學(xué)科教育論文-將生物信息學(xué)知識(shí)帶進(jìn)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)課堂教學(xué).doc

學(xué)科教育論文-將生物信息學(xué)知識(shí)帶進(jìn)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)課堂教學(xué)摘要:生物信息學(xué)的蓬勃發(fā)展已使醫(yī)學(xué)研究由宏觀逐步探索到微觀。醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)作為一門醫(yī)學(xué)院校的基礎(chǔ)課程，其理論和方法在醫(yī)學(xué)研究的新要求下其理論和方法也有了新的發(fā)展與應(yīng)用。將生物信息學(xué)知識(shí)帶入醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)課堂教學(xué)，介紹醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)的新發(fā)展，不但能使學(xué)員了解到本學(xué)科的前沿研究內(nèi)容，有效地激發(fā)學(xué)員的學(xué)習(xí)興趣，還能使他們掌握生物信息學(xué)研究的工具，提高今后從事醫(yī)學(xué)科研工作的能力。關(guān)鍵詞:生物信息學(xué)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)課堂教學(xué)生物信息學(xué)融合了生物技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)、數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)的大量方法，已逐漸成為發(fā)現(xiàn)生命過程中所蘊(yùn)涵知識(shí)的一門重要學(xué)科。其基本問題主要包括：DNA分析、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析、分子進(jìn)化。醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)作為醫(yī)科院校的基礎(chǔ)課程之一，長期以來其理論和方法就廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的各類研究中。隨著生物新技術(shù)的誕生，在推動(dòng)生物信息學(xué)發(fā)展的同時(shí)，醫(yī)學(xué)研究對象也由宏觀的病人、生物組織拓展到微觀的基因領(lǐng)域，所面對的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)在性質(zhì)和結(jié)構(gòu)上也都有所不同，這對醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)的應(yīng)用提出了新的更高的要求。目前，醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)的很多原理和方法已成功地應(yīng)用于這些新研究之中，并在此基礎(chǔ)之上有了新的發(fā)展和改進(jìn)。如概率分布的知識(shí)與序列相似性分析、蛋白質(zhì)分類等技術(shù)密切相關(guān)；方差分析、非參數(shù)檢驗(yàn)方法經(jīng)改進(jìn)和結(jié)合后在基因表達(dá)數(shù)據(jù)的前期分析中發(fā)揮了較好的作用；而聚類分析、判別分析、相關(guān)分析這些大家所熟知的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法更是在基因分類和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的建立中得到了廣泛的應(yīng)用。在進(jìn)行醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)課堂教學(xué)時(shí)加入生物信息學(xué)方面的應(yīng)用實(shí)例，不僅可以使學(xué)員了解本學(xué)科研究的前沿和醫(yī)學(xué)、生物信息學(xué)研究的新發(fā)展，還可以提高學(xué)員對于醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)理論學(xué)習(xí)的興趣，掌握先進(jìn)的生物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析方法，提高今后從事醫(yī)學(xué)科研的能力。下面，本文在回顧醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)授課主要內(nèi)容的基礎(chǔ)上，就醫(yī)學(xué)和生物信息學(xué)中的可能應(yīng)用舉例如下：一、概率分布概率分布（probabilitydistribution）是醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)中多種統(tǒng)計(jì)分析方法的理論基礎(chǔ)。授課內(nèi)容一般包括：二項(xiàng)分布、Possion分布、正態(tài)分布、t分布、F分布等。借助概率分布常?？梢詭椭覀兞私馍笜?biāo)的特征、醫(yī)學(xué)現(xiàn)象的發(fā)生規(guī)律等等。例如，臨床檢驗(yàn)中計(jì)量實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的參考值范圍就是依據(jù)正態(tài)分布和t分布的原理計(jì)算得到；許多醫(yī)學(xué)試驗(yàn)的“陽性”結(jié)果服從二項(xiàng)分布，因此它被廣泛用于化學(xué)毒性的生物鑒定、樣本中某疾病陽性率的區(qū)間估計(jì)等；而一定人群中諸如遺傳缺陷、癌癥等發(fā)病率很低的非傳染性疾病患病數(shù)或死亡數(shù)的分布，單位面積（或容積）內(nèi)細(xì)菌數(shù)的分布等都服從Poisson分布，我們就可以借助Poisson分布的原理定量地對上述現(xiàn)象進(jìn)行研究。在生物信息學(xué)中概率分布也有一定應(yīng)用。例如，Poisson分布可以用于基因（蛋白質(zhì)）序列的相似性分析。被研究者廣泛使用的分析工具BLAST(BasicLocalAlignmentSearchTool)能迅速將研究者提交的蛋白質(zhì)（或DNA）數(shù)據(jù)與公開數(shù)據(jù)庫進(jìn)行相似性序列比對。對于序列a和b，BLAST發(fā)現(xiàn)的高得分匹配區(qū)稱為HSPs。而HSP得分超過閾值t的概率P(H(a,b)t)可以依據(jù)Poisson分布的性質(zhì)計(jì)算得到。二、假設(shè)檢驗(yàn)假設(shè)檢驗(yàn)（hypothesis）是醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)中統(tǒng)計(jì)推斷部分的重要內(nèi)容。假設(shè)檢驗(yàn)根據(jù)反證法和小概率原理，首先依據(jù)資料性質(zhì)和所需解決的問題，建立檢驗(yàn)假設(shè)；在假設(shè)該檢驗(yàn)假設(shè)成立的前提下，采用適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)方法，根據(jù)樣本算得相應(yīng)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量；最后，依據(jù)概率分布的特點(diǎn)和算得的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的大小來判斷是否支持所建立的檢驗(yàn)假設(shè)，進(jìn)而推斷總體上該假設(shè)是否成立。其基本方法包括：u檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、方差分析（ANOVA）和非參數(shù)檢驗(yàn)方法。假設(shè)檢驗(yàn)為醫(yī)學(xué)研究提供了一種很好的由樣本推斷總體的方法。例如，隨機(jī)抽取某市一定年齡段中100名兒童，將其平均身高（樣本均數(shù)）與該年齡段兒童應(yīng)有的標(biāo)準(zhǔn)平均身高（總體均數(shù)）做u檢驗(yàn)，其檢驗(yàn)結(jié)果可以幫助我們推斷出該市該年齡段兒童身高是否與標(biāo)準(zhǔn)身高一致，為了解該市該年齡段兒童的生長發(fā)育水平提供參考。又如，醫(yī)學(xué)中常?？梢圆捎胻檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)比較兩種藥物的療效有無差別；用2檢驗(yàn)比較不同治療方法的有效率是否相同等等。這些假設(shè)檢驗(yàn)的方法在生物實(shí)驗(yàn)資料的分析前期應(yīng)用較多，但由于研究目的和資料性質(zhì)不同，一般會(huì)對某些方法進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整和結(jié)合。例如，基于基因芯片實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)尋找差異表達(dá)基因的問題?；蛐酒╣enechip）是近年來實(shí)驗(yàn)分子生物學(xué)的技術(shù)突破之一，它允許研究者在一次實(shí)驗(yàn)中獲得成千上萬條基因在設(shè)定實(shí)驗(yàn)條件下的表達(dá)數(shù)據(jù)。為了從這海量的數(shù)據(jù)中尋找有意義的信息，在對基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的過程中，找到那些在若干實(shí)驗(yàn)組中表達(dá)水平有明顯差異的基因是比較基礎(chǔ)和前期的方法。這些基因常常被稱為“差異表達(dá)基因”，或者“顯著性基因”。如果將不同實(shí)驗(yàn)條件下某條基因表達(dá)水平的重復(fù)測量數(shù)據(jù)看作一個(gè)樣本，尋找差異表達(dá)基因的問題其實(shí)就可以采用假設(shè)檢驗(yàn)方法加以解決。如果表達(dá)數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布，可以采用t-檢驗(yàn)（或者方差分析）比較兩樣本（或多樣本）平均表達(dá)水平的差異。但是，由于表達(dá)數(shù)據(jù)很難滿足正態(tài)性假定，目前常用的方法基于非參數(shù)檢驗(yàn)的思想，并對其進(jìn)行了改進(jìn)。該方法分為兩步：首先，選擇一個(gè)統(tǒng)計(jì)量對基因排秩，用秩代替表達(dá)值本身；其次，為排秩統(tǒng)計(jì)量選擇一個(gè)判別值，在其之上的值判定為差異顯著。常用的排秩統(tǒng)計(jì)量有：任一特定基因在重復(fù)序列中表達(dá)水平M值的均值；考慮到基因在不同序列上變異程度的統(tǒng)計(jì)量，其中，s是M的標(biāo)準(zhǔn)差；以及用經(jīng)驗(yàn)Bayes方法修正后的t-統(tǒng)計(jì)量：，修正值a由M的方差s2的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)得到。三、一些高級(jí)統(tǒng)計(jì)方法在基因研究中的應(yīng)用（一）聚類分析聚類分析（clusteringanalysis）是按照“物以類聚”的原則，根據(jù)聚類對象的某些性質(zhì)與特征，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)分析的方法，將聚類對象比較相似或相近的歸并為同一類。使得各類內(nèi)的差異相對較小，類與類間的差異相對較大1。聚類分析作為一種探索性的統(tǒng)計(jì)分析方法，其基本內(nèi)容包括：相似性度量方法、系統(tǒng)聚類法（HierarchicalClustering）、K-means聚類法、SOM方法等。聚類分析可以幫助我們解決醫(yī)學(xué)中諸如：人的體型分類，某種疾病從發(fā)生、發(fā)展到治愈不同階段的劃分，青少年生長發(fā)育分期的確定等問題。近年來隨著基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)的不斷積累，聚類分析已成為發(fā)掘基因信息的有效工具。在基因表達(dá)研究中，一項(xiàng)主要的任務(wù)是從基因表達(dá)數(shù)據(jù)中識(shí)別出基因的共同表達(dá)模式，由此將基因分成不同的種類，以便更為深入地了解其生物功能及關(guān)聯(lián)性。這種探索完全未知的數(shù)據(jù)特征的方法就是聚類分析，生物信息學(xué)中又稱為無監(jiān)督的分析（UnsupervisedAnalysis）。常用方法是利用基因表達(dá)數(shù)據(jù)對基因（樣本）進(jìn)行聚類，將具有相同表達(dá)模式的基因（樣本）聚為一類，根據(jù)聚類結(jié)果通過已知基因（樣本）的功能去認(rèn)識(shí)那些未知功能的基因。對于基因表達(dá)數(shù)據(jù)而言，系統(tǒng)聚類法易于使用、應(yīng)用廣泛，其結(jié)果系統(tǒng)樹圖能提供一個(gè)可視化的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，直觀具體，便于理解。而在幾種相似性的計(jì)算方法中，平均聯(lián)接法(AverageLinkageClustering)一般能給出較為合理的聚類結(jié)果2。（二）判別分析判別分析（discriminantanalysis）是根據(jù)觀測到的某些指標(biāo)的數(shù)據(jù)對所研究的對象建立判別函數(shù)，并進(jìn)行分類的一種多元統(tǒng)計(jì)分析方法。它與聚類分析都是研究分類問題，所不同的是判別分析是在已知分類的前提下，判定觀察對象的歸屬3。其基本方法包括：Fisher線性判別（FLD）、最鄰近分類法（k-NearestNeighborClassifiers）、分類樹算法（ClassificationTreeAlgorithm），人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANNs）和支持向量機(jī)（SVMs）。判別分析常用于臨床輔助鑒別診斷，計(jì)量診斷學(xué)就是以判別分析為主要基礎(chǔ)迅速發(fā)展起來的一門科學(xué)。如臨床醫(yī)生根據(jù)患者的主訴、體征及檢查結(jié)果作出診斷；根據(jù)各種癥狀的嚴(yán)重程度預(yù)測病人的預(yù)后或進(jìn)行某些治療方法的療效評(píng)估；以及流行病學(xué)中某些疾病的早期預(yù)報(bào)