課件：多重耐藥環(huán)境下的抗感染治療策略講訴.pptVIP

多重耐藥環(huán)境下的抗感染治療策略 北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸科 沈?qū)?我們陷入了耐藥的烽火年代,Bad Bugs: ESKAPE Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Klebsiella Acinetobacter Pseudomonas Enterobacter,Bad Bugs: 仍在繼續(xù) KPC CD XDR-TB 非白念珠菌 曲霉菌，毛霉菌,3,患者,藥物,細(xì)菌,敏感性,藥物PK/PD,患者基礎(chǔ)狀態(tài)及高危因素,由于抗菌藥物選擇性壓力、藥物不合理應(yīng)用等原因?qū)е挛覈?guó)耐藥菌的檢出率逐漸上升，耐藥形式嚴(yán)峻 抗菌治療時(shí)，患者是否存在MDR致病菌感染風(fēng)險(xiǎn)及病情嚴(yán)重程度是選用抗菌藥物的兩大關(guān)鍵,多重耐藥時(shí)代，臨床醫(yī)生如何選擇合理的抗菌治療藥物？,降階梯治療策略一種平衡的方法,選擇正確的/最優(yōu)的抗菌藥物 考慮聯(lián)合治療 正確的劑量和用藥間隔 監(jiān)測(cè)培養(yǎng)/實(shí)驗(yàn)室結(jié)果,憑微生物學(xué)報(bào)告縮窄抗菌譜 縮短治療時(shí)間 監(jiān)視臨床終點(diǎn) 管理對(duì)診斷的評(píng)估,避免不必要的抗菌藥物,起始充分的抗菌藥物治療,降階梯的定義,降階梯策略包括： 第一步： 起始廣譜抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療 避免不恰當(dāng)治療 第二步： 從廣譜改為窄譜抗生素治療減少藥物數(shù)量和治療持續(xù)時(shí)間 對(duì)于某些患者甚至可以停止治療 該策略有助于促進(jìn)抗菌藥物的恰當(dāng)使用,Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517534.,適合人群,重癥感染：結(jié)合宿主免疫狀態(tài)、感染所致臨床綜合征、病原體致病性和耐藥性、獲得感染場(chǎng)所等，并根據(jù)器官功能狀況等評(píng)價(jià)感染嚴(yán)重程度 HAP VAP 菌血癥 嚴(yán)重膿毒癥 重癥社區(qū)獲得性肺炎 腦膜炎,如何實(shí)現(xiàn)有效的降階梯策略,實(shí)行有效的降階梯策略，必須滿足以下幾點(diǎn)要求： 制定起始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療方案 獲得細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果 根據(jù)臨床結(jié)果評(píng)價(jià)治療反應(yīng) 使用生物標(biāo)記物評(píng)價(jià)治療反應(yīng) 降鈣素原(PCT)，臨床肺部感染評(píng)分(CPIS) 制定安全、有效的降階梯方案,起始充分治療是實(shí)現(xiàn)有效降階梯策略的重要步驟!,Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517534.,如何制定最佳的起始治療方案,對(duì)于VAP患者，獲得有效經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療的最佳方法是 以指南為基礎(chǔ) 判斷是否存在MDR菌感染危險(xiǎn)因素 以下兩條尤為重要 住院 5天 先前使用過(guò)抗菌藥物 具有上述兩條危險(xiǎn)因素的患者，至少有60%的機(jī)會(huì)將發(fā)生MDR感染 了解當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)特點(diǎn) 包括：病原菌流行病學(xué)及其對(duì)抗菌藥物的敏感性,Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517534.,以指南為基礎(chǔ),ATS/IDSA. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005, 171:388416. Song JH, et al . Treatment recommendations of hospital-acquired pneumonia in Asian countries: first consensus report by the Asian HAP Working Group. Am J Infect Control. 2008;36:S83-92,9,判斷是否存在MDR菌感染風(fēng)險(xiǎn),10,判斷是否存在MDR菌感染風(fēng)險(xiǎn),11,ATS指南： 是否存在MDR致病菌感染風(fēng)險(xiǎn)、是否為晚發(fā)HAP是決定起始經(jīng)驗(yàn)性治療方案的關(guān)鍵,1.ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416,MDR:多重耐藥；HAP:醫(yī)院獲得性肺炎,MDR致病菌感染危害嚴(yán)重,12,3.Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22,一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，評(píng)估MDR銅綠假單胞菌感染對(duì)菌血癥患者臨床預(yù)后的影響,患者百分比(%),MDR致病菌感染顯著增加患者未充分治療比例及死亡率,P0.001,P=0.003,P0.001,了解當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)基礎(chǔ),13,G-菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，占71.6% G-菌以腸桿菌最為常見，其次為不動(dòng)桿菌屬及銅綠假單胞菌,數(shù)據(jù)來(lái)自2010年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果,我國(guó)耐藥形式嚴(yán)峻，耐藥G-菌檢出率高,檢出率(%),產(chǎn)ESBL大腸埃希菌,產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬,不動(dòng)桿菌屬*,銅綠假單胞菌*,*在G-菌中的檢出率,4.朱德妹等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-329,我國(guó)HAP流調(diào)-致病原總體分離情況 610名HAP患者中79.84%（487/610）檢測(cè)到病原菌,關(guān)注產(chǎn)碳青霉烯酶的革蘭陰性菌(CPGNs),近年來(lái)，產(chǎn)碳青霉烯酶菌檢出率不斷增加，CPGNs在某些國(guó)家和地區(qū)(歐洲南部、美國(guó)東北部、印度)甚至出現(xiàn)過(guò)暴發(fā) 常見的CPGNs多屬于腸桿菌科，包括：大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。二者對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥率有上升趨勢(shì)，尤其以肺炎克雷伯菌的上升趨勢(shì)更加明顯,歐洲南部,印度,美國(guó)東北部,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,國(guó)內(nèi)CPGNs檢出率逐年升高,碳青霉烯類耐藥比例,上海華山醫(yī)院20022009年間 碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌檢出率,肺炎克雷伯菌株總數(shù)：,碳青霉烯類耐藥菌株數(shù)：,Hu F, et al. J Med Microbiol. 2012;61(Pt 1):132-6.,CPGNs可引發(fā)多種感染,院內(nèi)獲得性肺炎，包括 呼吸機(jī)相關(guān)肺炎,導(dǎo)管相關(guān)菌血癥,手術(shù)部位及切口感染,腹膜炎,尿路感染,心內(nèi)膜炎、縱隔炎,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,CPGNs感染顯著增加患者死亡率,碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌感染患者死亡率高達(dá)51.2% 95% 碳青霉烯類耐藥大腸桿菌(CRE)感染患者死亡率為18.9% 48.0% 碳青霉烯類耐藥(MIC* 4mg/L)VPKP#感染患者14天死亡率(42.9%)顯著高于碳青霉烯類敏感(MIC4mg/L) VPKP感染(18.9%),*MIC：最低抑菌濃度 #VPKP：產(chǎn)VIM-I型酶肺炎克雷伯菌,51.2% 95%,18.9% 48.0%,42.9%,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,死亡率,19,MDR致病菌感染高危因素 產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素 MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染高危因素 MDR銅綠假單胞菌感染高危因素 CPGNs感染高危因素 MDR致病菌感染的治療,20,研究目的： 評(píng)估血液惡性腫瘤患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素及預(yù)后 研究方法： 對(duì)156例大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血癥血液惡性腫瘤患者的數(shù)據(jù)分析 分析數(shù)據(jù)包括：年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、感染類型、微生物學(xué)、Pitt菌血癥評(píng)分、治療等,5.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素,21,研究顯示：醫(yī)院獲得性感染，入住ICU，既往接受頭孢菌素和青霉素治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素,5.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.,22,研究目的： 評(píng)估血流感染患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素 研究方法： 一項(xiàng)回顧性、病例對(duì)照研究 病例組來(lái)自2005年-2007年入院的產(chǎn)ESBL大腸埃希菌血流感染患者；對(duì)照組與病例組1:1配對(duì)，為同期入院的非-ESBL大腸埃希菌血流感染患者,6.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素,23,研究顯示：住院時(shí)間延長(zhǎng)，入住ICU，插管，既往抗菌治療是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染的高危因素,多因素回歸分析顯示，留置導(dǎo)尿管(OR=6.21,95%CI=1.9120.25,P=0.003 )，既往接受抗菌治療(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021 ) ，尤其是甲氧基-頭孢菌素治療是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,6.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,24,醫(yī)院獲得性感染 住院時(shí)間14天 入住ICU 插管(包括胃造口術(shù)/經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管) 機(jī)械通氣 既往抗菌治療(尤其是頭孢菌素和青霉素治療),5.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 6.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素包括：,25,MDR致病菌感染高危因素 產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素 MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染高危因素 MDR銅綠假單胞菌感染高危因素 CPGNs感染高危因素 MDR致病菌感染的治療,26,研究目的： 評(píng)估MDR鮑曼不動(dòng)桿菌所致菌血癥的高危因素 研究方法： 一項(xiàng)前瞻性病例分析研究 患者均來(lái)自2005-2007年入院的成年鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者 分析數(shù)據(jù)包括：年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、感染類型、感染部位、既往用藥情況等,7.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.,MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染高危因素,27,研究顯示，入住ICU，長(zhǎng)期住院，鮑曼不動(dòng)桿菌定植，近期接受抗菌治療及治療藥物的數(shù)量，近期接受侵襲性操作是MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的高危因素,7.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.,28,研究目的： 評(píng)估MDR鮑曼不動(dòng)桿菌所致菌血癥的高危因素 研究方法： 一項(xiàng)回顧性、病例對(duì)照研究 病例組來(lái)自1996年-2002年入院的MDR鮑曼不動(dòng)桿菌所致菌血癥患者；對(duì)照組與病例組1:1配對(duì)，為同期入院的非-MDR耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌菌血癥患者,8.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect 2008;41:118-123,MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染高危因素,29,多因素回歸分析顯示：鮑曼不動(dòng)桿菌定植，近期接受抗菌治療及治療藥物的數(shù)量，近期接受侵襲性操作是MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的高危因素,8.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect 2008;41:118-123,30,住院時(shí)間延長(zhǎng)(達(dá)15天) 入住ICU 插管(包括經(jīng)鼻胃管、中心靜脈插管) 機(jī)械通氣 既往接受抗菌治療(尤其接受2種以上藥物治療的患者) 重癥感染(APACHE II 評(píng)分達(dá)24分) 鮑曼不動(dòng)桿菌定植,7.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703. 8.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect 2008;41:118-123,MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的高危因素包括：,鮑曼不動(dòng)桿菌在人體的定植率高于感染發(fā)生率,Dijkshoorn L等在Nature發(fā)表的一篇綜述中指出： 鮑曼不動(dòng)桿菌在人體定植比感染更為常見，在鮑曼不動(dòng)桿菌易感人群也如此,3. Nature Publishing Group. natur e reviews.2007;5:939-951,院內(nèi)獲得鮑曼不動(dòng)桿菌的臨床影響,鮑曼不動(dòng)常出現(xiàn)于伴嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病患者，因此死亡率的上升與其說(shuō)是不動(dòng)桿菌感染，不如說(shuō)病情嚴(yán)重 一些對(duì)照研究顯示，鮑曼不動(dòng)的感染并未增加死亡率 有一些隊(duì)列研究顯示，伴鮑曼不動(dòng)感染的患者死亡率高于對(duì)照組 爭(zhēng)議依舊,3. Nature Publishing Group. natur e reviews.2007;5:939-951,33,MDR致病菌感染高危因素 產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素 MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染高危因素 MDR銅綠假單胞菌感染高危因素 CPGNs感染高危因素 MDR致病菌感染的治療,34,研究目的： 評(píng)估銅綠假單胞菌感染的高危因素及預(yù)后 研究方法： 一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究 病例組患者為2006-2007年入院的銅綠假單胞菌血流感染患者，其中MDR銅綠假單胞菌感染患者40例，非-MDR銅綠假單胞菌感染患者66例；對(duì)照組與病例組2:1配對(duì)，為非銅綠假單胞菌感染或非血流感染患者,9.Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749.,MDR銅綠假單胞菌感染高危因素,35,MDR銅綠假單胞菌感染的單因素分析,9.Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749.,36,住院時(shí)間延長(zhǎng)(20天) 插管(包括經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管) 機(jī)械通氣 既往接受抗菌治療、化療和皮質(zhì)激素治療 粒細(xì)胞缺乏(粒細(xì)胞計(jì)數(shù)500/mm3) 外科引流及全身營(yíng)養(yǎng),9.Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749.,MDR銅綠假單胞菌感染的高危因素包括：,37,了解不同MDR致病菌感染的高危因素，不止可以幫助我們做好院感防控工作，也有助于臨床醫(yī)生評(píng)估患者可能存在的感染，為經(jīng)驗(yàn)性治療提供依據(jù),多重耐藥G-菌感染高危因素匯總,針對(duì)不同的MDR致病菌感染，應(yīng)如何經(jīng)驗(yàn)性治療？,MDR致病菌感染推導(dǎo)路線圖 （依據(jù)高危因素）,39,MDR致病菌感染高危因素 產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素 MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染高危因素 MDR銅綠假單胞菌感染高危因素 CPGNs感染高危因素 MDR致病菌感染的治療,CPGNs定植的危險(xiǎn)因素,之前抗生素暴露或目前使用抗生素 使用氟喹諾酮類 惡性腫瘤 功能狀態(tài)不佳 非外科侵入性操作 住院時(shí)間長(zhǎng) 收住ICU 收住post-acute-care病房 和已知病原攜帶者共住同一房間 使用尿布,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,多種因素增加CPGNs感染患者死亡風(fēng)險(xiǎn),老年患者 嚴(yán)重的潛在性疾病 惡性腫瘤 機(jī)械通氣 實(shí)體器官移植 重癥膿毒癥/膿毒癥休克 碳青霉烯類耐藥 不恰當(dāng)?shù)目股刂委?敏感抗生素治療時(shí)間不足(72小時(shí)) 感染7天內(nèi)未能有效清除細(xì)菌,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,經(jīng)驗(yàn)性治療，如何做到恰當(dāng)和充分？,經(jīng)驗(yàn)性治療必須做到恰當(dāng)和充分，包括 選用正確的抗菌藥物 使用正確劑量 具備良好組織穿透性 必要時(shí)聯(lián)合治療,Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517534.,2019/9/1,43,可編輯,病死率,C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,起始充分治療 n= 24,不適當(dāng)治療 n= 16,治療延誤 n= 36,不適當(dāng)治療治療延誤 n= 52,延遲或不適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)性治療顯著增加患者病死率,1999年-2003年在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、觀察性隊(duì)列研究,*,*,#,*P0.01 vs 起始充分治療 #P0.05 vs 起始充分治療,與起始不適當(dāng)治療和/或治療延誤相比，起始充分治療的患者病死率顯著下降,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染：碳青霉烯類單藥治療,45,產(chǎn)ESBL腸桿菌對(duì)碳青霉烯類藥物依然高度敏感,碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染，患者死亡率最低,碳青霉烯類被推薦為治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的首選藥物,2010年在Drugs發(fā)表的一篇關(guān)于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：,肺炎、菌血癥 腹腔感染、復(fù)雜尿路感染,1.呂媛等.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):340-347 2.Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 3.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,常用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物 碳青霉烯類、舒巴坦及含舒巴坦的合劑,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,常用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物 利福平、多粘菌素E、替加環(huán)素,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物選擇： 對(duì)碳青霉烯敏感，首選碳青霉烯治療,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,鮑曼不動(dòng)桿菌感染： 如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯,49,1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南 2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南 3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南,39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南：HAP培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后的特異性治療,若鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南敏感，首選亞胺培南；若亞胺培南耐藥，可用多粘菌素E,HAP：醫(yī)院獲得性肺炎,熱病/桑福德抗微生物指南,MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染： 亞胺培南+頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合治療,50,對(duì)25株MDR或泛耐藥(XDR)鮑曼不動(dòng)桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好,頭孢哌酮/舒巴坦,多西環(huán)素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+ 亞胺培南,1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:243246 2.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：24,FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MIC 文獻(xiàn)中FICIs的判斷： FICIs0.5 協(xié)同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用 國(guó)內(nèi)FICIs的判斷： FICIs0.5 協(xié)同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用； 1.0 FICIs2.0 無(wú)關(guān)作用； 2.0 FICIs 拮抗作用,病死率 (%),OR = 0.58 P = 0.496,OR = 0.27 P= 0.204,OR = 0.23 P = 0.012,含碳青霉烯類,含氨芐西林/舒巴坦,碳青霉烯類 +氨芐西林/舒巴坦,是 (n=12),是 (n=5),是 (n=26),否 (n=29),否 (n=24),否 (n=17),.Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.,以碳青霉烯為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療 顯著降低MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染病死率,一項(xiàng)對(duì)2003-2005年55例MDR不動(dòng)桿菌菌血癥患者的回顧性分析,碳青霉烯與氨芐西林/舒巴坦聯(lián)合治療， MDR鮑曼不動(dòng)桿菌菌血癥患者病死率明顯下降,亞胺培南可有效治療鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎,亞胺培南治療鮑曼不動(dòng)桿菌VAP患者的臨床治愈率達(dá)57%-83%,VAP：呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎,臨床治愈率,(n=14),(n=63),1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,以碳青霉烯為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可作為不動(dòng)桿菌的治療選擇,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339 2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):7984 4.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,鮑曼不動(dòng)桿菌常對(duì)抗菌藥物多重耐藥，且耐藥機(jī)制多樣化，增加了治療的困難 目前可有效治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌藥物非常有限，因此常需要不同抗菌藥物聯(lián)合治療,碳青霉烯類與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有很好的協(xié)同作用,百分比,亞胺培南類與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合，協(xié)同作用最大，可達(dá)32.5%,N=40株,+頭孢哌酮/舒巴坦,4.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,協(xié)同作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合時(shí)所得到的效果比兩藥作用相加更好,碳青霉烯類與氨芐西林/舒巴坦聯(lián)合 降低鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者病死率,碳青霉烯類聯(lián)合氨芐西林/舒巴坦治療，MDR鮑曼不動(dòng)桿菌菌血癥 患者病死率最低,碳青霉烯類 + 氨芐西林/舒巴坦,碳青霉烯類 + 阿米卡星,碳青霉烯類單藥治療,病死率,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,銅綠假單胞菌：亞胺培南+氨基糖苷類,亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用,亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用,對(duì)24株耐藥銅綠假單胞菌(對(duì)受試藥物均耐藥)的體外研究，評(píng)估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和 (FICIs)， FICIs=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MIC FICIs0.5 協(xié)同作用；0.5 FICIs1.0 部分協(xié)同作用； 1.0 FICIs4.0 無(wú)關(guān)作用； 4.0 FICIs 拮抗作用 MIC50/90:亞胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/L,Song W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12,銅綠假單胞菌：亞胺培南+磷霉素,亞胺培南與磷霉素聯(lián)合，對(duì)銅綠假單胞菌的有效率70%,有效率(%),對(duì)30株銅綠假單胞菌(其中15株為MDR菌株)的體外研究 研究采用ETI評(píng)估不同抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性，ETI=甲藥3h血漿濃度/聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC+乙藥3h血漿濃度/聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC ETI0.5 差；0.5 ETI1 一般； 1 ETI8 好；ETI 8 非常好 。有效率為好和非常好的比例,Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:3742,頭孢吡肟,氨曲南,美羅培南,亞胺培南,頭孢他啶,慶大霉素,哌拉西林,左氧氟沙星,+ 磷霉素,面對(duì)CPGNs感染日益嚴(yán)重的現(xiàn)狀，首先應(yīng)了解導(dǎo)致其感染率逐年增加原因，以選擇適當(dāng)抗菌藥物,?,碳青霉烯類藥物的應(yīng)用 導(dǎo)致CPGNs感染率增加？,以色列一項(xiàng)對(duì)298例住院患者篩查發(fā)現(xiàn)，CPKP*攜帶者中僅18%使用過(guò)碳青霉烯類藥物,Wiener-Well Y, et al. J Hosp Infect. 2010 Apr;74(4):344-9.,*CPKP，碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌,82% 未使用過(guò),碳青霉烯類藥物使用情況,18% 曾使用過(guò),研究顯示：碳青霉烯類藥物的應(yīng)用并非CPGNs檢出率逐年增加的決定因素,哪些藥物的應(yīng)用加劇了CPGNs的感染率？,Wiener-Well Y, et al. J Hosp Infect. 2010 Apr;74(4):344-349,碳青霉烯類應(yīng)用所致耐藥問(wèn)題遠(yuǎn)低于其它藥物,一項(xiàng)對(duì)產(chǎn)KPC株進(jìn)行的研究，結(jié)果提示：多數(shù)產(chǎn)KPC感染患者既往多接受喹諾酮或酶抑制劑復(fù)合制劑治療；而使用碳青霉烯類的百分比僅為20%，遠(yuǎn)低于其它藥物,百分比,Bratu Arch Intern Med 2005；165：14301435,喹諾酮類藥物的大量應(yīng)用增加G-菌的耐藥問(wèn)題,Neuhauser et al. JAMA 2003;289:885888,面對(duì)CPGNs感染，我們應(yīng)如何選擇適當(dāng)抗菌藥物？,?,對(duì)于產(chǎn)KPC*的CPE#最常用的抗生素為黏菌素、替加環(huán)素及磷霉素1 然而，近年來(lái)，黏菌素及替加環(huán)素抵抗的變異菌株檢出率也在不斷上升1 治療CPGNs能否仍選用碳青霉烯類抗生素？ 碳青霉烯類抗生素對(duì)于大部分產(chǎn)KPC、 CPE的最小抑菌濃度(MIC)提高，少部分菌株MIC減小2,1. Antoniadou A, et al. J Antimicrob Chemother 2007; 59:786790. 2. Endimiani A, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 526529,*KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 # CPE：產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細(xì)菌,碳青霉烯類治療CPGNs的基礎(chǔ)研究,體外藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，適合劑量的碳青霉烯類抗生素單用或與替加環(huán)素合用，24 48小時(shí)內(nèi)可導(dǎo)致顯著的、一過(guò)性的產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌數(shù)量減少，其中包括對(duì)碳青霉烯類耐藥的菌株1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，碳青霉烯類可有效治療產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌(MIC8mg/L)感染的免疫功能正常或中性粒細(xì)胞減少小鼠2,1. Wiskirchen DE, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55: 14201427. 2. Bulik CC, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54: 41124115.,雙碳青霉烯類方案 有效抑制產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生長(zhǎng),體外恒化器條件下KPC354菌株在24 h內(nèi)細(xì)菌密度變化(多利培南MIC，4mg/mL),對(duì)照組,厄他培南單藥,多利培南單藥,多利培南聯(lián)合厄他培南,時(shí)間(h),給藥方案,D 2g q8h,D 2g q8h+ E 1g q24h,D 2g q8h+ E 2g q24h,D：多利培南；E：厄他培南,24小時(shí)內(nèi)Log CFU/mL變化,多利培南單藥或聯(lián)合厄他培南的不同給藥方案在鼠大腿感染模型對(duì)KPC354的治療效果比較,P 0.008,P 0.006,Bulik CC, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(6):3002-4.,CPKP臨床治療策略：?jiǎn)我恢委?Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,目前已有的報(bào)道主要集中在CPKP感染的治療，對(duì)于其他CPGNs感染治療尚無(wú)定論 對(duì)CPKP的治療方式可分為單一抗生素治療及聯(lián)合抗生素治療 希臘一項(xiàng)回顧性研究觀察不同抗菌方案對(duì)CPKP感染患者的療效，發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類單藥治療明顯高于其它單藥治療,碳青霉烯類單藥有效治療CPE*感染,50例CPE感染患者的治療結(jié)果 碳青霉烯單藥治療，15項(xiàng)研究,Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707,#P=0.02，比值比=7.5，95%可信區(qū)間=1.3242.52,碳青霉烯類單藥治療CPKP感染 優(yōu)于其他抗生素,治療成功率,18/23,35/64,5/8,12/16,一項(xiàng)綜述對(duì)9項(xiàng)研究的234例CPKP感染患者進(jìn)行分析，其中111例患者接受單藥治療。主要目的是了解不同治療方案對(duì)CPKP感染的臨床療效。,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,碳青霉烯類單藥治療CPKP的臨床成功率遠(yuǎn)高于其它抗菌藥物,CPKP臨床治療策略：聯(lián)合治療,1. Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 2. Souli M, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 23952397. 3. Bratu S, et al. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 128132.,有研究表明，黏菌素與替加環(huán)素、利福平、強(qiáng)力霉素合用，可加強(qiáng)抗CPKP的作用1 另一項(xiàng)研究也表明，碳青霉烯類、黏菌素或慶大霉素與磷霉素聯(lián)合使用也具有協(xié)同作用2 一項(xiàng)回顧性分析也表明采用碳青霉烯類為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，治療成功率明顯高于不含碳青霉烯類的聯(lián)合治療3,聯(lián)合治療可更有效治療CPKP感染,治療成功率(%),66/82,70/111,*,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,*使用兩種或兩種以上的活性藥物，所使用的藥物包括：黏菌素、氨基糖苷類、碳青霉烯類、替加環(huán)素、氨曲南、四環(huán)素類,P=0.01,聯(lián)合方案治療CPKP具有顯著的臨床優(yōu)勢(shì)，其臨床成功率達(dá)80.5%,含碳青霉烯類聯(lián)合治療方案 優(yōu)于不含碳青霉烯類方案,治療成功率(%),*,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,P=0.04,28/30,38/52,聯(lián)合碳青霉烯類藥物治療CPKP的臨床成功率顯著高于未聯(lián)合碳青霉烯類方案,含碳青霉烯類聯(lián)合治療方案 優(yōu)于不含碳青霉烯類方案,產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染患者的結(jié)局 按治療方案組分類,Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707,治療失敗率(%),3/36,18/63,5/21,10/36,34/72,32/59,A：2種有效藥物，其中之一為碳青霉烯類 B：氨基糖苷類單藥 C：碳青霉烯類單藥 D：2種有效藥物，不含碳青霉烯類 E：替加環(huán)素單藥 F：黏菌素單藥 G：治療不當(dāng),A組優(yōu)于D、E、F 和G組(A組相對(duì)于D、E、F和G組的P值非別為0.0.2、0.03、0.0001和0.0001)。,一項(xiàng)系統(tǒng)回顧，納入34項(xiàng)研究的298例患者進(jìn)行分析。主要目的是了解不同治療方案對(duì)產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌感染的臨床療效。,5/14,73,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染：碳青霉烯類藥物單藥治療 鮑曼不動(dòng)桿菌感染：若碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯；對(duì)碳青霉烯不敏感的菌株，可采用碳青霉烯聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療 銅綠假單胞菌感染：碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類或磷霉素治療 產(chǎn)碳青霉烯酶革蘭陰性桿菌感染：碳青霉烯類單藥或聯(lián)合其他抗生素治療,MDR致病菌感染的治療,必要的聯(lián)合治療 可提高經(jīng)驗(yàn)治療的有效率,對(duì)于存在MDR菌感染危險(xiǎn)因素患者，若基于當(dāng)?shù)氐奈⑸飳W(xué)特點(diǎn)，選擇恰當(dāng)?shù)穆?lián)合治療方案，可使經(jīng)驗(yàn)性治療的有效率達(dá)到 80%95% 1 Trouillet等研究發(fā)現(xiàn)，使用亞胺培南聯(lián)合阿米卡星和萬(wàn)古霉素，可獲得較高的恰當(dāng)治療率2,自VAP患者 (機(jī)械通氣7天以及先前使用過(guò)抗菌藥物) 分離的84株病原菌對(duì)抗生素聯(lián)合治療的敏感率 2,1. Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517534. 2. Trouillet JL, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:5319.,降階梯治療的總原則,確定致病微生物，了解它的敏感性；認(rèn)識(shí)現(xiàn)有微生物學(xué)支持系統(tǒng)的局限性 (例如，收到結(jié)果的時(shí)間) 以致病微生物敏感性報(bào)告為依據(jù)，評(píng)價(jià)并修正起始抗菌藥物選擇 根據(jù)起始治療方案為患者帶來(lái)