藥學(xué)分論-常用糖皮質(zhì)激素類藥物制劑及特點(diǎn).ppt

常用糖皮質(zhì)激素類藥物 制劑及特點(diǎn),王強(qiáng) 北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科,全身給藥 口服給藥 靜脈給藥 肌內(nèi)給藥,局部給藥 吸入給藥 經(jīng)口吸入 鼻腔噴霧 關(guān)節(jié)內(nèi)給藥 眼內(nèi)局部給藥 滴眼劑 眼部注射 滴耳給藥 皮膚外用給藥 皮損內(nèi)注射給藥 硬膜外給藥 直腸給藥,糖皮質(zhì)激素給藥途徑,內(nèi)源性 可的松 Cortisone 氫化可的松 Hydrocortisone,外源性 潑尼松 Prednisone 潑尼松龍 Prednisolone 甲潑尼龍 Methylprednisolone 倍他米松 Betamethasone 地塞米松 Dexamethasone,全身用糖皮質(zhì)激素常用藥物,內(nèi)源性 糖皮質(zhì)激素,可的松C11位羥化,糖皮質(zhì)激素活性,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素(與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素具有等效作用的藥物)有哪些？ 其中具有生理活性的是？ 其中沒(méi)有生理活性，是無(wú)活性代謝物的是？ 兩者之間的關(guān)系是什么？ 發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？,氫化可的松 可的松,氫化可的松,可的松,在代謝中相互轉(zhuǎn)化,肝臟,氫化可的松 vs 可的松,關(guān)聯(lián)與差異,肝功能障礙患者 可的松不能有效代謝 成為活性產(chǎn)物氫化可的松,急性或嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài) 腎上腺危象，哮喘持續(xù)狀態(tài) 休克，過(guò)敏等,使用氫化可的松 無(wú)需代謝的活性成分，直接發(fā)揮作用,人工合成糖皮質(zhì)激素,1929年 發(fā)現(xiàn)可的松在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療作用,1948年，1951年 可的松和氫化可的松用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,正作用,副作用,糖皮質(zhì)激素活性,鹽皮質(zhì)激素活性,抑制類風(fēng)關(guān) 所需劑量,正常代謝功能 擴(kuò)大,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素,外源性糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素活性4 鹽皮質(zhì)激素活性 0.8,C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu),無(wú)需肝臟代謝活化,親脂性增加 糖皮質(zhì)活性 20 鹽皮質(zhì)活性 0,糖皮質(zhì)活性 鹽皮質(zhì)活性,親脂性增加 糖皮質(zhì)活性5 鹽皮質(zhì)活性0.5,藥理學(xué)作用改變,藥代動(dòng)力學(xué)特征改變,與糖皮質(zhì)激素受體親和作用,鹽皮質(zhì)激素作用沒(méi)有增強(qiáng) 略有下降,生物半衰期,抗炎作用,血漿半衰期延長(zhǎng),代謝降低,化學(xué)結(jié)構(gòu)變化,水鈉潴留,蛋白結(jié)合降低 游離增加,抗炎作用增強(qiáng),作用時(shí)間延長(zhǎng),C1,2位不飽和雙鍵,潑尼松龍 潑尼松,環(huán)A幾何形態(tài)改變,其中具有生理活性的是？ 其中沒(méi)有生理活性，是無(wú)活性代謝物的是？ 兩者之間的關(guān)系？ 發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換的部位是？,關(guān)聯(lián)與差異,潑尼松龍（強(qiáng)的松龍）,潑尼松（強(qiáng)的松）,在代謝中相互轉(zhuǎn)化,肝臟,潑尼松龍(強(qiáng)的松龍)vs潑尼松(強(qiáng)的松),肝功能障礙患者: 直接使用活性成分潑尼松龍（強(qiáng)的松龍） 潑尼松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物。,藥理學(xué)作用改變,藥代動(dòng)力學(xué)特征改變,與糖皮質(zhì)激素受體 親和作用,鹽皮質(zhì)激素作用 更大幅度繼續(xù)下降,組織分布 生物半衰期,抗炎作用,組織穿透性 更好,代謝降低,化學(xué)結(jié)構(gòu)變化,水鈉潴留,分布體積更大,抗炎作用增強(qiáng),作用時(shí)間延長(zhǎng),C6位-甲基取代 C1,2位不飽和雙鍵,甲潑尼龍 （甲強(qiáng)龍）,脂溶性增加,生物半衰期 延長(zhǎng),蛋白結(jié)合降低游離增加,藥理學(xué)作用改變,藥代動(dòng)力學(xué)特征改變,與糖皮質(zhì)激素受體 親和作用,鹽皮質(zhì)激素作用明顯下降,組織分布 生物半衰期,抗炎作用,組織穿透性 加強(qiáng),代謝降低,化學(xué)結(jié)構(gòu)變化,水鈉潴留,分布體積變大,抗炎作用增強(qiáng),作用時(shí)間延長(zhǎng),C9位-氟代基團(tuán) C16位-甲基取代 C1,2位雙鍵,地塞米松 倍他米松,脂溶性增加,蛋白結(jié)合降低游離增加,生物半衰期 延長(zhǎng),糖皮質(zhì)激素糖鹽代謝作用,糖皮質(zhì)激素半衰期(血漿和生物),生理作用 氫化可的松和可的松與內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素具有等效糖鹽代謝作用,長(zhǎng)期或終生服用 生理替代劑量,原發(fā)性、繼發(fā)性(垂體性) 腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 腎上腺酶系缺乏所致的腎上腺增生,疾病特點(diǎn),用藥特點(diǎn),急性腎上腺皮質(zhì)功能減退 慢性患者發(fā)生嚴(yán)重應(yīng)激狀況,靜脈滴注氫化可的松,危象時(shí)，靜脈給藥 迅速發(fā)揮作用,無(wú)需肝藥酶活化， 直接發(fā)揮藥理作用,中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制 肝功能不全,口服：氫化可的松 靜脈：氫化可的松琥珀酸鈉,不能使用氫化可的松注射液含50%乙醇,相同的抗炎作用,服用等效劑量 糖皮質(zhì)激素,藥理作用,平衡有效性和安全性,長(zhǎng)期大量用藥,短效糖皮質(zhì)激素,中效糖皮質(zhì)激素,長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素,鹽皮質(zhì)激素活性,高血壓 低血鉀 水腫,腎上腺功能抑制 生長(zhǎng)抑制,HPA 軸抑制,YES,腎上腺功能減退,生理替代治療,其他激素?zé)o效,短期治療,小 結(jié),中效糖皮質(zhì)激素 用于抗炎治療，HPA軸抑制作用相對(duì)較弱 甲潑尼龍：糖/鹽作用比較好,長(zhǎng)期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。 潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長(zhǎng)期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。 長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素 生物半衰期長(zhǎng)，HPA軸抑制作用長(zhǎng)而強(qiáng)，不宜長(zhǎng)期使用 抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小 適合短期使用 可用于其他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳或無(wú)效的場(chǎng)合,全身用糖皮質(zhì)激素 常用藥物、制劑及特點(diǎn),種類較少 藥物脂溶性高，有利吸收? 肝臟首過(guò)效應(yīng)小， 生物利用度在70-80%。,全身用糖皮質(zhì)激素類藥物口服制劑種類及特征,1.主藥鑒別 2.含量測(cè)定 3.崩解度 4.溶出度 5.含量均勻度,糖皮質(zhì)激素類藥物注射劑種類,*氫化可的松注射液除外(50%乙醇),糖皮質(zhì)激素類藥物注射劑使用特點(diǎn),高效,速效,長(zhǎng)效,給藥途徑,治療效果,溶液型,靜脈給藥,肌內(nèi)給藥,關(guān)節(jié)內(nèi)給藥,藥物劑型,藥物劑型、給藥途徑、治療效果,混懸型,注射劑相關(guān)其它問(wèn)題：溶媒和附加劑,溶媒-乙醇 乙醇濃度10%時(shí) 肌注有疼痛感 靜注時(shí)應(yīng)防止溶血的發(fā)生(乙醇易透過(guò)人紅細(xì)胞膜)。 乙醇濃度60%時(shí)（體外試驗(yàn)表明） 紅細(xì)胞立即凝聚生成深紅色束狀沉淀， 乙醇做注射用溶媒時(shí)濃度可高達(dá)50% 濃度不易過(guò)高，使用前應(yīng)充分稀釋。 不能用于靜脈和肌肉注射 只能用于靜脈點(diǎn)滴 滴注速度要慢,氫化可的松注射液：含乙醇50%，使用前必須充分稀釋，加25倍生理鹽水或5葡萄糖注射液500毫升稀釋。只能靜脈滴注。,注射劑相關(guān)其它問(wèn)題：溶媒和附加劑,防腐劑-苯甲醇 0.9%苯甲醇作為注射劑溶媒可以耐受 1%有溶血現(xiàn)象 2%苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬結(jié)（肌注后對(duì)注射部位局部組織和肌肉的損傷）。 生產(chǎn)廠家不推薦含防腐劑藥物做硬膜外給藥 含苯甲醇藥物對(duì)神經(jīng)組織有毒性作用，不建議鞘內(nèi)給藥 兒童用藥問(wèn)題,甲潑尼龍說(shuō)明書(shū)：本品使用苯甲醇作為溶媒，禁止用于兒童肌肉注射 曲安奈德說(shuō)明書(shū)：本品含苯甲醇，兒童禁用。,注射劑相關(guān)其它問(wèn)題：體外配伍,氫化可的松琥珀酸鈉 多柔比星 多西環(huán)素 麻黃堿 麥角胺 肝素 肝素鈉 肼屈嗪 伊達(dá)比星 卡那霉素 硫酸鎂 甲氧西林 甲氨蝶呤 甲潑尼龍 甲硝唑+克霉唑+氯己定 萘夫西林,氫化可的松琥珀酸鈉 氨茶堿 異戊巴比妥 氨芐西林 維生素C 硫酸博來(lái)霉素 羧芐西林 頭孢噻吩 氯霉素 多粘菌素E 維生素B12 阿糖胞苷 達(dá)卡巴嗪 地西泮 茶苯海明 苯海拉明 多沙普侖,氫化可的松琥珀酸鈉 萘夫西林 土霉素 青霉素 戊巴比妥 苯巴比妥 苯妥英 普魯卡因 乙二磺酸甲哌氯丙嗪 丙嗪 異丙嗪 沙格司亭 司可巴比妥 四環(huán)素 萬(wàn)古霉素 維生素BC復(fù)方,注射劑相關(guān)其它問(wèn)題：體外配伍,氫化可的松 頭孢孟多 頭孢唑林 頭孢西丁 甲基多巴 拉氧頭孢 新生霉素 異丙嗪,氫化可的松磷酸鈉 沙格司亭 多沙普侖 米托蒽醌,氫化可的松琥珀酸鈉 5%葡萄糖+乳酸林格注射液 5%葡萄糖+林格注射液,甲潑尼龍 氨茶堿 葡萄糖酸鈣 頭孢噻吩 阿糖胞苷 肝素 肝素鈉 氫化可的松琥珀酸鈉 間羥胺 青霉素G鈉 氯化鉀 異丙嗪 沙格司亭 Tigercycline 維生素BC復(fù)合物,甲潑尼龍琥珀酸鈉 別嘌醇鈉 氨茶堿 安吖啶 葡萄糖酸鈣 頭孢噻吩 阿糖胞苷 多沙普侖 非諾多泮 非格司亭 格隆溴銨 常規(guī)胰島素 間羥胺 萘夫西林 昂丹司瓊 紫杉醇 青霉素 丙泊酚 四環(huán)素 長(zhǎng)春瑞濱,注射劑相關(guān)其它問(wèn)題：體外配伍,潑尼松龍 葡庚糖酸鈣 葡萄糖酸鈣 茶苯海明 間羥胺 甲氨蝶呤 多粘菌素B 丙氯拉嗪 丙嗪 異丙嗪,潑尼松龍磷酸鈉 間羥胺,地塞米松 阿米卡星 鹽酸氯丙嗪 鹽酸柔紅霉素 苯海拉明 多沙普侖 多柔比星 格隆溴銨 氫嗎啡酮 勞拉西泮 間羥胺 昂丹司瓊 丙氯拉嗪 萬(wàn)古霉素,地塞米松磷酸鈉 鹽酸苯海拉明 多沙普侖 非諾多泮 硝酸鎵 伊達(dá)比星 勞拉西泮 甲氧氯普胺 昂丹司瓊 鹽酸昂丹司瓊,注射劑相關(guān)其它問(wèn)題：體外配伍,影響藥物靜脈配伍的因素有很多，主要有以下幾方面 藥物本身的因素包括：主藥的劑型、規(guī)格、濃度、體積、處方中所含的其它成分或添加劑，如緩沖液系統(tǒng)、防腐劑、穩(wěn)定劑，稀釋液的pH值、滲透壓、溶液離子強(qiáng)度等； 藥物存放條件及外界環(huán)境對(duì)藥物配伍的影響：溫度(室溫或冷凍或光照條件)、混合液的pH值、濃度，配制后存放的時(shí)間、藥物的吸附和濾過(guò)特性；注射或輸液容器的性質(zhì)等。 由于上述諸多可變因素對(duì)藥物配伍變化的影響，因此要想對(duì)其做出絕對(duì)的結(jié)論是困難也是不可能的。,經(jīng)氣道吸入及鼻腔給藥的 糖皮質(zhì)激素 常用藥物、制劑及特點(diǎn),吸入給藥方式評(píng)價(jià),優(yōu)點(diǎn) 治療范圍局限在目標(biāo)器官內(nèi)，局部抗炎作用強(qiáng) 將藥物直接輸送到患病部位，直接作用于呼吸道 病變部位藥物濃度高 藥物起效迅速 全身不良反應(yīng)減少或減輕 局部用藥較全身用藥，藥物劑量顯著降低 HPA軸抑制作用顯著降低 通過(guò)消化道和呼吸道進(jìn)入血液藥物量小，大部分被肝臟滅活,缺點(diǎn) 給藥裝置種類繁多 對(duì)操作技能及患者培訓(xùn)要求較高，患者通常缺乏裝置使用的知識(shí),吸入型糖皮質(zhì)激素篩選和研制方向,局部抗炎活性越強(qiáng)越好 親脂性要高，與皮質(zhì)激素受體親和力要高 到達(dá)靶細(xì)胞藥物要多，停留時(shí)間要長(zhǎng) 全身作用越少越好-藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì) 首過(guò)代謝要強(qiáng)，吸收要少，生物利用度低， 代謝物活性要小 半衰期要短，具有很快的全身清除率,局部抗炎活性和全身作用的比例,第1個(gè)批準(zhǔn)用于嬰兒哮喘的藥物和皮質(zhì)激素霧化劑型；可用于治療小兒毛細(xì)支氣管炎和急性喉炎。 肺內(nèi)沉積率高。治療急性喉炎比甲潑尼龍、地塞米松靜脈注射見(jiàn)效快，可縮短治療時(shí)間。,布地奈德霧化吸入劑,吸入型糖皮質(zhì)激素-不良反應(yīng),全身不良反應(yīng) 吸入給藥具有較高的呼吸道內(nèi)活性，局部用藥的全身不良反應(yīng)與全身用藥相比少而輕 80-90沉積在口腔內(nèi) 其中40-50進(jìn)入消化道吸收入血，通過(guò)肝臟首過(guò)效應(yīng)而使全身生物利用度明顯降低。 10-20 吸入呼吸道，其中4呼出體外，其余沉積在下呼吸道，有一部分被吸收入血。 所以，按正確的使用方法，吸過(guò)后及時(shí)漱口，真正被吸收入血的藥量很小。 發(fā)生全身不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素增加 嚴(yán)重哮喘患者吸入激素的治療劑量提高 干粉吸入劑儲(chǔ)藥量增加 咽喉部刺激 咽部不適，口干，咳嗽，嘶啞，口咽部霉菌感染,吸入型糖皮質(zhì)激素類藥物-使用注意事項(xiàng),吸入品種的選擇不能隨意用全身用糖皮質(zhì)激素替代 地塞米松霧化吸入療法：全身吸收廣泛，HPA軸抑制 潑尼松霧化吸入療法：水溶性強(qiáng)，局部療效弱 氫化可的松霧化吸入療法：水溶性強(qiáng)，局部療效弱,不同類激素在使用中不能隨意替換,全身用糖皮質(zhì)激素類藥物-體內(nèi)相互作用,參見(jiàn)說(shuō)明書(shū)和藥學(xué)參考書(shū) 主要考慮以下相關(guān)因素：如 不良反應(yīng)的疊加 致潰瘍藥物：非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥 致感染藥物：免疫抑制劑，疫苗 致高血糖藥物：噻嗪類利尿藥： 致精神癥狀藥物：三環(huán)類抗抑郁藥 致水腫藥物：蛋白同化激素 致跟腱斷裂藥物:氟喹諾酮類 酶代謝影響 苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝藥酶誘導(dǎo)劑可加快皮質(zhì)激素代謝，故同用時(shí)需適當(dāng)增加劑量 本身為 CYP450 3A4 誘導(dǎo)劑，可降低其底物藥物的作用 其他,糖皮質(zhì)激素類藥物-老年患者用藥,警惕高血壓 警惕糖尿病 警惕更年期后女性骨質(zhì)疏松加重,糖皮質(zhì)激素類藥物-兒童用藥,全身用藥，須十分慎重，可抑制患兒生長(zhǎng)和發(fā)育,長(zhǎng)期服用發(fā)生骨質(zhì)疏松癥、股骨頭缺血性壞死、青光眼、白內(nèi)障的危險(xiǎn)性增加 采用短效或中效制劑，避免使用長(zhǎng)效制劑(如地塞米松) 口服中效制劑隔日療法可減輕對(duì)生長(zhǎng)的抑制作用。 須密切觀察不良反應(yīng)。 對(duì)于有腎上腺皮質(zhì)功能減退患兒的治療,激素用量應(yīng)根據(jù)體表面積而定，如果按體重計(jì)算則易發(fā)生過(guò)量，尤其是嬰幼兒和矮小或肥胖的患兒。 局部用藥 吸入型糖皮質(zhì)激素 布地奈德批準(zhǔn)用于兒童 正確使用吸入裝置，保證劑量準(zhǔn)確 吸入后漱口并吐出,全身用糖皮質(zhì)激素類藥物-妊娠期用藥,全身用糖皮質(zhì)激素類藥物-妊娠期用藥,現(xiàn)有資料顯示，激素類藥物在妊娠最初3個(gè)月時(shí)用藥的安全性存在爭(zhēng)論，臨床研究結(jié)果有矛盾 有薈萃分析顯示全身用藥可導(dǎo)致少量但與用藥明顯相關(guān)的口腔裂發(fā)生 雖然存在可疑致畸危險(xiǎn)性，但應(yīng)考慮孕婦疾病狀態(tài)，權(quán)衡孕婦和胎兒利弊用藥 正常人群口腔裂的發(fā)生率低：1/1000， 發(fā)生率略有增加，對(duì)整體畸形發(fā)生率影響很小 妊娠12周后上顎發(fā)育結(jié)束，之后用藥是安全的,國(guó)內(nèi)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)：國(guó)內(nèi)及國(guó)內(nèi)或不同藥物之間，說(shuō)法均存在較多差異，用藥前應(yīng)閱讀所用藥物說(shuō)明書(shū)，必要時(shí)向患者說(shuō)明及獲得知情同意。,上述信息來(lái)自國(guó)外資料，有危險(xiǎn)性，但危險(xiǎn)性較小，應(yīng)權(quán)衡利弊使用。,全身用糖皮質(zhì)激素類藥物-妊娠期用藥,氫化可的松 透過(guò)胎盤比例?。?0%-15%(85%經(jīng)胎盤代謝失活為可的松) 治療孕婦疾患 潑尼松龍 經(jīng)胎盤代謝失活為潑尼松，比例不詳，但有報(bào)道可同時(shí)治療孕婦和胎兒疾患 地塞米松 透過(guò)胎盤比例大：46% (54%經(jīng)胎盤代謝失活) 治療胎兒疾患,全身用糖皮質(zhì)激素類藥物-哺乳期用藥,短效激素：內(nèi)源性短效激素在母乳中有微量分泌，人工合成短效激素?zé)o相關(guān)數(shù)據(jù)。 中效激素：在母乳中有微量分泌。母親服用潑尼松20mg/日，甲潑尼龍8mg/日，乳汁中含量可忽略不計(jì)。如劑量超出，可于服藥3-4小時(shí)后