質(zhì)量源于設(shè)計(jì),從分子結(jié)構(gòu)看他汀類藥物安全性

,質(zhì)量源于設(shè)計(jì)從分子結(jié)構(gòu)剖析他汀的療效與安全性,姓名醫(yī)院,質(zhì)量源于設(shè)計(jì)：FDA藥品監(jiān)管新理念,質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by design;QbD）是將藥品質(zhì)量控制的支撐點(diǎn)更進(jìn)一步前移至藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)階段，消除因藥品構(gòu)效及其生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)不合理而可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)的不利影響。,FDA藥品質(zhì)量監(jiān)管模式不斷更新:,質(zhì)量源于檢驗(yàn),質(zhì)量源于生產(chǎn),質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD),3,致畸分子,治療分子,質(zhì)量源于設(shè)計(jì)分子結(jié)構(gòu)決定藥物作用,沙利度胺;反應(yīng)停,藥物史上最悲慘的藥源性災(zāi)害8000多個(gè)海豹肢畸形兒,Make the patient feel better Make the patient live longer,醫(yī)生治療的目的,生命之殤，誰(shuí)之過(guò)？,動(dòng)脈粥樣硬化伴隨一生的風(fēng)險(xiǎn),泡沫細(xì)胞,脂紋,中期損傷,粥樣硬化,纖維斑塊,復(fù)合性病變/破裂,內(nèi)皮功能失調(diào),10歲開(kāi)始,30歲開(kāi)始,40歲開(kāi)始,脂質(zhì)沉積為主,平滑肌細(xì)胞和膠原,血栓出血,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S.,投資你的動(dòng)脈，就象投資養(yǎng)老金！,他汀類藥物的偶然發(fā)現(xiàn)：開(kāi)啟了藥物抗動(dòng)脈粥樣硬化的序曲,1976年，日本生化學(xué)家Akira Endo試圖尋找一種新的抗生素。在研究真菌代謝與膽固醇合成關(guān)系的過(guò)程中，首次從桔青霉菌(Penicillium Citrinum)提取液中獲得美伐他汀(Mevastatin)，開(kāi)啟了他汀時(shí)代的序曲,20世紀(jì)80年代：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)均證實(shí)，他汀類藥物確實(shí)可以抑制膽固醇合成,他汀18年循證，奠定了抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的基石地位,擴(kuò)大了他汀應(yīng)用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血壓,他汀 vs. 安慰劑，顯著降低CHD患者和高膽固醇血癥患者的死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn),19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNTIDEAL,穩(wěn)定型CHD患者，更積極他汀治療更多獲益,2006,SPARCL,卒中患者積極他汀治療可降低卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn),2008,JUPITER,為他汀用于心血管疾病一級(jí)預(yù)防提供了證據(jù),2009,ARMYDA-RECAPTURENAPLES II,為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù),DUAAL,2007 CORONA2008 GISSI-HF,慢性心衰患者他汀治療未能證實(shí)獲益,穩(wěn)定性CHD患者，他汀治療可改善癥狀,2011 ARMYDA-CIN,證實(shí)他汀治療預(yù)防造影劑腎病,他汀治療的目的：穩(wěn)定斑塊，降低事件,Am J Cardiol 2006; 98suppl:26P33P,正常動(dòng)脈,穩(wěn)定斑塊,同是他汀，和而不同,始于三共，長(zhǎng)于默沙東，而成于輝瑞。,關(guān)于ACS患者他汀治療歐美兩大指南明確推薦阿托伐他汀,2012 ESC STEMI指南,2013 ACCF/AHA STEMI指南,目前最強(qiáng)大的證據(jù)支持阿托伐他汀80mg/日治療，除非患者之前不耐受高劑量他汀。,目前市售他汀中，只有高劑量阿托伐他汀（80mg/日）唯一被證實(shí)可降低ACS患者的死亡和缺血事件。,指南推薦阿托伐他汀源于ACS患者中，阿托伐他汀唯一被證實(shí)獲益,質(zhì)量源自設(shè)計(jì)：他汀分子結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)重在改進(jìn)取代基,1988年,1991年,1997年 2001年,1997年,1994年,2003年,1987年,Fundamental & Clinical Pharmacology 200419:117125,2009年,他汀類作用的重要差異決定于取代基,8種他汀的藥代動(dòng)力學(xué),Atov口服易吸收,12h(Tmax)血漿即達(dá)峰濃度,Geometric mean peak plasma concentration (Cmax)of rosuvastatin was 6.06 ng/mL and was reached at a median of 5 hours after dosing. Eur Clin Pharmacol 2003:58:669675,12年精心設(shè)計(jì):獨(dú)創(chuàng)成功阿托伐他汀,Bruce D. Roth (b. Jun 1954) is an American chemist who invented atorvastatin , first synthesized atorvastatin in 1985.,獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)使阿托伐他汀“水脂兼溶”,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249,三苯環(huán)結(jié)構(gòu)增加脂溶性,羥基代謝產(chǎn)物增加水溶性,水脂兼溶,+,阿托伐他汀獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)水脂兼溶，快速起效,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,阿托伐他汀獨(dú)特結(jié)構(gòu)羥基活性，血管內(nèi)抗炎抗氧化,阿托伐他汀母體,鄰羥基阿托伐他汀,對(duì)羥基阿托伐他汀,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249,活性代謝產(chǎn)物可直接進(jìn)入血管內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大抗炎、抗氧化作用，帶來(lái)早期獲益,阿托伐他汀阿托伐他汀,肝臟代謝,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.,血管內(nèi),在血管內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能、免疫調(diào)節(jié)以及穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊等作用,羥基化活性產(chǎn)物,阿托伐他汀,阿托伐他汀毋體,阿托伐他汀代謝產(chǎn)物的多效性作用更強(qiáng),阿托伐他汀活性代謝產(chǎn)物抗氧化作用更強(qiáng),阿托伐他汀活性代謝產(chǎn)物抗炎作用更強(qiáng),Mason et al. JACC 49(9):336A;1997Mason RP et al. Journal of Biological Chemistry 2006;281:9337-9345. Mason RP et al. American Journal of Cardiology. 2006;98suppl:34P-41P,阿托伐他汀獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)水脂兼溶，羥基活性,血管內(nèi)多效性,穩(wěn)妥安全,阿托伐他汀獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)水脂兼溶，穩(wěn)妥安全,瑞舒伐他汀,甲基磺酰氨基團(tuán),阿托伐他汀,FDA: 最新修改調(diào)脂藥說(shuō)明書(shū) (2012,2,28),包括全部上市調(diào)脂藥: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).,1,取消定期檢查肝功規(guī)定,改為開(kāi)始用藥前和有肝功不良癥狀時(shí);2,強(qiáng)調(diào)用藥期間關(guān)注可能發(fā)生記憶力下降/健忘/思維混亂/智力障礙等,應(yīng)咨詢醫(yī)師;3,關(guān)注可能升高血糖水平而誤診為2型糖尿病(RR1.091.13);4, 禁止與CYP3A4抑制劑 、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑、抗真菌藥等與洛伐他汀并用。否則發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增加20倍;,他汀的肝臟安全性臨床無(wú)需過(guò)多顧慮!,/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,他汀引起肝酶升高的特點(diǎn)-孤立的一過(guò)性的升高長(zhǎng)期預(yù)后良好,他汀相關(guān)肝酶異常,中華心血管病雜志2007年6月35卷第6期,他汀肝臟安全性：總結(jié),總的來(lái)說(shuō)：服用他汀藥物獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)，肝酶升高不應(yīng)該成為強(qiáng)化他汀治療的障礙。國(guó)內(nèi)外指南均不建議頻繁檢查肝酶。建議：依照指南和說(shuō)明書(shū)，12周或4-8周后復(fù)查肝酶1,2。如果發(fā)現(xiàn)肝酶升高，首先判斷肝酶升高是否與他汀相關(guān)；如果相關(guān)、且肝酶持續(xù)升高（在不同的時(shí)間測(cè)定2次）超過(guò)3ULN才需要酌情減量或停藥3 。,1 Circulation 2002;106;1024-1028; 2 中國(guó)成人血脂異常防治指南3立普妥說(shuō)明書(shū),2011年12月,京都大學(xué) Sakaeda T教授等發(fā)布了一項(xiàng)數(shù)據(jù)挖掘分析研究報(bào)告，對(duì)2004-2009 年間的FDA 不良反應(yīng)事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)（AERS）進(jìn)行分析，評(píng)估了4種常用他汀的肌肉和腎臟安全性，并嘗試確定相關(guān)性的級(jí)別;其評(píng)價(jià)指標(biāo)包括比例報(bào)告比（PRR）、報(bào)告比值比（ROR）、信息成分（IC）和經(jīng)驗(yàn)貝葉斯幾何平均值（EBGM），可較敏感地挖掘和識(shí)別出龐大的藥品ADR自發(fā)報(bào)告原始數(shù)據(jù)庫(kù)中,報(bào)告頻率較高的不良事件或安全信號(hào);,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,Proportional reporting ratio (PRR) Reporting odds ratio (ROR)Information component (IC)Empirical Bayes geometric mean (EBGM),2011FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)客觀看待他汀間肌肉、腎臟安全性差異,阿托伐他汀肌肉安全性良好,PRR,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,瑞舒伐他汀與肌痛強(qiáng)相關(guān)辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān)除不良事件報(bào)告率比例（PRR）外，其他評(píng)估指標(biāo)（POR、IC值、EBGM）均顯示了一致結(jié)果,阿托伐他汀未檢測(cè)到與非急性腎衰和血清肌酐升高的相關(guān)信號(hào),No,No,PRR,四種他汀均與急性腎衰有相關(guān)性，阿托伐他汀相關(guān)性最弱，僅為邊緣相關(guān)未檢測(cè)到阿托伐他汀與非急性腎衰和血清肌酐升高的相關(guān)信號(hào)除PRR外，其他評(píng)估指標(biāo)(POR、IC值、EBGM) 結(jié)果一致,Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124,1.1個(gè)相關(guān)信號(hào),2012最新中國(guó)CKD流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示：CKD已成為中國(guó)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題,Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815822,患病率10.8%患病人數(shù)1.195億直追患病率第一的美國(guó)（13%，2630萬(wàn)）,平均每10個(gè)成年人中就有1人存在CKD與肝臟不同，腎臟卻是容易被忽略的冰山底層,臨床研究一致顯示：阿托伐他汀顯著改善腎功能,A: 阿托伐他?。患t色三角：代表阿托伐他汀的變化，黑色三角：代表對(duì)照組的變化,CARDS: Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-819 GREACE: Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728734. TNT: Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-1139 ALLIANCE: Koren M, et al, J Clin Lipidol. 2007;1:158 IDEAL: Holme I, et al. J InternMed. 2010;267: 567575.,阿托伐他汀在腎功能不全者無(wú)需調(diào)整劑量,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.,CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議,阿托伐他汀的腎臟安全性高從PLANET 到SATURN,PLANET I and II: Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients,對(duì)蛋白尿的影響： 阿托伐他汀顯著減少蛋白尿,對(duì)腎功能的影響（eGFR）： 阿托伐他汀優(yōu)于瑞舒伐他汀,Heartwire JULY 5, 2010 Daniel M Keller,Dick de Zeeuw進(jìn)一步指出他汀對(duì)腎臟的影響不是 “類效應(yīng)”，研究結(jié)果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀確實(shí)對(duì)保護(hù)腎臟及腎功能方面有不同的影響,基于目前的研究結(jié)果，PLANET研究者Dr. deZeeuw 建議“如果你考慮給這類患者使用他汀，你就不應(yīng)給予瑞舒伐他汀治療”,/viewarticle/724583,PLANET I;II 結(jié)果提示：他汀的腎臟保護(hù)存在“異質(zhì)性”,說(shuō)明書(shū)是臨床用藥的法律依據(jù)兩個(gè)他汀腎臟安全性存在異質(zhì)性,藥物引起腎毒性的條件,經(jīng)腎臟代謝或排泄;藥物本身對(duì)腎臟有毒性作用;腎功能減退對(duì)藥物敏感性增加。,FDA專家委員會(huì)資料安全性風(fēng)險(xiǎn)，只批準(zhǔn)瑞舒伐他汀亞大劑量劑量40mg,為什么FDA批準(zhǔn)ROS每天最大劑量為40mg?為什么SFDA批準(zhǔn)ROS每天最大劑量為20mg?,FDA advisory for Asian patients警告亞洲人應(yīng)半量服用瑞舒伐他汀,瑞舒伐他汀在亞洲人的血藥濃度（AUC和Cmax）與白人相比增加約2倍,瑞舒伐他汀推薦起始劑量為10mg/日，但下列特殊人群應(yīng)從5mg/d始: 亞洲患者; 使用免疫抑制劑如環(huán)孢素; 嚴(yán)重腎功能不全.,美國(guó)FDA: 瑞舒伐他汀說(shuō)明書(shū)（2007年版）,為什么亞洲人血濃度高2倍?與SCLO1B1基因多態(tài)性相關(guān),SCLO1B1轉(zhuǎn)運(yùn)體有三種基因型，依據(jù)其對(duì)肝臟內(nèi)他汀代謝的影響分為正常型（T/T）、雜合子型（T/C）和純合子型（C/C）T/T基因型（纈氨酸/纈氨酸）：屬正常代謝型（約占70%），攜帶此基因型的患者能對(duì)他汀進(jìn)行正常代謝，此類患者推薦使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀以降低LDL-C和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)T/C基因型（纈氨酸/丙氨酸）：屬中間代謝型（約占26%），攜帶此基因型的患者對(duì)他汀的代謝能力降低，這類患者使用他汀治療發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加4倍，且降LDL-C的能力降低C/C基因型（丙氨酸/丙氨酸）:屬弱代謝型（約占5%），攜帶此基因型的患者對(duì)他汀代謝能力顯著下降，這類患者使用他汀治療發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加17倍,J Am Coll Cardiol 2009;54:16091616Pharmacol Rev. 2011;63:157181,瑞舒伐他汀依靠主動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)進(jìn)入肌/肝組織,SCLO1B1基因多態(tài)性與他汀的肌毒性,SNPedia,阿托伐他汀安全性無(wú)人種差