肺部真菌病診斷和治療

侵襲性肺真菌病診斷和治療,中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院呼吸內(nèi)科劉純,真菌定義,單細(xì)胞或多細(xì)胞構(gòu)成的一種真核細(xì)胞型微生物；組成：細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、細(xì)胞核、核膜、核仁、 染色體。 靠寄生或腐生生存； 有性或無(wú)性繁殖；,真菌分類,真菌,霉菌,雙相真菌,皮膚癬菌,酵母菌,隱球菌毛孢子菌念珠菌,組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌,鐮刀菌結(jié)合菌曲霉,發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌,白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌,黃曲霉黑曲霉構(gòu)槽曲霉土曲霉,真 菌 病,易混淆的概念,肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支氣管真菌性炎癥或其他相關(guān)病變（寄生、過(guò)敏或毒素中毒），也可累及胸膜或縱隔。真菌性肺炎（或支氣管炎）：指真菌感染而引起肺（或支氣管）以炎癥為主的疾病。,易混淆的概念,侵襲性肺真菌?。赫婢苯忧址福ǚ羌纳⑦^(guò)敏或毒素中毒）肺或支氣管引起的急、慢性組織病理?yè)p害所導(dǎo)致的臨床疾病。播散性肺真菌病：指侵襲性肺真菌病擴(kuò)散和累及肺外器官，或發(fā)生真菌血癥。,侵襲性肺真菌感染（IPFI）,IPFI是不包括真菌寄生和過(guò)敏性所致的支氣管肺部真菌感染引起IPFI常見(jiàn)真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌（主要是毛霉）和肺孢子菌等。,中華醫(yī)學(xué)雜志 2003；83（5）,病例來(lái)源：北京協(xié)和醫(yī)院感染科病房真菌感染總例數(shù)149人，其中134例SFI,我國(guó)真菌感染發(fā)病情況變化趨勢(shì),各種念珠菌感染所占的比例,念珠菌感染為主白念珠菌為主，呈下降趨勢(shì) 非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，死亡率增加隱球菌感染比例上升同一個(gè)體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染產(chǎn)生對(duì)氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株，并有增加的趨勢(shì)。,真菌致病菌種的變遷特點(diǎn),IPFI診 斷,臨床表現(xiàn)不典型，為基礎(chǔ)疾病或藥物治療掩蓋或混淆合格標(biāo)本獲取不易繼發(fā)性感染常呈雙重或復(fù)合菌感染，難以定主次實(shí)驗(yàn)室檢查手段有限結(jié)果的評(píng)判困難，難以確定病原性,診 斷 困 難,侵襲性肺部真菌感染的診斷,診斷IPFI要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染和類似臨床表現(xiàn)的肺部疾??；分為確診、臨床診斷及擬診三個(gè)級(jí)別,+,+,宿主因素,外周血中性粒細(xì)胞減少：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.5109/L,且持續(xù) 10 d；體溫38或36，并伴有以下情況之一：之前60d內(nèi)出現(xiàn)過(guò)持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少（10d）；之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；有侵襲性真菌感染病史；患有艾滋??；存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；持續(xù)應(yīng)用全身類固醇激素3周以上；有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長(zhǎng)期住ICU，長(zhǎng)期使用機(jī)械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和長(zhǎng)期使用廣譜抗生素治療等。,臨床特征,主要特征：侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學(xué)特征：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約1015d后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤(rùn)影；(3)持續(xù)發(fā)熱96 h，經(jīng)積極的抗菌治療無(wú)效。,胸部CT表現(xiàn)的演變,Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,侵入性肺曲霉?。↖PA）的特征,暈輪征,實(shí)變,新月征,D 10 - 20,D 5 - 10,D 0 - 5,侵襲型肺曲菌病演變,早期胸膜下結(jié)節(jié)，伴有暈征，數(shù)天后壞死出現(xiàn)空氣半月征,侵襲型肺曲菌病,M，40歲，AIDS病史，細(xì)支氣管受累：樹(shù)芽征，治療前后對(duì)比,PCP典型病例,三個(gè)月前,八月3日,八月6日,八月20日， 用磺胺10天及17、25天,女性，31歲，因面部紅斑6年，反復(fù)雙下肢水腫10月，咳嗽、氣促5天，發(fā)熱1天入院,密度高、界限相對(duì)清、支氣管充氣征陽(yáng)性、以胸膜為基底,肺念珠菌病,Candida albicans infection in a 28-year-old man with acute myeloid leukemia and hematopoietic stem cell transplant.,Franquet T et al. Radiology 2005;236:332-337,肺隱球菌感染,M，18歲，體檢發(fā)現(xiàn)肺部病變，既往體健。WBC、ESR、CRP、HIV、血管炎三項(xiàng)、G試驗(yàn)陰性。肺穿活檢證實(shí)。,肺毛霉?。簩?shí)變伴中心壞死或空洞形成,Rev Iberoam Micol 2002; 19: 52-56,European Journal of Radiology 51 (2004) 130138,毛霉菌肺膿腫治療后復(fù)查,F，40歲，咳嗽、發(fā)熱1月，有多種自免疾病，服用激素，WBC、ESR、CRP升高，兩性霉素B治療后好轉(zhuǎn)。,符合以下條件之一，可考慮為微生物學(xué)診斷依據(jù)氣管吸引物或合格痰鏡檢見(jiàn)菌絲，且培養(yǎng)2次同樣真菌BALF鏡檢見(jiàn)菌絲，培養(yǎng)出同樣真菌。BALF或合格痰鏡檢發(fā)現(xiàn)新生隱球菌。血、胸水等無(wú)菌體液鏡檢、細(xì)胞學(xué)和培養(yǎng)檢出真菌,微生物學(xué)檢查（1）,符合以下條件之一，可考慮為微生物學(xué)診斷依據(jù)乳膠凝集法隱球菌莢膜多糖抗原陽(yáng)性血清1,3-D葡聚糖抗原檢測(cè)（G試驗(yàn)）陽(yáng)性血清半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)（GM試驗(yàn)）連續(xù)2次陽(yáng)性。,微生物學(xué)檢查（2）,霉菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)法檢出菌絲或球形體，并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺組織損害。肺組織標(biāo)本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性。酵母菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)法檢出酵母菌和（或）假菌絲。肺組織標(biāo)本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽(yáng)性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。肺組織標(biāo)本、痰液或支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。,組織病理學(xué)（確診）,診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別,確 診,至少符合1項(xiàng)宿主因素，1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征和下列1項(xiàng)組織病理學(xué)或微生物學(xué)依據(jù)1. 霉菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)法檢出菌絲或球形體，并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺 組織損害。肺組織標(biāo)本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性。2. 酵母菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)法檢出酵母菌和（或）假菌絲。肺組織 標(biāo)本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽(yáng)性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。3. 肺組織標(biāo)本、痰液或支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。,臨 床 診 斷,至少符合1項(xiàng)宿主因素，1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征 和1項(xiàng)微生物學(xué)檢查依據(jù)（無(wú)組織學(xué)依據(jù)）,擬 診,至少符合1項(xiàng)宿主因素，1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征,注：原發(fā)性者可無(wú)宿主因素，肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽(yáng)性（除外肺孢子菌）,診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別,侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物,抗真菌藥作用機(jī)制,兩性霉素B,抗菌譜廣：念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、酵母菌、皮炎 芽生菌、球孢子菌屬等有效； 部分土曲霉天然耐藥； 皮膚和毛發(fā)癬菌通常耐藥。 作用強(qiáng)， 耐藥相對(duì)較低，是侵襲性真菌感染的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物,藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),幾乎不被腸道吸收，肌內(nèi)注射吸收不規(guī)則，靜脈給藥較為理想。藥物分布：藥物組織濃度最高者為腎，其余依次遞減為肝、脾、腎上腺、肺、甲狀腺、心、骨骼肌、胰腺、腦和骨在胸水、腹水和滑膜液中藥物濃度為同期血藥濃度的1/2。,38,兩性霉素B-不良反應(yīng)腎臟 低鉀血癥惡性高熱、寒戰(zhàn)頭痛等胃腸道肝臟血液系統(tǒng)心血管系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)敏性休克、皮疹等變態(tài)反應(yīng)偶有發(fā)生注射部位可發(fā)生血栓性靜脈炎，外用可有局部刺激,39,兩性霉素B用藥須知當(dāng)血尿素氮和肌酐值升高具有臨床意義時(shí)，要考慮停藥或減少劑量。當(dāng)一個(gè)療程的總劑量大于5g時(shí)可引起永久性的腎功能損害。,肝腎功能不全患者,肝功能不全患者慎用，嚴(yán)重肝病患者禁用腎功能不全時(shí)的劑量調(diào)整：,兩性霉素B用藥須知,5%GS溶解，避光輸注，輸注時(shí)間6-8h避免與其他腎毒性藥物合用與洋地黃類藥物合用時(shí)警惕洋地黃毒性反應(yīng),用藥前給予小劑量（2至5mg）腎上腺皮質(zhì)激素以減輕反應(yīng)靜脈滴注時(shí)可在液體加入肝素或間隔1至2日給藥一次，以減少局部血栓性靜脈炎的發(fā)生；同時(shí)應(yīng)避免藥液外漏導(dǎo)致局部刺激。,兩性霉素B劑型改進(jìn),兩性霉素B脂質(zhì)體L-AmB兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物ABLC兩性霉素B膠體分散體ABCD適應(yīng)癥：（1）IFI的經(jīng)驗(yàn)及確診治療。（2）無(wú)法耐受兩性霉素的患者。（3）腎功能嚴(yán)重?fù)p害不能使用兩性霉素B常規(guī)制劑的患者。,三唑類藥物,伊曲康唑,對(duì)接合菌有效,三唑類藥物抗菌活性比較,三唑類藥物藥代動(dòng)力學(xué)比較,棘白菌素類,2001年FDA批準(zhǔn),2005年FDA批準(zhǔn),2006年FDA批準(zhǔn),棘白菌素類指南推薦,棘白菌素類抗菌譜,對(duì)念珠菌、曲霉菌表現(xiàn)出良好抗菌活性，對(duì)新型隱球菌無(wú)效，對(duì)接合菌無(wú)效。,棘白菌素類藥物不良反應(yīng),相對(duì)安全，不良反應(yīng)較輕微1、靜脈炎 最常見(jiàn)不良反應(yīng)（10%）2、中樞神經(jīng)系統(tǒng) 可見(jiàn)頭暈、頭痛（10%）3、代謝/內(nèi)分泌 可見(jiàn)低鉀、低鈣、低鎂4、呼吸系統(tǒng) 有罕見(jiàn)肺水腫、肺栓塞的報(bào)道5、胃腸道6、肝臟7、皮疹等,棘白菌素類用藥須知,腦脊液和尿液中沒(méi)有藥物卡泊芬凈與環(huán)孢素合用時(shí)，卡泊芬凈藥物濃度升高，曲線下面積增加約35%卡泊芬凈與他克莫司合用時(shí)，卡泊芬凈血藥濃度下降26%與卡馬西平、地塞米松、奈非那韋、苯妥英、利福平合用時(shí)，增加卡泊芬凈維持劑量至70mg/d,5-氟胞嘧啶,抗菌譜 對(duì)念珠菌、球擬酵母菌、隱球菌及地絲菌具有較高的抗菌活性，對(duì)部分曲菌、著色真菌、芽生菌、分枝芽孢菌等也有一定抗菌活性。對(duì)其它真菌和細(xì)菌作用較差。阻斷核酸合成，低濃度抑菌，高濃度殺菌。單用易耐藥，通常與其他藥物聯(lián)合使用。與兩性霉素B具有協(xié)同作用。,5-氟胞嘧啶不良反應(yīng),骨髓抑制 白細(xì)胞或血小板減少肝損害 AST、ALT升高腎損害胃腸道反應(yīng) 惡心、嘔吐等中樞神經(jīng)系統(tǒng) 可見(jiàn)一過(guò)性神經(jīng)、精神異常,聯(lián)合用藥,優(yōu)點(diǎn)：1、機(jī)制和靶位不同藥物，可能有協(xié)同相加效應(yīng)。2、抗真菌譜不同藥物聯(lián)合，產(chǎn)生更廣的抗菌譜。3、減少產(chǎn)生繼發(fā)耐藥的機(jī)制。4、減少毒性較大藥物劑量，降低藥物不良反應(yīng)發(fā) 生率。,臨床處理程序與策略,IPFI的臨床處理程序,原發(fā)性IPFI:多見(jiàn)于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒(méi)有真菌感染的危險(xiǎn)因素，臨床過(guò)程相對(duì)緩和，兇險(xiǎn)程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發(fā)性IPFI:多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過(guò)程急驟和兇險(xiǎn)，需綜合分析和判斷，及時(shí)行擬診治療（經(jīng)驗(yàn)治療）或臨床診斷治療。根據(jù)危險(xiǎn)因素、病情嚴(yán)重程度與緩急推薦處理程序見(jiàn)圖1。,IPFI的臨床處理程序,臨床診斷治療,擬診治療,靶向預(yù)防,一般預(yù)防,確診治療,IPFI防治策略,常見(jiàn)的IPFI,支氣管-肺念珠菌病侵襲性肺曲霉病肺隱球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎,支氣管-肺念珠菌病,非白念增多，在免疫低下者中尤明顯。非白念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥率有上升趨勢(shì)。各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見(jiàn)表2。療程視治療反應(yīng)而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥。重癥聯(lián)合用藥：氟康唑+兩性霉素B，卡泊芬凈+氟康唑 ，兩性霉素B+5-氟胞嘧啶。,常見(jiàn)念珠菌體外敏感性評(píng)估,S=敏感 S-DD=劑量依賴敏感 I=中介 R=耐藥,念珠菌高危因素相應(yīng)臨床表現(xiàn)痰培養(yǎng)白念血培養(yǎng)白念,可以確診念珠菌肺炎并念珠菌血癥,使用廣譜抗生素 使用中心靜脈導(dǎo)管,疑診,血流感染表現(xiàn),不典型的臨床表現(xiàn)往往是念珠菌感染的典型表現(xiàn),2008美國(guó)感染性疾病學(xué)會(huì)： 侵襲性肺曲霉病的治療建議,熱病桑福德抗微生物治療指南（38版）,隱球菌病-免疫健全者,無(wú)癥狀，僅有呼吸道定植：不需治療（AII）存在肺部隱球菌病，同時(shí)存在播散的風(fēng)險(xiǎn)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或血清隱球菌抗原陽(yáng)性：腰穿檢查?。ˋI）僅有肺部隱球菌?。撼跏挤颠?00mg/d，臨床改善后減量至200mg/d，總療程6月（AII）；或伊曲康唑400mg/d*6月（BII）肺部大塊型病變或?qū)λ幬镏委熌退帲菏中g(shù)切除（CIII）,隱球菌病-免疫缺陷/健全者播散性或CNS病變,兩性霉素B 0.7-1.0mg/(kgd)聯(lián)合氟胞嘧啶100mg/(kgd)治療2周，其后予氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）治療8-10周（A），維持治療612月顱內(nèi)壓增高患者，若CT或磁共振成像（MRI）未發(fā)現(xiàn)明確的腦實(shí)質(zhì)占位，建議行腦脊液引流（A），亦可行反復(fù)腰椎穿刺、腰椎引流、腦室腹腔分流、臨時(shí)性側(cè)腦室造瘺及甘露醇治療（A）,肺毛霉菌病,推薦兩性霉素B脂質(zhì)體3-4mg/kg/d靜