二氫吡啶類藥物的分析.ppt

第九章二氫吡啶類通道阻滯藥物的分析 二氫吡啶類 dihydropyridines DHP 鈣通道阻滯劑 也稱鈣拮抗劑 calciumantagonist 是目前臨床上特異性最高 作用最強(qiáng)的一類鈣拮抗劑 廣泛應(yīng)用于缺血性心血管疾病 高血壓 腦血管疾病等的治療 第一個(gè)DHP類的代表藥物硝苯地平 第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì) 苯基 1 4 二氫吡啶母核 為活性必需 變成吡啶環(huán)或六氫吡啶環(huán)活性消失 3 5位酯基為必要基團(tuán) 酯基中烷氧基不同時(shí) 活性增大 同時(shí)具有立體選擇性 4位為苯環(huán)取代 苯環(huán)鄰位或間位有吸電子基團(tuán)時(shí) 活性增加 常見二氫吡啶類藥物的結(jié)構(gòu)與物理性質(zhì) 二 主要理化性質(zhì) 1 二氫吡啶環(huán)的還原性二氫吡啶類藥物分子中有二氫吡啶環(huán) 具有還原性 可用氧化還原反應(yīng)鑒別或氧化還原滴定法進(jìn)行含量測(cè)定 2 硝基的氧化苯環(huán)上大多有硝基 硝基具有氧化性 可被還原為芳伯氨基 進(jìn)一步用重氮化 偶合反應(yīng)鑒別 3 二氫吡啶環(huán)氨基質(zhì)子解離性與堿作用時(shí) 二氫吡啶環(huán)1 4 位氫均可發(fā)生解離 形成p 共軛而發(fā)生顏色變化 利用該類反應(yīng)可鑒別本類藥物 4 光不穩(wěn)定性二氫吡啶類化合物遇光極不穩(wěn)定 易發(fā)生光化學(xué)歧化作用 因此二氫吡啶類藥物的分析應(yīng)該避光操作 同時(shí)應(yīng)檢查引入的特殊雜質(zhì) 5 旋光性二氫吡啶環(huán)的C4位多為手性碳原子 具有旋光性 如 左氨氯地平 但是臨床藥物大多為消旋體 6 吸收光譜特性含苯環(huán) 在紫外光區(qū)有吸收具特征紅外吸收IR 第二節(jié)鑒別試驗(yàn) 一 化學(xué)鑒別法 與亞鐵鹽反應(yīng)二氫吡啶類藥物苯環(huán)上硝基具有氧化性 可將氫氧化亞鐵氧化為紅棕色氧化鐵沉淀 ChP2015鑒別尼莫地平 與氫氧化鈉試液反應(yīng)二氫吡啶類藥物丙酮溶液與氫氧化鈉試液反應(yīng)顯橙紅色 ChP2015鑒別硝苯地平 沉淀反應(yīng)1 4 二氫吡啶的結(jié)構(gòu)可與重金屬鹽類形成沉淀尼莫地平 氯化汞白色沉淀 尼群地平 碘化鉍鉀橙紅色沉淀 ChP2015鑒別尼莫地平注射液 重氮化 偶合反應(yīng)苯環(huán)硝基 鋅粉H 芳伯氨基重氮化偶合反應(yīng)BP2015鑒別硝苯地平 取本品25mg 加10ml鹽酸 水 乙醇混合溶液 1 5 3 5 5 微熱 加入鋅粒0 5g 放置5分鐘 過濾 濾液加亞硝酸鈉溶液 10mg L 5ml 放置2分鐘 再加入氨基磺酸銨溶液 50g L 2ml 搖勻 加入鹽酸萘乙二胺溶液 5g L 2ml 即顯紅色 持續(xù)5分鐘以上 二 分光光度法 紫外分光光度法本類藥物均具有芳環(huán) 在紫外區(qū)有特征吸收尼群地平軟膠囊的鑒別 ChP2015 鹽酸尼卡地平 JP16 取本品及其對(duì)照品 分別加乙醇 99 5 溶解并稀釋制成每1ml中含10 g的供試品溶液和對(duì)照品溶液 照紫外 可見分光光度法測(cè)定 供試品溶與對(duì)照品溶液在相同波長處的吸收光譜一致 紫外分光光度法尼群地平片的鑒定 ChP2015 三 色譜法 高效液相色譜法尼莫地平片的鑒別 ChP2015 薄層色譜法苯磺酸氨氯地平的鑒定 ChP2015 取本品與苯磺酸氨氯地平對(duì)照品 分別加甲醇溶解并稀釋制成每1ml中含氨氯地平約5mg的溶液 作為供試品溶液與對(duì)照品溶液 照薄層色譜法 通則0502 試驗(yàn) 吸取上述兩種溶液各10 l 分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上 以甲基異丁基酮 冰醋酸 水 2 1 1 的上層液作為展開劑 展開后 晾干 噴以稀碘化鉍鉀試液 供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的位置和顏色應(yīng)與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)的位置和顏色相同 第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)與檢查 二氫吡啶類藥物遇光極不穩(wěn)定 易發(fā)生光化學(xué)歧化作用 引入雜質(zhì)因此各國藥典標(biāo)準(zhǔn)中均規(guī)定在避光條件下進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)檢查 大多采用HPLC 亦可采用TLC 一 硝苯地平中有關(guān)物質(zhì)的檢查硝苯地平在光照和氧化劑存在條件下分別產(chǎn)生兩種降解氧化產(chǎn)物雜質(zhì) 硝苯地平雜質(zhì) 主要 對(duì)人體極為有害 第四節(jié)含量測(cè)定 一 鈰量法利用二氫吡啶類藥物的還原性 可用鈰量法測(cè)定含量 也稱硫酸鈰法 是以Ce SO4 2為標(biāo)準(zhǔn)溶液的氧化還原滴定法 由于酸度較低時(shí)Ce4 易水解 故本滴定在強(qiáng)酸條件下進(jìn)行 Ce4 具有黃色 Ce3 為無色 故Ce4 自身可作指示劑 但不夠靈敏 常用鄰二氮菲作指示劑 終點(diǎn)敏銳 本法特別適合于糖漿劑 片劑等制劑的測(cè)定 硝苯地平的含量測(cè)定 ChP2015 硝苯地平與硫酸鈰反應(yīng)的摩爾比為1 2 用鄰二氮菲指示液指示終點(diǎn) 終點(diǎn)時(shí)微過量的Ce4 將指示液中的Fe2 氧化成Fe3 使橙紅色消失 以指示終點(diǎn) 鄰二氮菲指示液應(yīng)臨用新制 二 紫外 可見分光光度法本類藥物在紫外光區(qū)有特征吸收 因此可用紫外 可見分光光度法測(cè)定含量 尼群地平軟膠囊的含量測(cè)定 ChP2015 三 高效液