2017年9月17日早產(chǎn)兒腦損傷的藥物治療

早產(chǎn)兒腦損傷的藥物治療,花少棟,常見早產(chǎn)兒腦損傷的基本原因,常見早產(chǎn)兒腦損傷的類型,（2）早產(chǎn)兒的白質(zhì)損傷與腦組織神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育特征密切相關(guān)。腦白質(zhì)損傷并非單純的白質(zhì)受累，深部灰質(zhì)和皮層、軸突同樣受累，是多種損傷的復(fù)合體，同時(shí)其結(jié)局也是多種損傷后發(fā)育的共同體現(xiàn)。,早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷稱為早產(chǎn)兒腦?。‥ncephalopathy of prematurity，EP）更合適,（1）由于早產(chǎn)本身就是多因素作用的結(jié)果，所以與其相伴隨的器官損傷也是多因素所致，腦白質(zhì)損傷也常常合并出血性損傷，有時(shí)甚至是某些白質(zhì)損傷的一種病理表現(xiàn)。,早產(chǎn)兒腦病發(fā)生基礎(chǔ)及其特點(diǎn),胎腦發(fā)育的特點(diǎn),1327 周腦體積增加，通過神經(jīng)細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞增殖遷移引起,少突膠質(zhì)細(xì)胞充當(dāng)重要角色,前三個(gè)階段均不具有完整的產(chǎn)生髓鞘的能力。,少突膠質(zhì)細(xì)胞演變過程主要是從未髓鞘化的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體（ pre-OLs）轉(zhuǎn)化為少突膠質(zhì)細(xì)胞，形成神經(jīng)軸突的髓鞘。,少突膠質(zhì)細(xì)胞系發(fā)育經(jīng)歷四個(gè)階段,晚近的研究表明： 亞急性和慢性期腦白質(zhì)損傷并沒有少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的減少，而有大量的祖細(xì)胞和前體細(xì)胞的增殖，但它們分化和成熟能力喪失，不能產(chǎn)生髓鞘。這可能是白質(zhì)損傷后不能修復(fù)的重要原因。,影響皮層神經(jīng)元的增加，膠質(zhì)細(xì)胞成熟，神經(jīng)纖維投射，深部神經(jīng)核團(tuán)的生長,早產(chǎn)兒出生后彌補(bǔ)胎兒后期腦發(fā)育和追趕生長,無完善的免疫系統(tǒng),無完善的抗感染系統(tǒng),糾正胎齡足月,生存環(huán)境巨變,正常腦發(fā)育偏離軌跡,軸突腫脹、斷裂,腦部發(fā)育不良：髓鞘化障礙,遠(yuǎn)期后遺癥發(fā)生,（2）腦室周圍的深部白質(zhì)，特別是視放射、聽放射、半卵圓中心和側(cè)腦室前角周圍白質(zhì)易損傷。深部白質(zhì)的血供在早產(chǎn)兒為有限的長穿枝動(dòng)脈，這些區(qū)域是動(dòng)脈的終末區(qū)；皮層下白質(zhì)常為短穿枝動(dòng)脈，它們之間缺少側(cè)枝吻合。 早產(chǎn)兒動(dòng)脈長穿支少，側(cè)支循環(huán)少，腦白質(zhì)血流量少早產(chǎn)兒5ml/100g.min足月兒10ml/100g.min,（1）腦室周圍白質(zhì)區(qū)在早產(chǎn)兒中供血血管長，交通支少，為血管盲區(qū)，易發(fā)生缺血損傷；,血管解剖因素,（3）胎齡越小，腦室周圍白質(zhì)的靜脈系統(tǒng)比動(dòng)脈系統(tǒng)發(fā)育越完善，即胎齡越小越容易發(fā)生生發(fā)基質(zhì)腦室內(nèi)出血和白質(zhì)損傷。 一般白質(zhì)區(qū)的血流明顯低于灰質(zhì)區(qū)血流。當(dāng)腦血流下降時(shí)，深部的白質(zhì)最易遭受缺血性的損傷。,早產(chǎn)兒腦病是一連續(xù)的、動(dòng)態(tài)的、多時(shí)段的、多方位的病理改變：主要包括早期腦白質(zhì)水腫、丘腦、腦干、大腦皮質(zhì)、基底核等多個(gè)部位損傷，髓鞘化異常、神經(jīng)傳導(dǎo)通道異常、神經(jīng)纖維受損以及腦容積變小等情況，不同時(shí)期病理、影像學(xué)表現(xiàn)不盡相同，且早產(chǎn)兒腦病在出現(xiàn)認(rèn)知、行為能力障礙、癲癇等后遺癥之前無特異臨床表現(xiàn)，要及時(shí)診斷早產(chǎn)兒腦病并處理。,MRI 序列中彌散張量成像可作為后期評(píng)價(jià)白質(zhì)纖維發(fā)育的手段,早產(chǎn)兒腦病影像學(xué)表現(xiàn)：MRI診斷,Miller SP等方法（矢狀面T1WI）：輕度：局灶型點(diǎn)狀高信號(hào)，病灶3處，或病灶2mm中度：多灶點(diǎn)狀或片狀高信號(hào)，病灶3處，或病灶2mm重度：病灶范圍每側(cè)大腦半球腦室周圍白質(zhì)5%,有些國家早產(chǎn)兒MRI檢查的指征選擇是超聲檢查異常者或胎齡小于28周；檢查MRI時(shí)間在校正胎齡40周（Term-equivalent age，TEA）。首次檢查時(shí)間最好在生后2周內(nèi)完成，動(dòng)態(tài)隨訪可以在校正胎齡40周或第一次檢查完成后2周左右。 腦白質(zhì)損傷的分度與評(píng)分,圖4腦白質(zhì)損傷分類：A、B、C分別為局灶性腦白質(zhì)損傷T2WI、T1WI、DWI成像；D、E、F分別為廣泛性腦白質(zhì)損傷T2WI、T1WI、DWI成像；G、H、I分別為彌漫性腦白質(zhì)損傷T2WI、T1WI、DWI成像。,終末期的腦白質(zhì)損傷MRI表現(xiàn)： 腦室周圍白質(zhì)容積減少 腦室不規(guī)則擴(kuò)張（方形化） 髓鞘發(fā)育落后和胼胝體明顯變薄,嚴(yán)重的腦白質(zhì)損傷常伴有皮層發(fā)育落后（腦溝增深，腦外間隙增寬），基底節(jié)、丘腦和小腦體積減小。實(shí)際上，嚴(yán)重的早產(chǎn)兒缺氧缺血性腦損傷不僅累及白質(zhì)，也同時(shí)累及基底節(jié)和丘腦。只不過是白質(zhì)在早產(chǎn)兒更易發(fā)生損傷，具有選擇易損性；當(dāng)重度的缺氧缺血時(shí)也可以表現(xiàn)深部灰質(zhì)和皮層受累，體現(xiàn)出損傷等級(jí)性。,36周早產(chǎn)兒，重度產(chǎn)時(shí)窒息。MRI-DWI表現(xiàn)彌漫性白質(zhì)損傷，丘腦損傷。,二、圍產(chǎn)期早產(chǎn)兒腦病危險(xiǎn)因素,詮釋腦損傷公認(rèn)：低氧缺血和感染兩大上游機(jī)制 低氧、感染可出現(xiàn)腦血管痙攣，也可以刺激腦血管擴(kuò)張，導(dǎo)致腦血管自主調(diào)節(jié)功能受損，酸性代謝產(chǎn)物大量堆積，興奮氨基酸堆積，腦組織缺血后出現(xiàn)再灌注損傷，氧自由基釋放，這些因素最終導(dǎo)致腦損傷。,廣泛腦白質(zhì)損傷與組織酸中毒的標(biāo)志物乳酸水平升高有關(guān),引起早產(chǎn)兒腦損傷的,神經(jīng)受損的危害,神經(jīng)細(xì)胞膜破壞、信息不能傳導(dǎo)、功能喪失,由于機(jī)械性損傷，導(dǎo)致出血、缺血、缺氧的損傷，它是短暫的、被動(dòng)的、不可逆轉(zhuǎn)的。原發(fā)性的損傷是不能修復(fù)及改變的。,原發(fā)性損傷,繼發(fā)性損傷,由于能量代謝障礙、細(xì)胞水腫、鈣離子超載、興奮性氨基酸毒性及自由基的損害等引起的損傷。它是細(xì)胞水平、分子水平調(diào)節(jié)障礙的演變過程。是可阻止及預(yù)防的。,早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷治療的循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展,1產(chǎn)前硫酸鎂干預(yù),硫酸鎂的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制,Rouse等發(fā)表的大樣本量的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究表明，硫酸鎂治療組和對(duì)照組的早產(chǎn)兒死亡和中重度腦癱的聯(lián)合發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，如剔除畸形導(dǎo)致的死亡，單獨(dú)計(jì)算中重度腦癱的發(fā)生率，則硫酸鎂治療組明顯低于對(duì)照組(1.9%vs 3.5%，95%CI：0.320.95)。 Meta分析顯示，硫酸鎂可顯著降低早產(chǎn)兒腦癱發(fā)生率(RR=0.68；95%CI：0.540.87)，同時(shí)也降低了早產(chǎn)兒粗大運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率(RR=0.61；95%CI：0.440.85)。,Rouse DJ，Hirtz DG，Thom E，et al. A randomized，controlledtrial of magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy J. NEngl J Med，2008，359(9)：895-905.,2010年加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(Society of Obstetricians and Gynae-cologists of Canada，SOGC)制定的 早產(chǎn)防治指南提出，對(duì)孕周32周的早產(chǎn)孕婦預(yù)防應(yīng)用硫酸鎂保護(hù)早產(chǎn)兒腦神經(jīng)，建議產(chǎn)前硫酸鎂負(fù)荷量46 g，2030 min內(nèi)靜脈滴入，維持量為12 g/h，直至分娩結(jié)束12 h。Crowther CA，Brown J，Mckinlay CJ，et al. Magnesium sulphatefor preventing preterm birth in threatened preterm labour J. CochraneDatabase Syst Rev，2014，8：CD001060 .,2012年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Cogress of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)和胎兒醫(yī)學(xué)會(huì)將產(chǎn)前應(yīng)用硫酸鎂納入早產(chǎn)指南，即對(duì)胎齡48 h，可引起孕婦和胎兒骨密度異常，鈣、磷、鎂代謝異常，需要繼續(xù)研究合適的用藥劑量與療程。American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOGpractice bulletin no. 127：Management of preterm labor J. ObstetGynecol，2012，119(6)：1308-1317.,如面色潮紅、惡心、頭痛、乏力和視物模糊、低血壓、心動(dòng)過速等，因不良反應(yīng)而終止治療者明顯增多，最小有效治療劑量需探索。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，大劑量鎂可誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)育期小鼠腦細(xì)胞凋亡，大劑量鎂可能對(duì)胎兒大腦有害，尤其在胎兒神經(jīng)發(fā)育期。Dribben WH，Creeley CE，Wang HH，et al. High dose magnesiumsulfate exposure induces apoptotic cell death in the developing neonatalmouse brain J. Neonatology，2009，96(1)：23-32.,硫酸鎂的不良反應(yīng),2 產(chǎn)后促紅細(xì)胞生成素干預(yù),EPO 神經(jīng)保護(hù)機(jī)制,早產(chǎn)兒應(yīng)用EPO預(yù)防貧血的劑量一般是每次250500 U/kg，每周3次，療程6周，未增加早產(chǎn)兒驚厥、出血、凝血或死亡的風(fēng)險(xiǎn)性。 但早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，只有應(yīng)用大劑量的EPO才具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。Kim SS，Lee KH，Sung DK，et al. Erythropoietin attenuatesbrain injury，subventricular zone expansion，and sensorimotordeficits in hypoxic-ischemic neonatal rats J. J Korean Med Sci，2008，23(3)：484-491.,EPO 用于早產(chǎn)兒的安全性,美國一項(xiàng)早產(chǎn)兒應(yīng)用不同劑量EPO(500 U/kg、1000 U/kg和2500 U/kg，共3次靜脈注射)的研究顯示，大劑量EPO無明顯不良反應(yīng)。 德國的研究也證實(shí)早產(chǎn)兒應(yīng)用大劑量EPO(3000 U/kg，共3次靜脈注射)是安全的。 提示大劑量應(yīng)用EPO防治早產(chǎn)兒腦病是可行的。,Fauchre JC，Dame C，Vonthein R，et al. 2008. An approachto using recombinant erythropoietin for neuroprotection in verypreterm infants J. Pediatrics，122(2)：375-382.,德國的一項(xiàng)長期回顧性研究證實(shí)，EPO能改善極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育，在學(xué)齡期進(jìn)行的整體發(fā)育評(píng)估和心理發(fā)育測評(píng)中均顯示，EPO干預(yù)的極低體質(zhì)量早產(chǎn)兒優(yōu)于非EPO干預(yù)組，而且發(fā)現(xiàn)EPO對(duì)顱內(nèi)出血的極低體質(zhì)量早產(chǎn)兒具有神經(jīng)保護(hù)作用，提示EPO對(duì)高危早產(chǎn)兒腦病有防治作用。,American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOGpractice bulletin no. 127：Management of preterm labor J. ObstetGynecol，2012，119(6)：1308-1317.,生后48 h給予EPO(400 U/kg，每周3次，至糾正胎齡34周)能夠顯著改善早產(chǎn)兒糾正胎齡1822月齡時(shí)的認(rèn)知功能。,Leuchter RH，Gui L，Poncet A，et al. Association between early administration of high-dose erythropoietin in preterm infants and brain MRI abnormality at term-equivalent age J. JAMA，2014，312(8)：817-824.,Ohls RK，Kamath-Rayne BD，Christensen RD，et al. Cognitive outcomes of preterm infants randomized to darbepoetin，rythropoietin，or placebo J. Pediatrics，2014，133(6)：1023-1030.,瑞典的一項(xiàng)以大劑量EPO(3000 U/kg，共3次)預(yù)防早產(chǎn)兒腦損傷RCT研究中期結(jié)果顯示，EPO治療組早產(chǎn)兒MRI腦白質(zhì)損傷評(píng)分降低、腦室周圍白質(zhì)損傷和灰質(zhì)損傷減輕，提供了EPO腦保護(hù)的影像學(xué)證據(jù)。,早產(chǎn)兒大劑量應(yīng)用EPO時(shí)應(yīng)監(jiān)測： 血壓、紅細(xì)胞和血紅蛋白、血粘度等,EPO促進(jìn)血管增生,ROP,？,目前仍然沒有明確的結(jié)論。因此用EPO防治早產(chǎn)兒腦病尤其是應(yīng)用大劑量EPO時(shí)要特別注意眼底的檢查,EPO可引起紅細(xì)胞增生、高血壓、血液粘滯度增加有用EPO導(dǎo)致新生兒高血壓的個(gè)案報(bào)道。,由于EPO存在潛在不良反應(yīng)，因此開發(fā)無造血功能但具有明確神經(jīng)保護(hù)功效的EPO衍生物制劑。目前已在新生大鼠缺氧缺血腦損傷模型以及新生小鼠腦白質(zhì)損傷模型中證明，兩種EPO衍生物，去唾液酸EPO和氨甲酰基EPO，對(duì)腦損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用，且長期大劑量應(yīng)用不會(huì)引起紅細(xì)胞的增殖與分化。EPO衍生物對(duì)新生兒腦病的臨床療效正在評(píng)估中，目前尚無臨床對(duì)照研究評(píng)價(jià)EPO衍生物對(duì)新生兒腦病療效的報(bào)道。,Patel NS，Nandra KK，Thiemermann C. Bench-to-bedside review：erythropoietin and its derivatives as therapies in critical care J. Crit Care，2012，16(4)：229.,3EPO 衍生物的神經(jīng)保護(hù)作用,4 果糖二磷酸鈉,5 苯巴比妥鈉,苯巴比妥鈉 5 10 mg/(kg d),大樣本的臨床研究顯示：早產(chǎn)兒出生后6 小時(shí)內(nèi)給予苯巴比妥治療, 其IVH發(fā)生率為15.6 %;6 12 小時(shí)或12 小時(shí)給藥, IVH 發(fā)生率則分別增至32.8 %和44.9 % 預(yù)防早產(chǎn)兒IVH 的療效與用藥時(shí)機(jī)有密切關(guān)聯(lián), 出生后6 小時(shí)內(nèi)使用對(duì)預(yù)防早產(chǎn)兒IVH 的效果最佳。,GM1 主要位于細(xì)胞膜外層,GM1是唯一能通過血腦屏障、嵌入神經(jīng)細(xì)胞膜的外源性神經(jīng)節(jié)苷脂！,6 神經(jīng)節(jié)苷脂（Gangliosides）,GM1的重要生理功能,GM1除了作為細(xì)胞膜的組成成分外，還具有重要的生理功能，包括：促進(jìn)神經(jīng)分化，促進(jìn)突觸和軸突形成參與突觸傳遞促進(jìn)腦的高級(jí)功能，如學(xué)習(xí)、記憶等活動(dòng)促進(jìn)神經(jīng)修復(fù),以每克組織中含有的神經(jīng)節(jié)苷脂水解后產(chǎn)生的唾液酸來衡量各種組織中的GM1含量：,大腦灰質(zhì)：3000-3500nmol大腦白質(zhì)：1000-1250nmol,肝臟：50-100nmol,皮膚：30-35nmol,Rapport, M. M., 1981, in “Ganglioside in neurological and meuromuscular function, development and repair” Raven Press, New York.,GM1的分布情況,神經(jīng)節(jié)苷脂存在于多種動(dòng)物性食物中，如肉類、魚、雞蛋和奶類，一些植物性食物，例如大豆也含有神經(jīng)節(jié)苷脂。其中，乳汁是嬰幼兒神經(jīng)節(jié)苷脂的最佳來源。乳汁中的神經(jīng)節(jié)苷脂存在于乳脂肪球膜上。,出生后至2 歲大腦仍然處于軸突生長、突觸及髓鞘形成的高峰時(shí)期，而這個(gè)時(shí)期神經(jīng)節(jié)苷脂的來源主要是母乳或者配方奶粉。WANG 等研究了25 名死嬰大腦中神經(jīng)節(jié)苷脂的含量，其中母乳喂養(yǎng)兒大腦中神經(jīng)節(jié)苷脂及糖蛋白結(jié)合的唾液酸要顯著高于配方粉喂養(yǎng)兒( 32% vs 22%，P 0. 05) ，提示前者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育可能更優(yōu)于后者。很多研究也證實(shí)母乳喂養(yǎng)兒的認(rèn)知功能要高于配方粉喂養(yǎng)兒，并且這種優(yōu)勢可持續(xù)到8 18 歲。,藥理機(jī)制,神經(jīng)節(jié)苷脂藥代動(dòng)力學(xué),給藥2h后可通過血腦屏障，4-8h后減半,嵌入細(xì)胞膜改善膜功能,藥物清除緩慢，主要通過腎臟排泄,降低MPO（髓過氧化物酶）活性,GM1有效對(duì)抗自由基氧化,提高SOD（超氧岐化酶）活性,GM1調(diào)控細(xì)胞凋亡基因,神經(jīng)節(jié)苷脂抑制谷氨酸和蛋白激酶C誘導(dǎo)的CNS細(xì)胞損傷,GM1有效拮抗神經(jīng)毒性,GM1特異性減輕腦水腫：通過恢復(fù)細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP 酶活性， 減少細(xì)胞內(nèi)水分，從而減輕細(xì)胞毒性水腫,維持中樞神經(jīng)細(xì)胞膜上酶的活性,防止細(xì)胞內(nèi)Ca2+積聚、糾正離子失衡,GM1保護(hù)中樞神經(jīng)細(xì)胞,GM1促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生,GM1提升內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子活性顯著增加再生神經(jīng)傳導(dǎo)速度,（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）,增強(qiáng)內(nèi)源性的神經(jīng)生長因子促進(jìn)神經(jīng)芽再生軸突生長，,恢復(fù)受損細(xì)胞膜離子泵功能,受體濫用依賴拮抗作用,減輕自由基的損害,遏制細(xì)胞凋亡,加強(qiáng)神經(jīng)重構(gòu)，恢復(fù)神經(jīng)功能,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長,保護(hù)中樞神經(jīng)細(xì)胞,拮抗EAAs神經(jīng)毒性,對(duì)抗自由基氧化,調(diào)控細(xì)胞凋亡基因,GM1,GM1的病變修復(fù)機(jī)理,GM1治療腦、脊髓損傷患者的專家共識(shí)（2010年）,中國急性缺血性腦卒中診治指南2014,中國2型糖尿病防治指南（2013版）,GM1相關(guān)推薦,神經(jīng)節(jié)苷脂的權(quán)威推薦,中國顱腦創(chuàng)傷臨床救治指南（第2版）,單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂不良反應(yīng),過敏性皮疹，以及寒戰(zhàn)、發(fā)熱、嘔吐、胸悶、心悸、頭昏、四肢厥冷、意識(shí)淡漠等等癥狀。,神經(jīng)節(jié)苷脂類具有促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的作用，其能引發(fā)格林- 巴利綜合征已被注意?？锱喔?指出，在14 000 例使用神經(jīng)節(jié)苷脂類治療的患者中，至少20 例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如側(cè)索硬化癥或格林- 巴利綜合征。 意大利衛(wèi)生當(dāng)局 對(duì)神經(jīng)節(jié)苷脂類的臨床應(yīng)用一直嚴(yán)加監(jiān)督，只允許此藥用于治療糖尿病性神經(jīng)病變和神經(jīng)干損傷，禁止用于各種自身免疫性疾病。 Landi等 報(bào)道了244 例神經(jīng)節(jié)苷脂治療后發(fā)生的格林- 巴利綜合征，并估計(jì)應(yīng)用神經(jīng)節(jié)苷脂組導(dǎo)致格林- 巴利綜合征的危險(xiǎn)性比不用該藥組增加近200 倍。 報(bào)道 稱應(yīng)用牛苷脂類，可發(fā)生急性運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病，發(fā)現(xiàn)病人血中抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體水平較高。,注射用鼠神經(jīng)生長因子（nerve growth factor ,NFG）是一種由2條118個(gè)氨基酸肽鏈組成生物活性蛋白，是中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)分化、發(fā)育及維持功能所必需的一種類神經(jīng)營養(yǎng)因子。NGF能直接并且全面的修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞，保護(hù)神經(jīng)元存活，促軸突定向再生促髓鞘生成，促進(jìn)有效連接恢復(fù)感覺、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知功能。,7 注射用鼠神經(jīng)生長因子,胚胎時(shí)期，腦內(nèi)含量較多且分布較廣泛。在腦內(nèi)，海馬處含量最多，余含量依次為大腦皮質(zhì)、嗅球、基本前腦、小腦紋狀體等，可作用于多種神經(jīng)元。出生后含量逐漸下降，分布區(qū)域較前減少，成年時(shí)維持的水平相對(duì)較低。,早期生后給予神經(jīng)生長因子，用.生理鹽水稀釋，大腿外側(cè)中處交替肌內(nèi)注射，支（次），為個(gè)療程。 外源性神經(jīng)生長因子作為一種大分子物質(zhì)，不能透過血腦屏障，但研究發(fā)現(xiàn)，新生動(dòng)物血腦屏障發(fā)育尚不完善，可透過血腦屏障。,神經(jīng)生長因子,8 胞二磷膽堿,偶可引起頭痛、頭暈、痙攣、惡心、嘔吐、厭食、發(fā)熱及一過性低血壓等,美國國立衛(wèi)生研究院（）關(guān)于吸入治療早產(chǎn)兒腦病的共識(shí)指出，吸入治療對(duì)早產(chǎn)兒的存活及神經(jīng)發(fā)育結(jié)局無益。,NO 在多條信號(hào)通路中起重要作用，可直接作用于腦細(xì)胞或神經(jīng)發(fā)育成熟過程，發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用。Mestan等將不同程度圍生期腦損傷早產(chǎn)兒，隨機(jī)分為NO 組（采取NO吸入治療）和對(duì)照組（采用安慰劑治療），隨訪至歲時(shí)進(jìn)行神經(jīng)行為學(xué)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，NO組患兒的Bayley評(píng)分明顯高于對(duì)照組，病死率和認(rèn)知障礙發(fā)生率均較對(duì)照組低。,Cole FS,Alleyne C, Barks JD,et al.NIH Consens State Sci Statements. NIH consensus development conference: Inhaled nitric oxide therapy for premature infants. 2010 Oct 29;27(5):1-34.,9 一氧化氮（nitric oxide，）吸入治療,發(fā)生腦缺氧缺血后，氧自由基大量增加，引起晚期線粒體受損，激活凋亡誘導(dǎo)因子進(jìn)而導(dǎo)致晚期凋亡，因此運(yùn)用自由基清除劑可能對(duì)大腦具有一定保護(hù)作用。,10 自由基清除劑,Follett等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，谷氨酸受體拮抗劑喹喔啉-nitro-7-sulfamoylbenzo-(f)q