抗血小板類藥物的臨床應(yīng)用解析.doc

您目前所在的位置：盛生網(wǎng) 用藥 臨床用藥 抗血小板類藥物的臨床應(yīng)用解析臨床用藥抗血小板類藥物的臨床應(yīng)用解析來源：健康減肥網(wǎng) 2009-11-10 瀏覽數(shù) 268 心腦血管 前列腺炎 鼻炎 高血壓 感冒 咳嗽 胃炎 找藥品 | 免費(fèi)淘藥 | 藥品團(tuán)購 | 免費(fèi)咨詢 冬季養(yǎng)胃必不可少 開車族別忽視你的胃腸 保養(yǎng)腸道健康五原則 抗生素導(dǎo)致腹瀉可喝酸奶調(diào). 2004年世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布的全球死因排序中，缺血性心臟病和缺血性腦卒中居前兩位，動脈粥樣硬化、斑塊破裂、血栓形成是心腦血管事件發(fā)生的直接原因，而血栓性疾病已成為人類健康的第一殺手，抗血小板治療是防備血栓性疾病的主要手段之一，合理應(yīng)用抗血小板藥物的成為研究熱點(diǎn)，本文試從其臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及展望等方面加以闡述。1 血小板激活與血栓形成作為外周血的三種有形成分之一，血小板的基本生理功能包括黏附、變形、聚集、釋放和分泌顆粒內(nèi)容物（如ADP，5-HT）等。靜息狀態(tài)的血小板轉(zhuǎn)變?yōu)樯砉δ艿臓顟B(tài)即為血小板的激活。血小板激活后能提供磷脂表面，加速血液凝固，最終纖維蛋白包繞血小板聚集體形成血栓。 1. 1 血小板黏附 血管內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷暴露了內(nèi)皮下的膠原纖維，血小板膜表面的糖蛋白受體（GPb-）通過與已黏附在膠原纖維表面上的vWF結(jié)合從而黏附在受損內(nèi)皮表面。此外，血小板也可直接通過膠原受體與膠原纖維結(jié)合。 1.2 血小板激活、釋放 在來自紅細(xì)胞的ADP和已形成的起始凝血酶誘導(dǎo)下，黏附后的血小板被激活，釋放顆粒和顆粒（致密顆粒），其中顆粒又可釋放纖維蛋白原、纖維連接蛋白、凝血因子V（FV）、vWF、血小板2球蛋白（2TG）、血小板衍生生長因（PDGF）、血小板第4 因子（PF4）和轉(zhuǎn)化生長因子等活性物質(zhì)，顆?？舍尫臕DP、ATP、血栓烷A2 （TX A2）、Ca2+、組胺、5-HT及腎上腺素等活性物質(zhì)。 1.3 血小板聚集 在ADP、腎上腺素、凝血酶、膠原纖維等誘導(dǎo)下，血小板膜糖蛋白GPb/a受體形成，血小板之間通過GPb/a受體與纖維蛋白原相互連接，形成可逆性的血小板聚集體。 1.4 血栓形成 血小板的膜磷脂（PF3）提供凝血反應(yīng)表面，加速凝血酶原酶和凝血酶（Fa）的形成，后者可進(jìn)一步使血小板聚集，變?yōu)椴豢赡嫘匝“寰奂w，在整個血小板聚集體中，凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，從而使血小板緊緊交織在一起，逐漸形成血栓。 2 臨床常見抗血小板藥物及應(yīng)用現(xiàn)狀抗血小板藥物是指能抑制血小板的黏附、聚集和釋放功能，阻止血栓的形成，用于防治心腦缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的藥物。各種出血性疾病，如血友病、血小板無力癥、血小板減少性紫癜以及尿毒癥、嚴(yán)峻肝、腎功能損害、潰瘍病及存在活動性出血等為其主要的禁忌證。常根據(jù)其作用機(jī)制將其分為：抑制血小板花生四烯酸代謝的藥物，包括環(huán)氧酶抑制劑 磷酸二脂酶抑制劑，TXA2合成酶抑制劑，TP（TX A2/ PGH2）受體拮抗劑等；阻礙ADP介導(dǎo)血小板活化的藥物；血小板膜GPb/a受體拮抗劑；其他種類。 2.1 環(huán)氧化酶抑制劑 2.1.1 阿司匹林(A.S.A) 阿司匹林是目前唯一有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可應(yīng)用于一級和二級防備領(lǐng)域的抗血小板藥物，是抗血小板治療的基石，對于穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、缺血性腦卒中均有較好的效果。阿司匹林是COX-I 的相對選擇性抑制劑，COX-I 能將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素H2，血小板和血管內(nèi)皮素又將之轉(zhuǎn)化為前列腺素和血栓素A2，前者是血小板抑制劑和血管擴(kuò)張劑，而后者能促進(jìn)血小板凝集并收縮血管。阿司匹林抑制TXA2合成，對血小板產(chǎn)生不可逆抑制，作用可持續(xù)10天。阿司匹林服用后3040分鐘即可出現(xiàn)血漿峰值，服藥1 小時出現(xiàn)抑制血小板聚集作用，腸溶片血漿峰值于服藥后34小時出現(xiàn)，若為達(dá)到速效用腸溶片時，應(yīng)嚼碎服用，其量效沒有依靠關(guān)系，30 mg 的阿司匹林即可抑制血小板聚集，23 倍劑量充分抑制血小板聚集，作為防備用藥目前主張劑量以75150 mg/d為宜，更高的劑量也不能出現(xiàn)更強(qiáng)的抑制作用。對于非介入治療的ACS患者，詳細(xì)用法為首劑300mg，連續(xù)服用35天后，改為75150mg/d 維持；接受PCI的ACS 患者推薦服用300mg/d，連續(xù)服用1個月，1個月后可繼服300mg/d，亦可酌情減至75150mg/d維持治療；冠狀動脈旁路移植(CABG)術(shù)前建議不必停用阿司匹林，且術(shù)后24小時開始75150mg/d口服長期維持。阿司匹林可引起胃出血，腸溶片是否可減少胃出血的發(fā)生，尚無充分的依據(jù)。主要不良反應(yīng)與其胃腸毒性與劑量有關(guān)，因此，為減低出血危險應(yīng)使用低而有效的劑量。阿司匹林作為臨床防備血栓性疾病的一線用藥，在長期的隨訪中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿司匹林治療的動脈血栓患者仍有10%20%反復(fù)發(fā)生血管事件，相稱一部分患者(最高達(dá)到45%)服用阿司匹林不能充分抑制血小板功能，出現(xiàn)阿司匹林抵擋（aspirin resistance，AR），可能與藥物劑量不足、環(huán)氧合酶(COX)-1多態(tài)性、COX-2抑制不足和GPb/a受體多態(tài)性等有關(guān)。 2.2 血小板ADP受體拮抗劑血小板ADP受體拮抗劑是一類與血小板的ADP受體特異性結(jié)合從而抑制血栓形成的一類藥物。該類藥物選擇性的作用于血小板的ADP受體（P2Y1 和P2Y12受體），抑制血小板膜ADP受體的表達(dá)、結(jié)合及其活性，從而有效的抑制了血小板的聚集和血栓的形成。目前應(yīng)用于臨床藥物有噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷等。 2.2.1 噻氯匹定 (ticlopidine) 即抵克力得，最早的噻吩吡啶類ADP受體拮抗劑，因其主要不良反應(yīng)可有高膽固醇血癥、粒細(xì)胞減少、再生障礙性貧血和血栓性血小板減少性紫癜，已逐漸被氯吡格雷所取代。 2.2.2 氯吡格雷 (clopidogrel) 主要通過抑制血小板膜ADP受體P2Y12的表達(dá)、結(jié)合及其活性，從而抑制纖維蛋白原與血小板膜GPIIb/IIIa之間的附著，活化血小板腺苷酸環(huán)化酶，升高血小板內(nèi)cAMP（環(huán)磷酸腺苷）水平，從而抑制血小板的功能，還可抑制由膠原和凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。氯吡格雷需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)變成活性代謝產(chǎn)物形式引起P2Y12不可逆的改變，逐漸產(chǎn)生抗血小板作用。健康人服50100mg氯吡格雷后第2 天產(chǎn)生25%30% 抑制率，第47 天達(dá)到50%60% 抑制率。半衰期6小時，肝功能不良者藥效減低。氯吡格雷的抗血小板作用呈現(xiàn)量效關(guān)系，在不同個體中有明顯差異者一般先采用300mg負(fù)荷劑量，然后每日75 mg，至少1個月，可持續(xù)9個月。接受PCI術(shù)且擬行支架植入術(shù)的ACS患者，術(shù)前至少于6小時前在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用氯吡格雷300mg頓服(如小于6小時則應(yīng)使600mg負(fù)荷量)，術(shù)后長期服用75mg/d，植入裸金屬支架者至少1個月，藥物洗脫支架適當(dāng)延長（雷帕霉素3個月紫杉醇6個月），非出血高危者可持續(xù)12個月。此外擬行CABG者至少提前5天停用氯吡格雷(最好提前7天)。主要不良反應(yīng)很少，偶可出現(xiàn)皮疹、嚴(yán)峻腹瀉、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。隨著氯吡格雷在臨床中的廣泛應(yīng)用，氯吡格雷抵擋也日益受到重視，氯吡格雷抵擋是在520mol/L ADP誘導(dǎo)下，氯吡格雷給藥后的血小板聚集與基線時相比增長幅度10%。目前研究認(rèn)為，氯吡格雷發(fā)生率約5%35%。氯吡格雷抵擋與細(xì)胞色素P4503A代謝活性、ADP受體多態(tài)性和受體后信號傳導(dǎo)通路差異有關(guān)。目前可通過增加藥物負(fù)荷和維持劑量以及改用其他抗血小板藥物來應(yīng)對氯吡格雷抵擋。 2.2.3 普拉格雷（Prasugrel）普拉格雷（prasugrel）是第三代ADP受體拮抗劑，在肝臟代謝時幾乎不產(chǎn)生非活性代謝物，故療效優(yōu)于氯吡格雷，但出血風(fēng)險亦有所增加。此外，氯吡格雷抵擋患者不會發(fā)生普拉格雷抵擋。最初開發(fā)用于需要經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合癥的患者。包括需要進(jìn)行支架置人術(shù)的患者，在我國尚未上市，在美國的商品名為Efient。多項臨床試驗(yàn)顯示首劑給予60 mg負(fù)荷劑量，隨后天天給予10 mg維持劑量的普拉格雷可比首劑給予300 mg負(fù)荷劑量，隨后天天給予75 mg維持劑量的氯吡格雷產(chǎn)生更快、更強(qiáng)、更持久的血小板聚集抑制作用。2007年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表了關(guān)于普拉格雷與氯吡格雷（波立維，Plavix）的臨床對照試驗(yàn)1，其結(jié)果表明普拉格雷與氯吡格雷相比，前者更能有效地降低非致死性心臟病和卒中導(dǎo)致的死亡，但導(dǎo)致患者出血更多?？傮w來看，普拉格雷不僅顯著減少早期支架內(nèi)血栓（支架置入30天內(nèi)），同時減少晚期支架內(nèi)血栓（支架置入30天后）。對于金屬裸支架，普拉格雷較氯吡格雷的支架內(nèi)血栓風(fēng)險明顯下降，對于藥物支架來說，普拉格雷仍優(yōu)于氯吡格雷。 2.3 血小板膜GPb/a受體拮抗劑 GPb/a與纖維蛋白原的結(jié)合是血小板聚集共同的終末途徑 因而血小板膜GPb/a受體拮抗劑可有效地防備血小板介導(dǎo)的血栓形成。此類藥物有單克隆抗體和合成制劑兩大類，前者為阿昔單抗，后者包括替羅非班和埃替巴肽，因其口服制劑出現(xiàn)較多副作用，現(xiàn)均為靜脈給藥。 2.3.1 阿昔單抗（Abciximab）阿昔單抗是第一個用于人體的單克隆抗體，它是抗血小板膜糖蛋白b/a單克隆抗體7E3 的Fab 片段，與人源化的FC 段結(jié)合。每個血小板表面存在大約80 000GPb/a受體。阿昔單抗可以優(yōu)先識別活性狀態(tài)的受體，并與其結(jié)合，從而阻止纖維蛋白原與GPb/a受體結(jié)合。常以0.25 mg/kg靜脈推注，并繼承以10g/min 速度滴注，抑制血小板聚集作用可維持12小時。該藥可引起嚴(yán)峻出血和血小板減少。 2.3.2 替羅非班（Tirofiban）、埃替巴肽（Eptifibatide）可用于不穩(wěn)定型心絞痛、非Q 波型心肌梗死、冠脈介入治療前。通過與血小板膜上GPb/a受體結(jié)合占據(jù)了其上的結(jié)合位點(diǎn)使血小板GPb/a受體不能與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制了血小板聚集。替羅非班（欣維寧）4小時內(nèi)按每分鐘靜脈輸注0.15g/kg，可產(chǎn)生97% 的ADP 引起的血小板聚集的抑制，血漿半衰期1.6小時，停藥后1.5小時血小板聚集恢復(fù)正常；海內(nèi)目前批準(zhǔn)使用的僅有國產(chǎn)替羅非班(欣維寧)，詳細(xì)用法為10g/kg靜脈推注繼以0. 15g/(kgmin)靜脈滴注2436小時；埃替巴肽靜脈輸注90g/kg，之后1g/(kgmin) 4小時，可使ADP引起的血小板聚集由靜注前的80%降到靜注后的15%。該類藥物與糖蛋白b/a結(jié)合后可形成新抗原，可發(fā)生血小板減少，腎功能衰竭者慎用。 2.4 磷酸二酯酶抑制劑 2.4.1 西地他洛（cilostazol）西洛他唑是磷酸二酯酶（PDE ）抑制劑，可抑制PDE活性和阻礙環(huán)磷酸腺苷(cAMP)降解及轉(zhuǎn)化，具有抗血小板、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血管增生等藥理學(xué)作用，可防備動脈粥樣硬化和血栓形成及血管阻塞，同時還可抑制經(jīng)由腺苷A1受體介導(dǎo)的強(qiáng)心作用。大規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示，服用100mg每日12 次，有效率達(dá)76%88%。用藥過程中可出現(xiàn)頭暈、頭痛、心悸等現(xiàn)象，這可能和西洛他唑的擴(kuò)張血管作用有關(guān)，大多為一過性的。 2.4.2 雙嘧達(dá)莫（dipyridamole，DPM）即潘生?。≒ersantin），雙嘧達(dá)莫進(jìn)行腦卒中防備可降低腦卒中發(fā)作和病死率。雙嘧達(dá)莫可抑制血小板的磷酸二酯酶，cAMP降解減少使cAMP水平升高；它還能抑制紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮對腺苷的攝取和代謝，使血管內(nèi)皮中腺苷水平增加，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，抑制血小板聚集。另外雙嘧達(dá)莫還可刺激PGI2的合成，并抑制其降解。 2.5 其他抗血小板藥物鹽酸沙格雷酯（sarpogrelate hydrochloride）用以治療慢性四周動脈閉塞癥。該藥是血小板5-HT2A 受體抑制劑?？诜?00mg每日3 次，抗血小板作用有效率達(dá)71.4%93.2%，也可明顯減少心絞痛發(fā)作次數(shù)。主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹和胃腸反應(yīng)，無需特別處理。塞米非班（xemilofiban）血小板膜GPb/a受體拮抗劑口服制劑包括xemilofiban，orbofiban，sibrafiban，lotrofiban等4種。大量研究結(jié)果顯示，它們不比阿司匹林更有效，而價格昂貴，對其研發(fā)暫時中止。拉米非班（lamifiban） 拉米非班通過抑制凝血因子I和血小板相結(jié)合而發(fā)揮抗血小板聚集作用，具有作用顯著、起效快、不良反應(yīng)小等作用，可在不穩(wěn)定型心絞痛、非Q波型心肌梗死等的治療中發(fā)揮重要作用。水蛭素（hirudin）水蛭素及其衍生物是凝血酶的直接抑制劑。水蛭素與凝血酶活性中央的可識別位點(diǎn)牢固結(jié)合，甚至在活性中央外的廣泛區(qū)域，二者都有緊密接觸，形成高度穩(wěn)定的非共價結(jié)合復(fù)合體，可抑制凝血酶產(chǎn)生的血小板聚集和分泌作用，從而削弱凝血酶對纖維蛋白原和交聯(lián)蛋白形成的血小板聚集物的穩(wěn)定作用，使其易于溶解。帕米格雷（pamicogrel）該藥幾乎無抗炎活性和胃腸道刺激在光化誘導(dǎo)的豚鼠冠脈血栓模型中它的活性分別是阿司匹林和噻氯匹定的300倍和1000倍并能抑制LTB4 的生成療效引入注目。呋格雷酸（fugerelatesodium）該藥抑制TXA2合成酶的IC50為1. 5108mol/ L，對凝血時間、血壓、心率無影響并能抑制血液循環(huán)中腫瘤對血管內(nèi)膜的黏附。達(dá)美格雷（dazmegrel）該藥是TXA2合成酶抑制藥，能選擇性地抑制血小板TXA2合成酶，減少TXA2的生成，并且，由于底物PGG2和PGH2相對增多，也促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞合成PGI2在理論上這是一類比較理想的抗血小板藥，但其僅能改善穩(wěn)定型心絞痛的癥狀，而對不穩(wěn)定型心絞痛和血管痙攣性心絞痛無效，這可能與TSI抑制TXA2合成酶使底物PGH2在血小板中的累積有關(guān)，因?yàn)镻GH2也能與TXA2/PGH2 受體結(jié)合激活血小板。苯磺唑酮（sultinpyrazone，SPZ）又稱苯磺保泰松、亞磺吡拉宗，是保泰松的吡唑類衍生物，可競爭性抑制血小板COX-1，具有阻止血小板黏附和聚集，延長血小板存活時間作用。單次口服0.2g，每日34次。少數(shù)人有胃腸道刺激癥狀和造血功能抑制，與進(jìn)食同時服藥可減輕胃腸道反應(yīng)。氯貝丁酯（