) 27.7,.,結(jié)果,.,結(jié)果,RIA法ARR以30為切點(diǎn)，靈敏度為90.2%，特異度為92.6%，約登指數(shù)為0.828； CLIA法ARR以25為切點(diǎn)，靈敏度為95.1%，

8、特異度為83.3%，約登指數(shù)為0.784。,.,診斷,口服鈉負(fù)荷試驗(yàn) 鹽水輸注試驗(yàn) 氟氫可的松抑制試驗(yàn) 卡托普利試驗(yàn),.,生理鹽水輸注試驗(yàn),試驗(yàn)前必須臥床休息1小時(shí) 4小時(shí)靜滴2L 0.9% NS，試驗(yàn)在早上8點(diǎn)至9點(diǎn)之間開(kāi)始 整個(gè)過(guò)程需監(jiān)測(cè)血壓和心率變化 在輸注前及輸注后分別采血測(cè)血漿腎素、血醛固酮、皮質(zhì)醇及血鉀。,.,結(jié)果判斷,生理鹽水試驗(yàn)后血醛固酮大于10ng/dL原醛癥診斷明確，小于5ng/dL排除原醛癥。 如介于510ng/dL，必須根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)綜合評(píng)價(jià),.,卡托普利試驗(yàn),坐位或站位1小時(shí)后口服50mg卡托普利 服藥前及服用后1小時(shí)、2小時(shí)測(cè)定血漿腎素、醛

9、固酮、皮質(zhì)醇 試驗(yàn)期間患者需始終保持座位。,.,結(jié)果判斷,正常人卡托普利抑制試驗(yàn)后血醛固酮濃度下降大于30%，而原醛癥患者血醛固酮不受抑制。,.,評(píng)估,安全性好 結(jié)果與每日攝鹽水平無(wú)關(guān) 方便：對(duì)時(shí)間及花費(fèi)要求更少，可行性更好，可以在門診病人中進(jìn)行 但卡托普利試驗(yàn)相對(duì)其他三項(xiàng)試驗(yàn)敏感性及特異性較低，并存在一定的假陰性 可在心功能不全、嚴(yán)重低鉀血癥及難以控制的高血壓患者中進(jìn)行此項(xiàng)檢查，以降低試驗(yàn)所致風(fēng)險(xiǎn)。,.,口服高鈉飲食,3天內(nèi)將每日鈉鹽攝入量提高至大于200mmol（相當(dāng)于氯化鈉6g），同時(shí)補(bǔ)鉀治療使血鉀維持在正常范圍，收集第3天至第4天24小時(shí)尿液測(cè)定尿醛固酮。,.,結(jié)果判斷,尿醛固酮小于1

10、0g/24h排除原醛癥，大于12g/24h（梅奧醫(yī)學(xué)中心）或14g/24h（克里夫蘭醫(yī)學(xué)中心）原醛癥診斷明確。,.,評(píng)估,高鈉飲食試驗(yàn)不宜在以下人群中進(jìn)行：嚴(yán)重高血壓，腎功能不全，心功能不全，心律失常，嚴(yán)重低鉀血癥。,.,氟氫可的松試驗(yàn),氟氫可的松0.1mg q6h4d，同時(shí)補(bǔ) 鉀治療（血鉀達(dá)到4mmol/L）、高鈉飲食（每日三餐分別補(bǔ)充30mmol，每天尿鈉排出至少3mmol/kg），第4天上午10點(diǎn)采血測(cè)血漿醛固酮、血漿腎素，上午7點(diǎn)及上午10點(diǎn)采血測(cè)血皮質(zhì)醇。,.,結(jié)果判斷,第4天上午10點(diǎn)血漿醛固酮大于6ng/dL原醛癥診斷明確。,.,評(píng)估,氟氫可的松抑制試驗(yàn)是確診原醛癥最敏感的試驗(yàn)，

11、但由于操作繁瑣、準(zhǔn)備時(shí)間較長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)無(wú)藥等原因，目前在臨床很少開(kāi)展,.,亞型分類,腎上腺CT掃描 腎上腺靜脈取血標(biāo)本（AVS）,.,CT,醛固酮瘤：CT上表現(xiàn)為單側(cè)腎上腺腺瘤（直徑2cm），呈圓形或橢圓形，邊界清楚，周邊環(huán)狀強(qiáng)化，而中央往往仍為低密度，腺瘤同側(cè)及對(duì)側(cè)腎上腺無(wú)萎縮性改變。 特醛癥：CT上可有不同表現(xiàn)：a.雙側(cè)腎上腺形態(tài)和大小表現(xiàn)正常，或僅僅是密度稍致密；b.雙側(cè)或單側(cè)腎上腺增大，邊緣飽滿，肢體較粗，密度不均，或呈顆粒狀；c.單側(cè)腎上腺孤立性結(jié)節(jié)，密度類似正常腎上腺或稍低；d.雙側(cè)腎上腺多個(gè)小結(jié)節(jié)。 分泌醛固酮的腎上腺皮質(zhì)癌直徑常大于4cm。,.,AVS,AVS的敏感性和特異性均可達(dá)

12、到90%以上，要明顯優(yōu)于腎上腺CT（78%和75%），因此AVS被公認(rèn)為原醛癥分型診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。,.,注意事項(xiàng),AVS屬有創(chuàng)檢查檢查而且價(jià)格昂貴，僅在確診原醛癥且有手術(shù)意愿的患者中進(jìn)行 。 以下人群可不行AVS檢查 年齡小于40歲，腎上腺CT顯示單側(cè)腺瘤且對(duì)側(cè)腎上腺正常的患者； 腎上腺手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者； 懷疑腎上腺皮質(zhì)癌的患者； 已經(jīng)證實(shí)患者為家族性醛固酮增多癥I型或家族性醛固酮增多癥III型。,.,AVS插管技術(shù),整個(gè)過(guò)程在DSA引導(dǎo)下進(jìn)行，患者保持臥位1h 導(dǎo)管自股靜脈插入，推注非離子型造影劑以確定導(dǎo)管位置 左側(cè)導(dǎo)管應(yīng)置于左膈下靜脈與左腎上腺靜脈交匯處，而右側(cè)腎上腺靜脈較短，呈銳角匯入下

13、腔靜脈，以致插管較困難 將導(dǎo)管插入左右腎上腺靜脈后，推注少量造影劑證實(shí) 先棄導(dǎo)管內(nèi)殘余液體，然后采樣送檢 檢測(cè)血皮質(zhì)醇及醛固酮 取肘靜脈或髂靜脈采外周血 腎上腺靜脈皮質(zhì)醇與外周靜脈皮質(zhì)醇比值是評(píng)價(jià)插管成功的標(biāo)志。,.,采血方法及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),目前常用AVS采血方法主要有3種：即非同步或同步雙側(cè)腎上腺靜脈采血、負(fù)荷劑量ACTH1-24注入后非同步或同步雙側(cè)腎上腺靜脈采血、ACTH1-24持續(xù)靜脈輸注下非同步雙側(cè)腎上腺靜脈采血。 目前由于同步雙側(cè)腎上腺靜脈采血操作較困難，許多中心都選用非同步雙側(cè)腎上腺靜脈采血。 由于左側(cè)腎上腺靜脈有左膈下靜脈匯入，往往造成醛固酮、皮質(zhì)醇濃度被稀釋，而右側(cè)腎上腺靜脈較短

14、，直接匯入下腔靜脈，所以常用兩側(cè)各自醛固酮與皮質(zhì)醇比值來(lái)校正誤差。,.,雙側(cè)腎上腺靜脈采血方法及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),SI代表腎上腺靜脈與下腔靜脈皮質(zhì)醇比值；LI代表優(yōu)勢(shì)側(cè)醛固酮皮質(zhì)醇比值與非優(yōu)勢(shì)側(cè)醛固酮皮質(zhì)醇比值之比；CI代表非優(yōu)勢(shì)側(cè)醛固酮皮質(zhì)醇比值與下腔靜脈醛固酮皮質(zhì)醇比值之比,.,其他分型方法,體位試驗(yàn) 碘化膽固醇掃描 18羥皮質(zhì)酮測(cè)定 地塞米松聯(lián)合ACTH興奮試驗(yàn) 11CMetomidate-PET CT Kupers預(yù)測(cè)評(píng)分,.,原醛癥治療,.,手術(shù)治療,確診醛固酮瘤或單側(cè)腎上腺增生患者行腹腔鏡下單側(cè)腎上腺切除術(shù) 選擇單側(cè)腎上腺全切術(shù)或是行保留部分腎上腺組織的腎上腺切除術(shù)（ASS）尚存在爭(zhēng)議，A

15、SS包括腎上腺腫瘤切除術(shù)、腎上腺腫瘤切除+腎上腺部分切除術(shù)。 原醛癥患者病側(cè)腎上腺往往存在多發(fā)性病灶，而單純腫瘤切除可能存在遺留腫瘤部分包膜，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)，若在手術(shù)過(guò)程中高度懷疑多發(fā)性醛固酮瘤或伴有結(jié)節(jié)樣增生可能，應(yīng)盡量行患側(cè)腎上腺全切除術(shù)。,.,術(shù)前準(zhǔn)備,糾正高血壓、低血鉀。 如患者低血鉀嚴(yán)重，在服用安體舒通同時(shí)，可口服或靜脈補(bǔ)鉀。 一般術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間為24周 對(duì)于血壓控制不理想者，可聯(lián)合其他降壓藥物。,.,術(shù)后隨訪,術(shù)后第一天即可停用安體舒通，同時(shí)減少其它降壓藥劑量。 靜脈補(bǔ)液無(wú)需加入氯化鉀，除非患者血鉀3.0mmol/L。 術(shù)后前幾周，由于對(duì)側(cè)腎上腺抑制作用尚未解除，應(yīng)提高鈉鹽攝入，如有明

16、顯低醛固酮血癥表現(xiàn)，需暫時(shí)服用氟氫可的松行替代治療。 醛固酮瘤患者伴繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，手術(shù)后PTH明顯下降，血鈣明顯上升，PTH可以作為判斷手術(shù)治療效果的一個(gè)重要指標(biāo)。,.,藥物治療,特醛癥首選藥物治療 建議安體舒通作為一線用藥 依普利酮為二線藥物 推薦糖皮質(zhì)激素可抑制性原醛癥選用小劑量糖皮質(zhì)激素作為首選治療方案,.,安體舒通,醛固酮受體拮抗劑，起始治療劑量為20mg/d，如病情需要，可逐漸增加至最大劑量100mg/d。 開(kāi)始服藥后每周需監(jiān)測(cè)血鉀，根據(jù)血鉀水平調(diào)整安體舒通劑量。 安體舒通導(dǎo)致的男性乳房發(fā)育呈明顯劑量相關(guān)性，必要時(shí)可同時(shí)加用氨苯蝶啶、阿米洛利等減少安體舒通劑量，以減輕其副作

17、用； 腎功能不全CKD3期（GFR60ml/min/1.73m2）患者慎用，腎功能不全4期及4期以上禁止服用（GFR 30mL/min/1.73m），以避免高鉀血癥的發(fā)生。,.,依普利酮,一種選擇性醛固酮受體拮抗劑，不拮抗雄激素和孕激素受體，不導(dǎo)致嚴(yán)重的內(nèi)分泌紊亂。 起始劑量25mg/d，由于其半衰期短，建議一天給藥2次。 腎功能不全CKD3期（GFR60ml/min/1.73m2）患者慎用，腎功能不全4期及4期以上禁止服用（GFR30ml/min/1.73m2）。,.,糖皮質(zhì)激素,主要通過(guò)抑制垂體ACTH分泌以減少醛固酮作用 建議服用長(zhǎng)效或中效糖皮質(zhì)激素，地塞米松起始劑量為0.125mg0.25mg/d；潑尼松起始劑量為2.55mg/d，兩種藥物均在睡前服用。 過(guò)量糖皮質(zhì)激素治療會(huì)導(dǎo)致醫(yī)