血脂代謝異常與降脂藥物

血脂代謝異常及降脂藥物的作用機制,2011-03-03,【影響脂蛋白代謝的因素】,血脂異常的分類,高膽固醇血癥:血清總膽固醇（TC) 水平增高混合型高脂血癥： 血清總膽固醇（TC)與甘油三酯(TG)水平增高高甘油三酯血癥：血清甘油三酯 (TG) 水平增高低高密度脂蛋白血癥：血清HDLC水平減低,小腸,脂肪組織,肝臟,血管,食物中油脂和脂肪的消化吸收,甘油三酯,甘油三酯分解轉變?yōu)楦视秃椭舅?將甘油和脂肪酸重新合成甘油三酯；糖類物質轉化成甘油三酯,乳糜微粒,極低密度脂蛋白,血液中甘油三脂的來源,經淋巴循環(huán),外源性,內源性,血管壁細胞,肝臟,血管,甘油三酯水解為甘油和游離脂肪酸,甘油三酯,將甘油和脂肪酸轉化成糖類物質,組織細胞,甘油和脂肪酸氧化分解釋放能量,乳糜微粒,極低密度脂蛋白,血液中甘油三脂的去路,血液中膽固醇的來源,小腸,小腸細胞,肝臟,血管,食物中膽固醇的吸收300500mg,膽固醇,自身合成膽固醇,自身合成膽固醇,外源性,內源性,血液中膽固醇的去路,組織細胞,肝臟,血管,利用膽固醇合成生物膜、部分激素、維生素D3等,膽固醇,膽固醇被加工成膽汁酸排出體外,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,調脂藥的主要作用機制,阻止膽酸或膽固醇的吸收，促進從糞便排出。抑制膽固醇的合成，促進膽固醇的轉化。促進LDL受體表達，加速脂蛋白分解。激活脂蛋白代謝酶類，促進甘油三酯水解。阻止其他脂質的合成，促進其他脂質的代謝。,調脂藥的分類,降TC/降TC及兼降TG他汀類（HMG-CoA 還原酶抑制劑）膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）樹脂（膽酸螯合物）普羅布考主要降TG，兼降TC貝特類煙酸及其衍生物,降膽固醇藥物,他汀類（1）,作用機制：競爭性抑制三羥基三甲基戊二酰輔酶A 還原酶（HMG-COA還原酶），使肝臟內源性 膽固醇合成減少。 降脂效果：主要降低TC、LDL-C，兼降TG，輕度 升高HDL-C。種類：洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他 汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀 現代中藥血脂康（主要成分為洛伐他汀）,他汀類藥物常用劑量和最大劑量,常用劑量（mg/日）最大劑量*（mg/日）,阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 瑞舒伐他汀,80 80 80 40 80 20,國產血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀10mg)*根據我國SFDA批準的各產品說明書,10 20 20 10-20 40 5-10,他汀類藥物降低TC和LDL-C的作用雖與藥物劑量有相關性,但不是呈直線相關關系。當他汀類藥物的劑量增大1倍時，其降低TC的幅度僅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。-中國血脂異常防治指南2009,現有他汀降低 LDL-C 水平 30%- 40% 所需劑量(標準劑量)*,* 估計LDL-C降低數據來自各藥說明書,他汀類（2）,不良反應：大多數人對他汀類藥物的耐受性良好，副作用通常較輕且短暫。常見不良反應有：頭痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹瀉、腹痛、惡心等消化道癥狀。0.5%-2%的病例發(fā)生肝臟轉氨酶升高。嚴重不良反應：肌痛、肌炎和橫紋肌溶解,禁忌癥： 膽汁郁積和活動性肝病，妊娠。,他汀在抗動脈粥樣硬化中的地位，逐漸得到肯定近20年的循證歷程,膽固醇吸收抑制劑依折麥布（Ezetimibe),唯一的膽固醇吸收抑制劑單藥治療(10mg/d) LDL-C約降低18%與他汀類合用對LDL-C, HDL-C和TG 的作用進一步增強未見有臨床意義的藥物間藥代動力學的相互作用安全、耐受性良好,膽固醇吸收抑制劑,他汀類,樹脂類 (膽酸螯合劑),藥物： 考來烯胺 （4g), 考來替泊 (5g), 劑量： 考來烯胺 16-24 g/日；考來替泊20-30 g/日 分 2劑目標： LDL-C15- 30 , HDL-C3 -5, TG不變或適應癥： 家族性高膽固醇血癥，家族性混合性高脂血癥副反應： 味差，便秘，胃腸道不適，腸道吸收藥物減少禁忌證： 過高作用： 阻止腸肝膽汁酸循環(huán) 、增加 LDL受體數量藥物相互作用：減少酸性藥物的吸收聯合用藥： 煙酸，貝特類，他汀類研究： LRC-CPPT; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARS,膽酸鰲合物對脂質代謝的影響,LDL,LDL,LDL,LDL,LDL,乙酰輔酶A,膽固醇,膽酸,膽固醇,膽酸,正常,膽酸樹脂,血漿,肝細胞,腸,乙酰輔酶A,丙丁酚（Probucol）抗氧化劑普羅布考,藥物： 丙丁酚 (250mg)劑量： 1 g/日, 分 2劑目標： LDL-C, 可能 HDL-C適應癥： 家族性高膽固醇血癥副反應： 腹瀉，軟便，QT間期延長作用： 抑制ApoB合成抑制LDL合成，促進LDL分解， 抑制ApoA1合成降低HDL藥物相互作用：-阻滯劑， 貝特類聯合用藥： 煙酸 （他汀類）研究： PQRST,主要降TG，兼降TC,貝特類（纖維酸衍生物）Fibrates,藥物： 吉非羅齊（300, 500mg), 非諾貝特(100, 200mg), 苯扎貝特 (200, 400mg), 環(huán)丙貝特 (100mg), 劑量： 吉非羅齊（1.2g/日，分兩劑）;非諾貝特100mg tid (或 200mg 微?；?qd);苯扎貝特200mg tid或 400mg qd; 環(huán)丙貝特 100mg/日;氯貝特2g/日 目標： TG2050，LDL-C 520 ，HDL-C1020 適應癥： 家族性高甘油三酯血癥或混合性高脂血癥禁忌證： 嚴重腎病或肝病 副反應： 胃腸道不適，肌痛，膽石，CK升高作用：激活脂蛋白脂酶, 糞固醇分泌 ， 肝VLDL合成/分泌 ， 激素敏感脂酶 活性增加藥物相互作用：華法令，口服避孕藥，他汀類聯合用藥： 樹脂，煙酸，他汀研究： CDP, WHO, HHS, BECAIT, VA-HIT,吉非羅齊對血脂代謝的影響,VLDL合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受體,LDL受體,肝,LDL,IDL,外周細胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶,游離脂肪酸,VLDL 殘體,脂蛋白脂酶,游離脂肪酸,吉非羅齊,C-II,貝特類的作用機制,PPAR：Peroxisome Proliferator Activated Receptor過氧化物酶體增殖激活受體SR-B1:B族1型清道夫受體,肝PPAR,非諾貝特,脂肪細胞脂溶,肝細胞游離脂酸攝取,Apo CIII,Apo CII,Apo AI,血漿脂蛋白脂酶,游離脂肪酸流,胰島素抵抗,血管細胞因子生成,肌肉游離脂肪酸攝取,肌肉葡萄糖攝取,脂肪酸運輸分子,SR-B1逆向運輸蛋白,Fruchart. Clinician 2000;18;19,貝特類特點,特點：降低TG增加有保護作用的HDL-C將小而密的LDL轉變?yōu)榇蟮母懈×Φ念w粒，可有效降低LDL-C降低餐后血糖降低纖維蛋白原增加抗凝劑的效力降低血尿酸,煙酸（Niacin),藥物： 煙酸 (100，500mg)， 緩釋劑 (SR)劑量： 1.53g/日, 分 2-4劑；緩釋劑12/日目標： TG 2050 ，LDL-C525, HDL-C 1535%適應癥： 除 I 型外的所有高脂血癥禁忌證：慢性肝病，痛風, 糖尿病，高尿酸血癥，潰瘍病副反應： 潮紅，瘙癢，皮膚干燥，十二指腸潰瘍，痛風，空腹 血 糖升高,ALT/AST 升高，高黑棘皮病，作用： 抗脂肪分解，VLDL合成減少，肝膽固醇合成減少， 乳糜微粒/VLDL/LDL分解代謝增加藥物相互作用：-阻滯劑，非甾體類鎮(zhèn)痛藥, 磺脲類，他汀類聯合用藥： 樹脂類，貝特類研究： CDP,