動物專用抗原蟲藥咪唑苯脲研究進展.doc

動物專用抗原蟲藥咪唑苯脲研究進展趙蕾蕾1，楊娟1，劉義明1，李鵬飛2，王中杰3，蘇丹3，李秀波1（1.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所，北京100081；2中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京100081；3中國農(nóng)業(yè)大學(xué)，北京100193)摘要：咪唑苯脲是一種具有良好治療和預(yù)防作用的動物專用抗原蟲藥。文章綜述了其理化性質(zhì)、抗原蟲機理、藥代動力學(xué)、毒性、殘留和臨床應(yīng)用等方面的研究進展，旨在為其在獸醫(yī)臨床的合理使用提供理論依據(jù)。關(guān)鍵詞：咪唑苯脲；抗原蟲；藥代動力學(xué)；毒性；殘留；臨床應(yīng)用中圖分類號：S85979文獻標識碼：B文章編號：16717236(2012)02015105ResearchProgressinAnimalspecificAntiprotozoalDrugImidocarbZHAOLeileil，YANGJuanl，LIUYimin91，LIPengfei2，WANGZhongjie3，SUDan3，LIXiub01(KeyLaboratoryofVeterinaryPharmaceuticalDevelopment，MinistryofAgriculture，Engineering&TechnologyResearchCenterofTraditionalChineseVeterinaryMedicineofGansuProvince，LanzhouInstituteofHusbandryandPharmaceuticalSciencesofCAAS，Lanzhou730050，China)Abstract：ToscreenChinesemateriamedicaforpreventionandcureembryoimplantationdysfunction，mousemodelwithembryoimplantationdysfunctionwasestablishedbyinjectedsubcutaneouslywithmifepristoneComplexprescriptioncomposedofsuchChinesemateriamedicaasSalviamiltiorrhiza，Radixastragali，Szechwanlovagerhizome，Radixscutellariae，Rhizomaatractylodismacrocephalae，Semencuscutae，Herbataxilli，Radixdipsaci，Radixcodonopsis。Radixangelicaesinensisandsomeofthemwereevaluatedinthemodel，pregnancyrate(PR)，numberofembryoimplantation，progestin(P)，estradiol(E2)andratioofprogestintOestradiol(P4/E2)werethemainindexTheresultsofthescreentestshowedthatPRwassignificantlyhigherinprescription3groupthanthatinprescription1group，Semencu$cutaegroupandRadixdipsacigroup(PO05)。andwashigherthanthoseintheprescription2groupandcontrolgroup，whichindicatedthatprescription3wasbenefittOembryoimplantationinmicePharmacodynamictestshowedthatPRwasextremesignificantlyhigherintocolysisgroupthanthoseinthecontrolgroupandhighdosegroup(Psignificantlyhigherthanthatinthelowdosegroup(PPlevelandP4/E2wereextremesignificantlyhigherinthetocolysisgroupthanthoseinthehighdosegroup，lowdosegroup，controlgroupandhealthgroup(PP4/Ezwassignificantlyhigherinthetocolysisgroupthanthatinmiddledosegroup(PEzlevelinserumwassignificantlylowerinthetocolysisgroup。low-dosegroupandhealthgroupthanthatinthehighdosegroupandthecontrolgroup(Pinserumwassignificantlyhigherinthemiddle-dosegroupthanthatinthecontrolgroup(Pconclusion，prescription3couldimproveprogestinlevelinserumandtheratioofprogestintOestradiolinmice，whichwerehelpfulforembryoimplantationKeywords：embryoimplantationdysfunction；Chinesemateriamedica；progestin；estradiol咪唑苯脲(imidocarb，IM)又稱雙脒苯脲或咪多卡，是一種動物專用抗原蟲藥物(王兆學(xué)等，2008)，由瑞士Monbijoustrasse公司研發(fā)，1969年其二鹽酸鹽首次在瑞士面市。1969年Schmidt等在應(yīng)用鼠駱巴貝斯蟲篩選均二苯脲類化合物時，發(fā)現(xiàn)該藥具有極好的抗梨形蟲作用。隨后相繼證明其對馬、牛、羊及犬等的巴貝斯蟲病也有良好的治療和預(yù)防作用(李德昌，1986)。該藥已廣泛應(yīng)用于世界各地，是當(dāng)今國際公認的最佳抗原蟲藥(李光壁等，2008)，文章就該藥的研究進展作一概述。1理化性質(zhì)咪唑苯又稱雙咪苯脲咪唑啉卡普(Marchetti等，2008)，為均二苯脲(carbanilide)類中聯(lián)咪(diamidine)的衍生物(Rie等，2011)，分子式為C19H20N6O，分子質(zhì)量為34840g/mol，化學(xué)名為N，N，-二3一(4，5二氫-1H-咪唑-2-基)苯基脲(李光壁等，2008)，商品名為imizol(李德昌，1986)，結(jié)構(gòu)式見圖1。用于臨床的咪唑苯脲衍生物有兩種：二鹽酸咪唑苯脲(imidocarbdihydrochloride，MD)和二丙酸咪唑苯脲(imidocarbdipropionate，IMDP)。臨床多用其二丙酸鹽。IMDP是一種白色結(jié)晶性粉末，熔點205，無色、無臭、不溶于水，分子式為C19H20N6O2(C3H602)，分子質(zhì)量為49657g/mol。圖1瞇唑苯脲的化學(xué)結(jié)構(gòu)式2抗原蟲機理IMDP可直接作用于蟲體，引起核槽擴張，核崩解，胞漿形成空泡和核糖體減少，但其確切的抗原蟲機制尚不確定(Su等，2007)。Emea(1998)報道了兩種可能的作用方式：其一是調(diào)控蟲體內(nèi)多胺的合成，以干擾蟲體DNA、RNA及蛋白質(zhì)等物質(zhì)的生物代謝，Bacchi等(1981)也認為該藥抗大鼠布氏錐蟲感染是通過干擾多胺產(chǎn)生；另一種是阻止宿主合成的肌糖進入帶蟲的紅細胞，McHardy等(1986)認為該藥抗綿羊巴貝斯蟲是通過阻止肌醇進入紅細胞。HashemiFesharki等(1975)認為IMDP附著在血紅細胞的細胞膜上，堵塞了纖維糖合成的受體，纖維糖是寄生蟲代謝的重要因素，因此紅細胞內(nèi)的寄生蟲死亡。Katayama(2003)研究發(fā)現(xiàn)，細胞內(nèi)較高濃度的IM能明顯增強由脂多糖(LPS)介導(dǎo)的白細胞介素一10的表達，抑制LPS介導(dǎo)的腫瘤壞死因子一a的產(chǎn)生，能緩解蟲體引起的炎性反應(yīng)。3藥代動力學(xué)IM同其他雙脒類化合物相似，口服不易吸收，通常采用肌注或皮下注射給藥。IMDP藥物代謝的特點是吸收快，分布廣泛，血藥半衰期長，藥物長期儲存在肝臟、腎臟、肌肉組織中，消除緩慢。根據(jù)Su等(2007)對豬體內(nèi)IMDP藥代動力學(xué)和生物利用度的研究，給豬靜注2mg/kg體重時，其血藥濃度接近于Aliu等(1977)報道的綿羊血藥濃度，在(O54025)h時血藥濃度達到峰值(202073)tg/mL，半衰期為(018009)h，這與Belloli等(2006)報道的綿羊和山羊的半衰期一致，分布半衰期接近于Abdullah等(1983)報道的犬的(88231)min和羊的(68109)min。IMDP在動物體內(nèi)代謝緩慢，一般不被肝臟所代謝，以原形存在及排泄，Emea(1998)報道了該藥在小鼠體內(nèi)的代謝情況，發(fā)現(xiàn)肝腎中90的藥物以原形存在，尿中95的藥物以原形排泄。另外，膽汁也是該藥在綿羊體內(nèi)的一種排泄方式(Aliu等，1977)。4毒性與不良反應(yīng)IM治療牛巴貝斯蟲病時，因靜注毒性最大，一般采用肌注或皮下注射(Wood等，1971)。陳聲國等(2008)研究發(fā)現(xiàn)，大劑量使用IMDP時，評價肝臟功能的重要指標GPT和GOT明顯高于其他各組，說明大劑量的IMDP對豬的肝臟功能損傷較大，而對腎功能沒有影響。Ashley等(2010)用IMDP治療犬巴貝斯蟲，發(fā)現(xiàn)副作用與抗膽堿酯酶相關(guān)，副作用包括流涎、流淚、嘔吐、痢疾、肌肉震顫、不安定、心動過速、呼吸困難，但副作用很少出現(xiàn)。有研究報道表明，犬過量使用該藥導(dǎo)致肝壞死，隨后死亡(Kock，1991)。吳永魁等(1993)研究發(fā)現(xiàn)，IM對母鼠受孕率無明顯影響，但高劑量IM對孕鼠體重增長有不良影響。56mg/kg體重IM組的每窩大鼠平均吸收胎和死胎率明顯升高，活胎率、平均窩重明顯降低，表明高劑量的IM對大鼠有胚胎毒性。5殘留Wang等(2009)用HPLC-UV檢測豬組織中IM的殘留消除，發(fā)現(xiàn)肝臟和腎臟藥物濃度最高，表明這些器官是IM殘留的靶器官，與山羊、綿羊(Lai等，2002)、犬(Abdullah等，1983)、馬(Belloli等，2002)的報道一致。肌肉也是殘留的靶器官，但IM的殘留濃度比肝臟和腎臟低。IM藥物最長消除時間在肝臟為54d，腎臟為34d(Wang等，2009)。該藥在動物體內(nèi)持久殘留是因為其抗生物轉(zhuǎn)化，能與DNA含量較高的組織結(jié)合緊密(主要在肝臟和腎臟)(Moore等，1996)。Callow等(1984)通過一系列試驗結(jié)果表明，該藥殘留物對人體無害。烈iu等(1977)用含IM1.143.27g/mL的羊奶飼喂3只羔羊，在血液中未檢測到IM。1999年歐洲藥物評價署公布了IM的最大殘留限量，該藥在可食用的牛、羊組織中的殘留限量分別為：肌肉300弘g/kg、脂肪50gg/kg、肝臟2000ttg/kg、腎臟1500ttg/kg。6臨床應(yīng)用IM通常以其二丙酸鹽的形式給藥，在抗牛(Kuttler等，1986)、羔羊(Sevine等，2007)、羊(McHardy等，1986)、馬(Freriehs等，1973)、犬(Penzhorn等，1995)巴貝斯蟲病方面有良好的治療和預(yù)防作用。IM也常用于抗牛邊蟲病(wilson等,1979)，抗犬埃立克體病(Price等，1980)，抗小鼠利什曼病(Rodrigues等，2006)，抗牛泰勒蟲病(Purnell等，1981)，抗豬(Su等，2007)、羊附紅細胞體病(Hung，1986)等。61巴貝斯蟲病6.1.1牛Callow等(1970)發(fā)現(xiàn)以2mg/kg體重一次注射MD能保護牛1個月內(nèi)不受雙芽巴貝斯蟲的侵害。612馬舒展等(1999)對馬巴貝斯蟲病畜肌注MD12mg/kg體重，每日1次，連用23次，治愈率為100，選無臨床癥狀的馬類家畜，以IM12mg/kg體重肌注，預(yù)防組首例病畜出現(xiàn)在第59天，在4個月內(nèi)發(fā)病率為095，與不預(yù)防對照組差異顯著。美國FDA批準該藥按2mg/kg體重肌注，間隔24h連續(xù)給藥兩次用于治療馬駑巴貝斯蟲?。?mg/kg體重間隔72h給藥4次用于治療馬巴貝斯蟲病。613羊Belleli等(2006)發(fā)現(xiàn)IMDP253mg/kg體蕈可以有效預(yù)防羊巴貝斯蟲。IMDP治療羊巴貝斯蟲的劑量是1-2mg/kg體重(McHardy，1986)。Yeruham等(1998)發(fā)現(xiàn)12mg/kg體重IMDP肌注能控制脾切除綿羊巴貝斯蟲的試驗性感染，如復(fù)發(fā)再次用類似劑量即可控制。楊白軍等(2003)發(fā)現(xiàn)，用三氮脒和MD配合治療，殺蟲迅速、副作用小，3個治療組的總體有效率均在96以上。614犬單劑量75mg/kg體重肌注或與三氮脒聯(lián)合用藥已被證明對犬巴貝斯蟲臨床癥狀有顯著療效。以566mg/kg體重在第1天和第14天給犬肌注能消除臨床癥狀并降低了蜱媒介感染(Uilenberg等，1981)。615驢Kumar等(2003)發(fā)現(xiàn)，用IM與青蒿素和布帕伐醌混合能在治療后25d從血循環(huán)中清除寄生蟲，但治療后5558d巴貝斯蟲寄生復(fù)發(fā)。616狐貉王志遠等(2003)用3mg/kg體重MD給藥2次后仍有復(fù)發(fā)病例，而連用3次者2個月內(nèi)未見復(fù)發(fā)，表明連續(xù)用藥3次為宜。MD用量超過4mg/kg體重時可能會引起動物腹痛、嘔吐等不良反應(yīng)，可用阿托品治療。617梅花鹿劉得貴等(2003)用MD12mg/kg體重頸部肌注治療梅花鹿焦蟲病，效果較好。一般1次即可，重者可隔日再注射1次。62附紅細胞體病621豬陳聲國等(2008)以PCR檢測陽性的斷奶仔豬為對象，注射免疫抑制劑后誘導(dǎo)發(fā)病再治療，對比用藥前后附紅細胞體PCR檢測轉(zhuǎn)陰情況和姬姆薩染色鏡檢附紅細胞體的感染率變化，用IMDP20mg/kg體重治療時，對附紅細胞體有一定的抑制和殺滅作用，優(yōu)于三氮脒。嚴煥仲(2008)對附紅細胞體常用治療藥物進行臨床療效對比試驗，結(jié)果表明IM對豬附紅細胞體的作用明顯好于三氮脒和鹽酸多西環(huán)素注射液，劑量為1mg/kg體重，1次/d，連用2d。用藥期間19頭豬都沒有病情反復(fù)，而三氮脒組和鹽酸多西環(huán)素注射液組分別有2頭和5頭豬出現(xiàn)病情反復(fù)。齊志翔(2006)根據(jù)臨床試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IM2mg/kg體重深部肌注，1次/d，連續(xù)注射23次，治療效果良好。622狐貍張劍等(2006)發(fā)現(xiàn)臨床防治狐貍的附紅細胞體病可首選磺胺間甲氧嘧啶鈉和磷酸伯氨喹，其次可選用三氮脒、咪唑苯脲、大蒜素、氟苯尼考等藥物。623奶牛洪冰等(2006)用MD治療病牛83例，痊愈70例，治愈率為8434，好轉(zhuǎn)12例，總有效率為9880，表明該藥適宜在農(nóng)村獸醫(yī)臨床上推廣應(yīng)用。王永等(2008)用MD注射粉劑按2mg/kg體重，臨用時用滅菌生理鹽水配成10的溶液作臀部深層肌注，1次/d，隔24h再注射1次，對奶牛附紅細胞體病有良好的治療效果。624犬董霞等(2007)發(fā)現(xiàn)用三氮脒與IM聯(lián)合用藥治療犬附紅細胞體病效果最好，三氮脒、咪唑苯脲次之，土霉素效果一般。625水貂高光平等(2008)體外藥物篩選時，發(fā)現(xiàn)三氮脒、敵百蟲、IM效果較好。給藥后6h水貂附紅細胞體萎縮，9h水貂附紅細胞體折光性減弱、甚至變黑。三氮脒和IM組紅細胞的染蟲率大幅下降。626野豬張劍等(2008)用IM治療23只患病野豬，2mg/kg體重肌注，1次/d，連用2d；間隔1d，再用磷酸伯氨喹1.4mg/kg體重肌注，1次/d，連用2d。經(jīng)過2個療程的治療，全部痊愈。627羊Hung(1986)對染病的脾臟切除的切維厄特綿羊和艾羊，皮下注射4mg/kg體重IMDP，間隔24h用藥兩次。第一次注射后綿羊附紅細胞體寄生蟲迅速下降，48h后組織中不可見。14和28d后艾羊和切維厄特綿羊分別再次感染。63邊蟲病Adams(1976)用IMDP治療牛巴貝斯蟲和邊蟲病并發(fā)，肌注2.5mg/kg體重IMDP，間隔48h用藥5或lO次，清除了巴貝斯蟲感染，但是沒有清除邊蟲感染。王修文等(1989)用1.0、2.0、2.5mg/kg體重一次肌注IM抗牛邊蟲病和巴貝斯蟲病混合感染，平均