新生兒遺傳代謝性疾病管理 2.ppt

新生兒遺傳代謝病管理縣婦幼保健院新篩管理中心縣婦幼保健院 內(nèi)容 遺傳代謝病概述懷化市新生兒疾病篩查方法介紹篩查的主要四種疾病 概述 遺傳代謝病 IMD 是由于人體內(nèi)某些酶 膜泵及受體等的生物合成遺傳缺陷所致 大多數(shù)嬰兒期起病 涉及機體各系統(tǒng)組織器官 目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的遺傳代謝性疾病達400多種 常見的有30多種 總發(fā)病率約占出生人口的1 IMD不僅影響兒童的體格發(fā)育 還影響智能發(fā)育 我國每年約有80 120萬出生缺陷兒出生 占年出生人口的4 6 左右 什么是出生缺陷 先天畸形 在我國1 苯丙酮尿癥患兒大約1 3萬個新生嬰兒 有1例2 先天性甲狀腺功能減低癥患兒2000 3000個新生嬰兒 有1例3 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥大約5000個新生嬰兒 有1例4 G6PD患病率為0 2 44 8 你知道嗎 在我市 1 苯丙酮尿癥患兒大約2 8萬個新生嬰兒 有1例2 先天性甲狀腺功能減低癥患兒2566個新生嬰兒 有1例 將會影響人的一生生活質(zhì)量下降嚴(yán)重者生活不能自理帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)和精神痛苦和心理負擔(dān) 對于患兒意味著 2011年 甲低疾病經(jīng)濟負擔(dān)1227618 76元 對于每個家庭意味著 雖然這些疾病比較少見 但都可能發(fā)生在任何家庭 對每一個家庭來說都是精神痛苦 心理負擔(dān) 出生一個缺陷兒 往往會拖垮一個家庭 不僅給家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān) 還會導(dǎo)致家庭貧困 因病致貧 因病返貧 對于國家意味著 影響經(jīng)濟社會的可持續(xù)發(fā)展影響國民素質(zhì)的提升影響社會影響全面建設(shè)小康社會戰(zhàn)略目標(biāo)的實現(xiàn) 新生兒疾病篩查是早期發(fā)現(xiàn)這些疾病有效的方法 什么是新生兒疾病篩查 在新生兒期 采用快速 簡便 敏感的實驗室檢測方法 對一些危及生命 危害生長發(fā)育 導(dǎo)致兒童殘疾的先天性 遺傳性疾病進行檢測 使寶寶在未出現(xiàn)疾病表現(xiàn)前就被發(fā)現(xiàn) 作出早期診斷 并給予有效治療 從而避免寶寶重要臟器受到不可逆轉(zhuǎn)的損害 使體格發(fā)育和智力發(fā)育正常 新篩的相關(guān)法律法規(guī) 1994年 中華人民共和國母嬰保健法 2001年 中華人民共和國母嬰保健法實施辦法 2004年衛(wèi)生部發(fā)布 新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范 2009年衛(wèi)生部發(fā)布 新生兒疾病篩查管理辦法 2010年衛(wèi)生部修訂 新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范 篩查的目的 在寶寶出現(xiàn)癥狀前發(fā)現(xiàn)一些先天性 遺傳性疾病 這些疾病如果不早期治療 會嚴(yán)重影響寶寶的身體 智力的發(fā)育 甚至死亡 如果及時治療 寶寶可以與同齡兒童一樣健康成長 可以減少醫(yī)療 護理 特殊教育費和避免的損失等方面費用 如果不篩查 患病的孩子會怎樣 體格發(fā)育障礙智力發(fā)育落后行為或情感問題癲癇 甚至死亡等 現(xiàn)在可以篩查什么疾病 國家規(guī)定必須篩查的病種是 先天性甲狀腺功能減低癥 簡稱甲低 CH 苯丙酮尿癥 簡稱PKU 懷化市于2004年開始上述2種疾病的篩查 2006年增加了發(fā)病率較高G6PD的篩查 2015年增加CAH的篩查和其他25種代謝性疾病篩查 串聯(lián)質(zhì)譜法 健康父母的寶寶也要接受這項檢測 健康的父母 也可能帶有致病基因 生育患有遺傳代謝病的寶寶 大多數(shù)患兒沒有家族史 哪些寶寶要接受篩查 所有的新生兒都要接受這項檢測 出生寶寶看起來正常也要接受這項檢測 遺傳代謝病患兒往往在出生時看起來很正常 但出生后3 6個月 就開始出現(xiàn)一些異常的表現(xiàn) 如果這個時候 才開始治療 已經(jīng)發(fā)生的腦損害是很難恢復(fù)的 寶寶生病也要做這項檢測 早產(chǎn)兒 低體重兒 或正在治療的新生兒 可適當(dāng)延遲采血時間 提前出院的寶寶 父母應(yīng)按照醫(yī)生的囑咐帶寶寶回醫(yī)院做篩查 時間最遲不宜超過出生后20天 知情同意 新生兒疾病篩查遵循自愿和知情選擇的原則 怎樣做篩查 醫(yī)務(wù)人員新生兒監(jiān)護人與家屬交流 知情同意書簽定采足跟血 家屬配合實驗室檢測 獲得檢測結(jié)果篩查陽性召回 家屬配合進一步診 疾病確診及時治療 及早開始治療定期隨訪 長期堅持治療 新生兒疾病篩查采血 時間 在嬰兒出生72小時后 7天之內(nèi) 并給予寶寶充分哺乳后 采血部位 在寶寶足跟兩側(cè)采血量 采四滴血 滴于特殊的濾紙上制成干血片 新生兒疾病篩查采血 采血地點 分娩的醫(yī)院采血人員 由經(jīng)過專門培訓(xùn)的醫(yī)護人員 采血方法安全 采血是在醫(yī)護人員嚴(yán)格消毒后 使用一次性采血針在足跟內(nèi)或外側(cè)采少許血 這個部位沒有重要的神經(jīng)和大血管 醫(yī)務(wù)人員所用采血針給寶寶留下的小傷口很快就可愈合 實驗室檢測 采血后制成濾紙干血片標(biāo)本 統(tǒng)一送至新生兒疾病篩查中心進行檢測 篩查實驗室定期參加全國新生兒疾病篩查實驗室間能力比對檢驗 完成標(biāo)本檢測后 出具篩查陽性報告 實驗室檢測方法的準(zhǔn)確性 通過新生兒疾病篩查可檢測出90 95 的患兒 由于一些因素 還有5 10 左右的患兒出現(xiàn)假陰性的情況 如何得到篩查結(jié)果 篩查中心會將篩查結(jié)果會反饋到嬰兒出生的醫(yī)院家長也可以通過多種方式進行篩查結(jié)果查詢?nèi)珉娫?短信 新生兒疾病篩查中心網(wǎng)站 信件等方式進行查詢等在我縣 篩查結(jié)果 一般在采血后兩周左右 可以獲得檢測結(jié)果 篩查結(jié)果陰性的寶寶 篩查結(jié)果陰性 絕對不會患此病在篩查陰性結(jié)果的嬰兒中 仍有個別嬰兒可能患有這些疾病 因此 寶寶即便通過了篩查 也需要定期進行兒童保健檢查 及時發(fā)現(xiàn)異常 結(jié)果為 篩查陽性 這只表明孩子患病的可能性增加 但并未最終確定 需進一步作確診的相關(guān)檢查 篩查結(jié)果陽性的寶寶 但是 我們通知家長復(fù)查時應(yīng)注意告知 篩查結(jié)果 確診結(jié)果篩查陽性只是孩子患病的可能性增加盡早復(fù)查以利于早期診斷和治療 治療 一旦確診 應(yīng)在懷化市新生兒疾病篩查中心立即開始治療越早越好堅持治療定期檢查只要堅持正規(guī)治療 絕大多數(shù)孩子就會像正常孩子一樣生長發(fā)育 學(xué)習(xí) 工作 越早治療損害越小 通過早期發(fā)現(xiàn)和早期治療 可以防止疾病造成的損害 這種損害可能會造成更嚴(yán)重后果 甚至是死亡 甲低患兒如能在出生3個月內(nèi)得到確診和治療 80 以上的患兒智力發(fā)育正常或接近正常 PKU患兒如能在生后3個內(nèi)開始治療 其智力發(fā)育大多可接近正常 如果PKU患兒未經(jīng)治療 95 的智力呈重度或極重度損害 而這種腦損害又是不可逆的 對長期治療有充分的準(zhǔn)備 不管是PKU孩子 還是甲低孩子 都需要長達數(shù)年的治療 大多數(shù)需要終身治療 定期復(fù)查很重要 與治療醫(yī)生保持聯(lián)系 不要抱僥幸心理 錯過治療時機 再努力都很困難 懷化市自2004 2014年共篩查活產(chǎn)新生兒30余萬 確診甲低患兒123人 PKU患兒8人 均得到良好的治療 2014年確診G6PD患兒150人 我縣2014年新生兒疾病篩查4817人 確診甲低患兒3例 PKU患兒1例 蠶豆病11例 疾病介紹 下面介紹我國目前主要篩查的四種疾病 苯丙酮尿癥 PKU 先天性甲狀腺功能減低癥 甲低 CH 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 CAH 紅細胞葡萄糖6磷酸脫氫酶缺乏癥 G6PD 先天性甲狀腺功能減低癥 先天性甲狀腺功能減低癥 甲低 CH 是由于患兒甲狀腺發(fā)育不良或激素合成障礙 因而體內(nèi)甲狀腺激素水平不足 造成患兒體格發(fā)育落后 身材矮小 智力發(fā)育障礙 什么是甲狀腺激素 甲狀腺激素是一種重要激素 作用于全身多系統(tǒng) 多器官 甲狀腺激素提高機體的代謝率 增加氧耗量 促進生長發(fā)育 促使神經(jīng)系統(tǒng)的分化和成熟 在嬰兒時期甲狀腺激素促進生長發(fā)育的作用最明顯 出生后頭三個月內(nèi)影響最大 甲低表現(xiàn) 大多數(shù)患兒出生時無典型癥狀 新生兒生理性黃疸消退時間延長是最常見的癥狀 同時可有少哭 少動 喂養(yǎng)困難 體溫不升 胎便延遲排出 腹脹 便秘 常在出生3 6個月后癥狀漸漸明顯 如體格遲緩 智力發(fā)育落后 各種生理功能低下 甲低治療 采用甲狀腺激素進行治療 大多選擇左旋甲狀腺素鈉 優(yōu)甲樂 作為治療藥物 在治療中要嚴(yán)格遵照醫(yī)生囑咐 切不可擅自增加或減少藥物劑量 更不可擅自停藥 藥物過多會對患兒造成新的損害 而劑量不足則達不到治療效果 早期治療效果好 早期治療 小兒的智力和體格正常發(fā)育生后1個月內(nèi)開始治療 絕大部分智力完全正常3個月內(nèi)開始治療 智力基本正常6個月后開始治療 智力會受到損害 甲低治療時間 根據(jù)疾病類型而不同部分需要終身治療 永久性甲低部分需要治療2 3年 暫時性甲低 苯丙酮尿癥 苯丙酮尿癥 PKU 是一種遺傳代謝病肝臟中苯丙氨酸羥化酶缺陷 引起苯丙氨酸代謝障礙 苯丙氨酸及其代謝產(chǎn)物在血液中濃度增高 使大腦發(fā)育受到損傷 導(dǎo)致智力發(fā)育落后 苯丙酮尿癥會造成大腦損害 苯丙氨酸是人體生長和代謝必需的氨基酸合成蛋白質(zhì)食物中的苯丙氨酸進入體內(nèi)后轉(zhuǎn)化成酪氨酸等苯丙氨酸羥化酶缺乏后 正常的代謝途徑被阻斷 苯丙酮酸等代謝產(chǎn)物濃度增高 會導(dǎo)致大腦的損傷 同時酪氨酸減少導(dǎo)致多巴 多巴胺 腎上腺素等減少 也會影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育 苯丙酮尿癥的表現(xiàn) 嬰兒出生時外表看起來正常 有些患兒可能有喂養(yǎng)困難 嘔吐 睡眠不安 容易哭鬧等表現(xiàn) 未經(jīng)治療的患兒在出生數(shù)月后就會出現(xiàn)智力發(fā)育落后 頭發(fā)由黑變黃 皮膚白 汗和尿液有特殊的鼠尿臭 霉臭味 常伴有濕疹 隨著年齡增長 患兒智力低下越來越明顯 約60 的年長兒童有嚴(yán)重的智力障礙 約1 4患兒可能有癲癇發(fā)作 苯丙酮尿癥的治療 關(guān)鍵在于早 苯丙酮尿癥飲食控制越早越好嚴(yán)格 低苯丙氨酸飲食治療 嚴(yán)格控制蛋白質(zhì) 尤其是動物蛋白質(zhì)的攝入但要保證總熱量 蛋白質(zhì) 一定數(shù)量的苯丙氨酸攝入 注意維生素 微量元素的補充持續(xù) 至少持續(xù)到青春發(fā)育成熟期 提倡終身治療 青春發(fā)育成熟期后如果隨意進食 高濃度的苯丙氨酸仍然會對精神情緒有一定影響康復(fù)干預(yù) 同時輔以苯丙酮尿癥患兒的早期康復(fù)干預(yù) 家長配合很重要 家長要做到 配合醫(yī)生 堅持治療 定期復(fù)查 切勿中斷這是治療成功的關(guān)鍵 只有規(guī)范正確的治療科學(xué)合理的飲食穩(wěn)定的血苯丙氨酸濃度苯丙酮尿癥患兒才可能與同齡兒童一樣健康成長 苯丙酮尿癥預(yù)后 不治療或晚治療 大部分患兒都有智力發(fā)育落后 如運動和語言障礙 通過篩查 苯丙酮尿癥患兒能夠得到早期發(fā)現(xiàn)和及時正規(guī)的治療 近90 患兒智力可達到正常同齡兒童 只有少部分患兒由于治療不夠配合或病情較重 血苯丙氨酸濃度控制不理想 可導(dǎo)致智力發(fā)育落后 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 congenitaladrenalcorticalhyperplasia CAH 呈常染色體隱性遺傳 是由于腎上腺皮質(zhì)激素生物合成酶系中某種或數(shù)種酶的先天性缺陷 目前能識別的六種酶 分別為 21 羥化酶缺陷 11B 羥化酶缺陷 17 羥化酶缺陷 3 羥脫氫酶缺陷 皮質(zhì)酮甲基氧化酶缺陷及先天性類脂質(zhì)性腎上腺增生 使皮質(zhì)醇等激素水平改變所致的一組疾病 由于皮質(zhì)醇水平降低 負反饋抑制垂體釋放促腎上腺激素 ACTH 的作用減弱 致ACTH分泌過多 腎上腺皮質(zhì)增生和分泌過多的該酶作用前合成的激素和前體物 臨床表現(xiàn) 21 羥化酶缺乏的患兒最常見 且癥狀較為明顯 出現(xiàn)低血鈉 高血鉀 循環(huán)衰竭 失鹽危象可發(fā)生與生后數(shù)周內(nèi) 危及生命根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度分為典型和非典型 典型包括 失鹽型 單純男性化 1 失鹽型臨床表現(xiàn)最重的一型 除了雄激素過多引起的男性化表現(xiàn)外 有明確的失鹽表現(xiàn) 失鹽的臨床表現(xiàn)可以是一些不特異的癥狀 如食欲差 嘔吐 嗜睡和體重增加緩慢 嚴(yán)重病人通常在出生后1 4周內(nèi)出現(xiàn)低鈉血癥 高鉀血癥 高腎素血癥和低血容量休克等腎上腺危象表現(xiàn) 2 單純男性化與失鹽型比較 除沒有嚴(yán)重失鹽表現(xiàn)外 其他雄激素過多的臨床表現(xiàn)大致相同 占經(jīng)典型病人的1 4 3 非經(jīng)典型也稱為遲發(fā)型21 羥化酶缺陷癥 患者只有輕度雄激素過多的臨床表現(xiàn) 女性患者在出生時外生殖器正?；蜉p度陰蒂肥大 沒有外生殖器兩性畸形 輕度雄激素過多的癥狀和體征差異很大 很多受累個體會沒有癥狀 最常見的癥狀為兒童陰毛提早出現(xiàn) 或年輕女性中表現(xiàn)為嚴(yán)重囊性痤瘡 多毛癥 多囊卵巢 月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng) 非經(jīng)典型21 羥化酶缺陷癥女性病人也存在生育能力下降 程度比經(jīng)典型病人輕 治療原則早期診斷后及應(yīng)及早應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 1 及時糾正水 電解質(zhì)紊亂 針對失鹽型患兒 2 長期治療 1 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素治療一方面可補償腎上腺分泌皮質(zhì)醇的不足 一方面可抑制過多的ACTH釋放 從而減輕雄激素的過度產(chǎn)生 故可改善男性化 性早熟等癥狀 保證患兒正常的生長發(fā)育過程 2 鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素可協(xié)同糖皮質(zhì)激素的作用 使ACTH的分泌進一步減少 可口服氟氫可的松 癥狀改善后 逐漸減量 停藥 因長期應(yīng)用可引起高血壓 在皮質(zhì)激素治療的過程中 應(yīng)注意監(jiān)測血17 羥孕酮或尿17 酮類固醇 失鹽型還應(yīng)該監(jiān)測血鉀 鈉 氯等 調(diào)節(jié)激素用量 3 手術(shù)治療男性患兒勿需手術(shù)治療 女性兩性畸形患兒宜6個月 1歲陰蒂部分切除術(shù)或矯形術(shù) 紅細胞葡萄糖 6 磷酸脫氫酶 G 6 PD 缺乏癥 G 6 PD缺乏癥是一種X連鎖不完全顯性紅細胞酶缺陷病 我國是本病的高發(fā)區(qū)之一 呈南高北低的分布特點 患病率為0 2 44 8 主要分布在長江以南各省 以海南 廣東 廣西 云南 貴州 四川等省為高 G6PD缺乏癥發(fā)病原因是由于G6PD基因突變 導(dǎo)致該酶活性降低 紅細胞不能抵抗氧化損傷而遭受破壞 引起溶血性貧血 臨床表現(xiàn)G6PD缺乏癥的臨床表現(xiàn)與一般溶血性貧血大致相同 本病臨床表現(xiàn)的輕重程度不同 多數(shù)患者 特別是女性雜合子 平時不發(fā)病 無自覺癥狀 部分患者可表現(xiàn)為慢性溶血性貧血癥狀 常因食用蠶豆 服用或接觸某些藥物 感染等誘發(fā)血紅蛋白尿 黃疸 貧血等急性溶血反應(yīng) 因G6PD缺乏誘發(fā)的嚴(yán)重的急性溶血性貧血因紅細胞破壞過多 如不及時處理 可引起肝 腎 或心功能衰竭 甚至死亡 G6PD缺乏癥又是新生兒病理性黃疸的主要原因 據(jù)中山醫(yī)大的一項統(tǒng)計表明 患G6PD缺乏癥的新生兒中 約50 的患兒會出現(xiàn)新生兒黃疸 其中約12 可發(fā)展為核黃疸 導(dǎo)致腦部損害 診治原則G6PD缺乏癥在無誘因不發(fā)病時 與正常人一樣 無需特殊處理 防治的關(guān)鍵在于預(yù)防 嚴(yán)格遵照以下健康處方 預(yù)防發(fā)作 其次是對妊娠晚期孕婦或新生兒服用小劑量苯巴比妥 可有效減低新生兒核黃疸的發(fā)生 輸血是本病急性發(fā)作時最有效的療法 其次是糾正酸中毒 處理腎衰 輕中度溶血患者一般用補液治療 健康處方 1 禁食蠶豆或蠶豆生加工品 避免在蠶豆開花 結(jié)果或收獲季節(jié)去蠶豆地2 禁止使用含萘的臭丸放入衣柜驅(qū)蟲3 禁止使用的藥物 乙酰苯胺 美藍 硝咪唑 呋喃旦叮 呋喃唑酮 呋喃西林 苯肼 伯氨喹啉 撲瘧母星 戊胺喹 磺胺 乙酰磺胺 磺胺吡啶 噻唑酮 甲苯胺藍 SMZ TNT等4 慎用的藥物 撲熱息痛 非拉西丁 阿斯匹林 氨基比林 安替比林 安坦 維生素C 維生素K 氯霉素 鏈霉素 異煙肼 磺胺嘧啶 磺胺胍 磺胺異惡唑 氯喹 秋水仙堿 苯海拉明 左旋多巴 苯妥英鈉 普魯卡因酰胺 乙胺嘧啶 奎尼丁 奎寧 SM TMP 優(yōu)降糖等5 感染性誘因 病毒性肝炎 流感 肺炎 傷寒 腮腺炎等6 凡感染后或接觸 服用以上食物或藥物數(shù)小時或數(shù)天內(nèi) 出現(xiàn)發(fā)熱 腹痛 嘔吐 面黃或蒼白 尿呈黃褐色或暗紅色等癥狀 屬急性溶血反應(yīng) 應(yīng)立即到醫(yī)院急診科就診 貧困地區(qū)新生兒疾病篩查項目 總體目標(biāo) 盡早發(fā)現(xiàn)項目省 區(qū) 市 貧困地區(qū)新生兒遺傳代謝病苯丙酮尿癥 PKU 先天性甲狀腺功能減低癥 CH 和新生兒聽力障礙患兒 降低兒童智障和聽力殘疾發(fā)生率 提高人口素質(zhì) 促進新生兒疾病篩查服務(wù)網(wǎng)絡(luò)建立和完善 具體目標(biāo) 1 為132 5萬例新生兒開展兩種遺傳代謝病 PKU和CH 篩查及新生兒聽力篩查 2 對確診為苯丙酮尿癥和永久性聽力障礙的兒童實施康復(fù)救助 3 項目地區(qū)新生兒父母對新生兒疾病篩查知曉率達60 以上 項目范圍和內(nèi)容 項目范圍和對象 21個省 區(qū) 市 14個國家集中連片特殊困難地區(qū)364個縣的農(nóng)村戶籍新生兒 貧困地區(qū)新生兒疾病篩查項目 經(jīng)費保障與管理 一 中央財政為新生兒疾病篩查提供專項補助資金 1個新生兒補助120元 其中兩種遺傳代謝病篩查補助50元 聽力篩查補助70元 二 中央財政對確診為永久性聽力障礙的兒童開展聽力干預(yù)和康復(fù)工作提供補助資金 聽障兒童救助由殘聯(lián)系統(tǒng)承擔(dān)具體實施工作 對確診為永久性聽力障礙的兒童通過項目縣殘聯(lián)申請國家貧困聾兒康復(fù)救助項目 對確診為苯丙酮尿癥的兒童納入本地新農(nóng)合重大疾病醫(yī)療保障范圍給予補助 貧困地區(qū)新生兒疾病篩查項目 我市除洪江區(qū) 洪江市 鶴城區(qū)外 其他十個縣均納入貧困地區(qū)新生兒疾病篩查補助項目縣 將新生兒先天性甲狀腺功能減低癥 CH 和苯丙酮尿癥 PKU 兩種疾病篩查列入貧困地區(qū)新生兒疾病篩查免費項目 由中央財政專項補助50元 人次 補助經(jīng)費下?lián)艿巾椖靠h婦幼保健院 為了便于管理 所在項目區(qū)域內(nèi)的助產(chǎn)機構(gòu)住院分娩的新生兒均可享受到CH PKU兩種代謝性疾病免費篩查 2015年我縣新篩考核要求 新生兒疾病篩查率達90 以上 統(tǒng)一使用BD采血針 提高標(biāo)本質(zhì)量 標(biāo)本合格率達99 以上 不合格標(biāo)本補采率達90 以上 篩查陽性患兒召回率達95 以上 串聯(lián)質(zhì)譜篩查質(zhì)譜儀通過檢測物質(zhì)的質(zhì)量與電荷比 m z 對物質(zhì)進行定性和定量分析的儀器 如遇到患者有以下情況 請盡快在疾病發(fā)作期采樣保存 一 低血糖 酸中毒 高氨血癥 昏迷 肌張力低下 易激惹 驚厥 水電解質(zhì)紊亂 二 肝 脾腫大 膽汁淤積性黃疸 慢性腹瀉 不明原因黃疸 三 反復(fù)嘔吐 疑診缺氧缺血性腦病 敗血癥而無病史和實驗診斷依據(jù) 四 精神運動發(fā)育倒退 智力落后 生長發(fā)育落后和骨關(guān)節(jié)改變 五 間歇發(fā)作的疾病急劇惡化 類似急性中毒而無毒物暴露或接觸史 六 嚴(yán)重感染表現(xiàn)而各種培養(yǎng)陰性 對所疑獲得性疾病治療無反應(yīng) 七 任何類型的反復(fù)發(fā)作急性腦病 低酮性低血糖 八 精神行為異常 煩躁 多動 孤獨癥傾向 肌張力異常 九 長期食欲不佳 喂養(yǎng)困難 慢性嘔吐 肝功能不全或肝脾腫大 十 反復(fù)發(fā)作的Reye綜合癥 皮膚 毛發(fā)異常 頑固性濕疹 白內(nèi)障 晶體脫位 不明原因耳聾 特殊的體味 陽性家族史等 遺傳代謝病 IMD 簡介 遺傳性生化代謝缺陷的總稱 基因突變導(dǎo)致與蛋白質(zhì) 碳水化合物 脂肪 類固醇 維生素代謝 金屬離子等代謝有關(guān)的酶或轉(zhuǎn)運蛋白缺陷 使得代謝通路受阻致病 多為單基因遺傳病 大部份屬于常染色體隱性遺傳病 部分屬于伴性遺傳 遺傳代謝病病種繁多 目前已發(fā)現(xiàn)近3000余 單病發(fā)病率低 但總體發(fā)病率可達活產(chǎn)嬰兒的1 500 遺傳代謝病發(fā)病機制 ABC產(chǎn)物缺乏D毒性旁路代謝產(chǎn)物正常代謝產(chǎn)物減少 代謝底物堆積 中間產(chǎn)物增多 旁路代謝亢進 反饋減弱或抑制 底物過多 先天性酶缺陷或轉(zhuǎn)運體缺陷 遺傳代謝病分類 一 遺傳代謝病分類 二 遺傳性代謝病的臨床表現(xiàn) 新生兒期 喂養(yǎng)困難 食奶少 體重不增少動 嗜睡 嘔吐 抽搐黃疸延遲消退皮膚色素沉著 皮疹肌無力或肌張力增高猝死 遺傳性代謝病的臨床表現(xiàn) 嬰幼兒及兒童期 神經(jīng)系統(tǒng) 發(fā)育落后 智力 運動 語言 抽搐 肌無力或肌張力增高 精神 心理癥狀消化系統(tǒng) 喂養(yǎng)困難 進食少 反復(fù)嘔吐 腹瀉 黃疸 肝脾腫大心臟 心肌肥大腎病皮膚 色素沉著 大片狀皮疹容貌 大頭或小頭畸形 面容異常猝死 遺傳性代謝病的臨床表現(xiàn) 約1 3患兒有無癥狀期 甚至青春期或成人才發(fā)病 感染 發(fā)熱 進食大量蛋白質(zhì)食物可能為發(fā)病的誘因 患兒兩次發(fā)作間歇可完全 正常 特異性不強 臨床難診斷 遺傳性代謝病的危害 神經(jīng)系統(tǒng) 發(fā)育落后 智力 運動 語言 抽搐 失明 失聰 精神異常營養(yǎng)不良肌無力肝 腎 心臟功能損害死亡 死亡率很高患者家庭經(jīng)濟及心理負擔(dān)社會負擔(dān) IMD常規(guī)實驗室檢查結(jié)果顯示 難治性酸中毒電解質(zhì)異常反復(fù)低血糖貧血肝功能異常高氨血癥血乳酸增高 肌酸激酶顯著增高長期尿酮體陽性血脂增高膽固醇增高腎上腺皮質(zhì)激素異常性激素異常胰島素異常 遺傳代謝病輔助檢查結(jié)果顯示 B超檢查 肝 脾腫大 腎上腺心臟彩超 心肌肥大 心室擴張頭顱核磁共振 腦發(fā)育不良 腦白質(zhì)變性 腦室 腦池擴大X線片 骨齡片 長骨及脊椎骨骼異常 遺傳代謝病特異性檢測方法 串聯(lián)質(zhì)譜檢測氣相色譜質(zhì)譜檢測酶活性檢測 肝脾腫大 粘多糖病 基因突變檢測基因芯片檢測全基因測序染色體檢測 串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的基本原理 質(zhì)譜儀 將分析物電離成各種質(zhì)荷比不同的帶電粒子 應(yīng)用電磁學(xué)原理 讓這些不同質(zhì)荷比的帶電粒子在空間或時間上分離 根據(jù)形成的質(zhì)圖譜和離子峰強度對分析物進行準(zhǔn)確的定性 定量分析 串聯(lián)質(zhì)譜系統(tǒng)主要設(shè)備 83 儀器控制及數(shù)據(jù)處理系統(tǒng) 1525 二元梯度高效液相泵 高通量樣品管理器 串聯(lián)四級桿質(zhì)譜儀 串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)篩查優(yōu)勢 用于檢測氨基酸 有機酸 脂肪酸代謝障礙IMD技術(shù)先進 特異性強 靈敏度高篩查效率高 3分鐘內(nèi)完成1個標(biāo)本幾十種代謝物的分析 篩查幾十種遺傳代謝病疾病 多指標(biāo)聯(lián)合檢測降低了篩查的假陽性和假陰性 操作便捷 干血濾紙片采血容易 實驗步驟相對簡單 串聯(lián)質(zhì)譜篩查遺傳代謝病 一次實驗 一個血斑 3 4分鐘分析血液中10種氨基酸 20余種?；鈮A 篩查包括PKU在內(nèi)的幾十種遺傳代謝病 29 氨基酸代謝性疾病 17種 有機酸血癥 14種 脂肪酸 氧化代謝性疾病 14種 串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)遺傳代謝病篩查對象 篩查對象分為兩類 第一類 出生48小時后接受新生兒疾病篩查的新生兒 簡稱 篩查人群 第二類 出現(xiàn)類似遺傳代謝病癥狀 懷疑 遺傳代謝病 的人群 簡稱 高危人群 串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)遺傳代謝病篩查標(biāo)本采集 標(biāo)本采集方法 篩查人群 生后48小時采足跟血 高危人群 就診時采末梢血 急性發(fā)病 血氨高 電解質(zhì)紊亂 時采血更多能發(fā)現(xiàn)異常指標(biāo) 疾病間歇期生化指標(biāo)可能正常 串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)遺傳代謝病篩查標(biāo)本采集要求 血斑要求 至少三個血斑 每個血斑直徑大于8毫米 血斑自然滲透 濾紙正反兩面血斑一致 血斑無污染無滲血環(huán) 特殊情況的標(biāo)本采集 92 新生兒無法正常進食者 必須再哺乳滿24小時后采血片或登記后復(fù)采 早產(chǎn) 孕期 37周 或重病患兒建議待體重達2200g以上再行采血 需延遲采血者則由醫(yī)師決定日期 最遲 宜超過30天 特殊情況的標(biāo)本采集 93 輸血一周后方可采血 緊急狀況下 輸血3天后可以采血 但需要再復(fù)檢 使用抗生素治療的需要標(biāo)明 否則會對C5有影響 對提前出院的 可先收費并叮囑于2 5天后回院采血溶血標(biāo)本 導(dǎo)致氨基酸增高 鳥氨酸增高不能用EDTA抗凝血 肝素抗凝血可用于氨基酸檢測 串聯(lián)質(zhì)譜的新生兒篩查步驟 標(biāo)本采集 干血濾紙片標(biāo)本制備 衍生化法 非衍生化法串聯(lián)質(zhì)譜分析實驗室質(zhì)控 衛(wèi)生部臨檢中心 美國CDC質(zhì)控解讀結(jié)果 出具報告 經(jīng)培訓(xùn)的臨床醫(yī)師難點 實驗室各中心建立自己的檢測切值和臨床切值配備專業(yè)的臨床醫(yī)師解讀報告 切值設(shè)定和結(jié)果判讀 建立本實驗室各指標(biāo)切值 區(qū)分篩查陰性和篩查陽性人群新生兒 胎齡 37周 體重 2 5kg 生后2 7天 2萬例 非新生兒 年齡 28天 健康兒童1000 2000例 上限值P99 5 下限值P0 5建立本實驗室各疾病臨床警戒值 高度懷疑某疾病 不同結(jié)果分類處理原則 96 串聯(lián)質(zhì)譜及氣相質(zhì)譜技術(shù)臨床應(yīng)用 上海新華醫(yī)院 臨床疑似患者19154例 診斷1182例 陽性率6 2 疾病種類 我院串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病篩查譜 氨基酸代謝障礙疾病 8種 苯丙酮尿癥酪氨酸血癥楓糖尿病瓜氨酸血癥1型 2型精氨酰琥珀酸血癥精氨酸血癥高鳥氨酸血癥蛋氨酸血癥 脂肪酸代謝障礙疾病 9種 原發(fā)肉堿缺乏癥肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶 1缺乏癥肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶 2缺乏癥肉堿轉(zhuǎn)位酶缺乏癥極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏長鏈3 羥基?；o酶A脫氫酶缺乏中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏短鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏多種?；o酶A脫氫酶缺乏多 我院串聯(lián)質(zhì)譜遺傳代謝病篩查譜 有機酸代謝障礙 9種 甲基丙二酸血癥丙酸血癥異戊酸血癥3 甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥3 甲基戊烯二酸血癥3 羥 3 甲基戊二酸尿癥 酮硫解酶缺乏癥多種羧化酶缺乏癥戊二酸血癥I型 串聯(lián)質(zhì)譜篩查26項遺傳代謝病CH G6PD CAH我院新生兒遺傳代謝病篩查病種達到29種 Ms Ms在湖南省婦幼保健院的應(yīng)用 完成新生兒疾病篩查10056例 可疑陽性病例459例 陽性篩查率4 56 確診7例遺傳代謝病 患病率為1 1436 苯丙酮尿癥 2例 原發(fā)肉堿缺乏癥 2例 甲基丙二酸血癥 1例 希特林蛋白缺乏癥 1例 肉堿轉(zhuǎn)位酶缺乏癥 1例 完成臨床高危人群遺傳代謝病篩查315例 未發(fā)現(xiàn)陽性病例 病例一 吳寶寶 男 40周平產(chǎn) 出生體重3 5Kg 出生情況良好 生后一般情況可 無異常 混合喂養(yǎng) 吃奶好 二便可 新篩 串聯(lián)質(zhì)譜 游離肉堿 C0 2 98umol L 降低 復(fù)查 C0 2 83umol L 降低 16烷酰基肉堿 C16 0 2umol L 降低 18烷?；鈮A C18 0 08umol L 降低 臨床診斷 原發(fā)肉堿缺乏癥 基因診斷 OCTN2基因突變檢測 治療 1 左卡尼丁 100 200mg Kg d2 預(yù)防低血糖 避免饑餓 多餐飲食 避免長時間運動 3 定期復(fù)診 隨訪情況 現(xiàn)9月齡 生長發(fā)育 智能發(fā)育正常 游離肉堿 C0 42 88umol L 原發(fā)肉堿缺乏癥 定義 細胞膜上肉堿轉(zhuǎn)運蛋白缺陷 導(dǎo)致體內(nèi)游離肉堿缺乏 脂肪酸氧化代謝受阻 引起低血糖和能量代謝障礙 又稱肉堿轉(zhuǎn)運攝取障礙 CUD 或肉堿轉(zhuǎn)運障礙 CTD 患病率 美國 1 1000000 臺灣 1 116543上海 1 41620原發(fā)肉堿缺乏癥可能在中國人中發(fā)病率較高 原發(fā)肉堿缺乏癥 發(fā)病年齡 新生兒期 兒童期 2 6歲為多見嬰幼兒期 一般病情較重 左室肥大 擴張型或肥厚性心肌病 肝大 肝功能障礙 低酮低血糖 高血氨 轉(zhuǎn)氨酶高 肌張力低下 發(fā)育遲緩反復(fù)嘔吐 腹瀉 腦病 原發(fā)肉堿缺乏癥 遲發(fā)型 病情相對較輕 心臟擴大 心電圖改變 肝腫大運動不耐受 肌無力可平時 正常 因長時間禁食 饑餓 勞累 感染 創(chuàng)傷 手術(shù)等因素誘發(fā)急性發(fā)作極端情況下有猝死的可能 原發(fā)肉堿缺乏癥 常規(guī)檢查 低血糖 酮體陰性 轉(zhuǎn)氨酶高 肌酸激酶高 高血氨 高尿酸 尿酮體陰性串聯(lián)質(zhì)譜 游離肉堿 C0 顯著降低 合并多種?；鈮A降低尿氣相質(zhì)譜 己二酸 庚二酸 辛二酸可增高 無特異性 心臟彩超 擴張性或肥厚性心肌病基因診斷 確診依據(jù) 原發(fā)肉堿缺乏癥 常規(guī)檢查 低血糖 酮體陰性 轉(zhuǎn)氨酶高 肌酸激酶高 高血氨 高尿酸 尿酮體陰性串聯(lián)質(zhì)譜 游離肉堿 C0 顯著降低 合并多種?；鈮A降低尿氣相質(zhì)譜 己二酸 庚二酸 辛二酸可增高 無特異性 心臟彩超 擴張性或肥厚性心肌病基因診斷 確診依據(jù) 原發(fā)肉堿缺乏癥 鑒別診斷 母源性肉堿缺乏 母親為原發(fā)性肉堿缺乏癥孕婦營養(yǎng)不良 長期素食早產(chǎn)兒繼發(fā)性肉堿缺乏 長期禁食 長期素食 豆奶粉喂養(yǎng) 營養(yǎng)不良 腸內(nèi) 腸外營養(yǎng) 繼發(fā)于有機酸血癥 脂肪酸氧化代謝障礙 原發(fā)肉堿缺乏癥 治療原則 終身補充左旋肉堿 停藥可能導(dǎo)致猝死避免饑餓預(yù)防低血糖避免長時間運動多進食牛 羊肉類 病例二 周寶寶 女 足月剖宮產(chǎn) 正常出生體重 出生時一般情況可 Apgar評分10分 無窒息 肺炎 病理性黃疸史 生后第4天出現(xiàn)不明原因嗜睡 反應(yīng)差 肌張力低下 呼吸困難 高氨血癥等異常 進行性加重 積極對癥治療癥狀改善不明顯 串聯(lián)質(zhì)譜新生兒疾病篩查 C3 丙酰肉堿 5 93umol L 增高 C3 丙酰肉堿 C0 游離肉堿 0 6 增高 C3 丙酰肉堿 C2 乙酰肉堿 0 6 增高 病例二 結(jié)合病史 高度懷疑甲基丙二酸血癥或丙酸血癥 立即大劑量維生素B12治療1mg 肌注 每3天1次 病情顯著改善尿有機酸 甲基丙二酸顯著增高基因分析確診 甲基丙二酸血癥基因 病例二 后續(xù)治療與隨訪 不含支鏈氨基酸 異亮氨酸 吉氨酸 蛋氨酸 蘇氨酸 的特殊奶粉維生素B12 1mg im 1 2次 周左卡尼丁 50 100mg Kg d腦康復(fù)訓(xùn)練4月齡 一般情況可 精神好 無喂養(yǎng)困難等異常 身高 體重正常 豎頭穩(wěn) 余 C3 丙酰肉堿 26 14 GESELLDQ88分 甲基丙二酸血癥 甲基丙二酸血癥 MMA 是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶 mut 或輔酶VitB12缺乏導(dǎo)致甲基丙二酸體內(nèi)堆積 機體有機酸代謝紊亂的一種有機酸血癥 患病率 國際 1 50000 127000國內(nèi) 上海 1 36078MMA是我國比較常見的有機酸血癥 甲基丙二酸血癥 分類甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷 mut0型 mut 型VitB12代謝障礙 cblA cblB cblC cblD cblE cblF五個亞型VitB12負荷試驗 VitB12有效型 VitB12無效型是否合并HCY增高 單純甲基丙二酸血癥 甲基丙二酸血癥合并HCY增高 甲基丙二酸血癥 新生兒期發(fā)病的有機酸血癥往往病情嚴(yán)重 進展快 表現(xiàn)無特異性 多見喂養(yǎng)困難 意識障礙 肌張力異常 抽搐 高氨血癥等 年長兒可能因智力低下 運動發(fā)育落后 癲癇在康復(fù)科就診 因貧血 骨髓抑制在血液科就診 可因間質(zhì)性腎炎在腎內(nèi)科就診成人可因精神 心理異常在精神科就診 甲基丙二酸血癥常規(guī)實驗室檢查顯示 貧血 粒細胞 血小板減少尿酮體陽性 低血糖 高血氨 高乳酸代謝性酸中毒電解質(zhì)紊亂 肝腎功能異?？珊喜⑼桶腚装彼嵩龈?甲基丙二酸血癥特殊實驗室檢查顯示 串聯(lián)質(zhì)譜檢測 丙酰肉堿 C3 增高 丙?；鈮A 游離肉 C3 C0 丙?；鈮A 乙酰基肉堿 C3 C2 比值增高可合并蛋氨酸降低尿有機酸分析 甲基丙二酸 3 羥基丙酸 甲基枸櫞酸增高基因突變分析確診 甲基丙二酸血癥治療 不含支鏈氨基酸的特殊食品 對于VitB12無效 部分有效型維生素B12治療 VitB12有效型 部分有效型甜菜堿 合并HCY增高者保證合宜的蛋白攝入 嬰兒2 5 3 5g kg d 兒童30 40g d 成人 50 60g d急性期急診處理 甲基丙二酸血癥預(yù)后 早期治療和預(yù)防危象發(fā)作可明顯降低神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥VitB12有效型預(yù)后較好VitB12無效型預(yù)后不佳 存在發(fā)育落后或死亡mut0型預(yù)后最差 60 死亡 40 發(fā)育明顯遲緩 新生兒期發(fā)作的改型死亡率高達80 病例三 許寶寶 女 足月剖宮產(chǎn) 雙胎之大 出生體重2250g 出生時一般情況可 無新生兒窒息 肺炎等病史 有黃疸史 予退黃治療 母乳喂養(yǎng) 吃奶一般 大便較稀 串聯(lián)質(zhì)譜新生兒疾病篩查 瓜氨酸98umol L 增高 瓜氨酸 苯丙氨酸2 02 增高 復(fù)查 瓜氨酸198umol L 增高 瓜氨酸 苯丙氨酸24 66 增高 召回確診 病例三 體查 身長50 4cm 體重3 75kg 頭圍35 3cm 精神尚可 反應(yīng)一般 胖圓臉 顏面皮膚稍黃染 未見皮疹 余 輔助檢查 肝功能 總膽123umol L 直膽83 3umol L 膽汁酸234umol L ALT31 1U L AST89 931 1U L串聯(lián)質(zhì)譜 瓜氨酸349umol L 精氨酸237 5umol L 鳥氨酸237 5umol L 蛋氨酸371umol L 酪氨酸322 5umol L GC MS 4 羥基苯丙酮酸 4 羥基丙乳酸顯著增高 病例三 臨床診斷 希特林蛋白缺乏癥治療 靄兒舒特殊奶粉熊去氧膽酸每3個月復(fù)診一次基因分析確診 希特林蛋白缺乏癥基因 隨訪 7月齡 無黃疸 喂養(yǎng)好 二便可 身高 體重 1sd 精神好 反應(yīng)可 臉型正常 肝功正常 瓜氨酸32umol L 運動發(fā)育正常 發(fā)育商 DQ 92 希特林蛋白缺乏癥 是由于Citrin蛋白 天冬氨酸 谷氨酸轉(zhuǎn)運載體 缺乏導(dǎo)致血瓜氨酸 蛋氨酸 蘇氨酸 酪氨酸 精氨酸等多種氨基酸增高的遺傳代謝病 瓜氨酸血癥 II新生兒期表現(xiàn) 新生兒期 Citrin蛋白缺乏導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積 NICCD 成人期發(fā)病 瓜氨酸血癥 II患病率 日本1 17000 國內(nèi)缺乏數(shù)據(jù) 上海新生兒篩查1 90195 我院篩查2500例時發(fā)現(xiàn)1例 希特林蛋白缺乏癥 病理生理改變 尿素循環(huán)障礙 瓜氨酸增高 高氨血癥胞漿內(nèi)NADH NAD增高 干擾糖代謝 脂肪合成增加 低血糖發(fā)作 半乳糖血癥 喜高蛋白高脂