疼痛基礎(chǔ)相關(guān)知識及止痛藥物的應(yīng)用

疼痛,國際疼痛學會（IASP，1979）: 疼痛是一種不愉快的感覺和情緒上的感受，伴隨 著現(xiàn)有的或潛在的組織損傷 疼痛是主觀性的，每個人在生命的早期就通過損 傷的經(jīng)驗學會了表達疼痛的確切詞匯 是身體局部或整體的感覺1995年將疼痛稱為人體的第五生命體征，是人的主觀感覺，病人的主訴是疼痛程度的金標準,疼痛的定義,對疼痛認識的進展,從倫理及人道主義的角度而言，“緩解疼痛是基本 人權(quán)（pain relief is a basic human right）” 全世界的共識“慢性疼痛是一類疾病”,疼痛的分類,1、短暫性疼痛： 一過性疼痛發(fā)作，由輕微損傷刺激引起 ，持續(xù)時間短暫 2、急性疼痛： 急劇發(fā)病，持續(xù)時間短，也可呈持續(xù)狀態(tài) 常有較明顯的損傷存在 3、慢性疼痛： 發(fā)病緩慢或由急性疼痛轉(zhuǎn)化而來，持續(xù)時間長，亦可呈間斷發(fā)作 很多慢性疼痛查不出明顯的損傷,發(fā)生機制,致痛物質(zhì),游離神經(jīng)末梢,大腦皮質(zhì)第一感覺區(qū),疼痛,各種刺激（物理或化學性）,沖動,傳導途徑,乙酰膽堿、5羥色胺、組織胺、緩激肽、鉀離子、氫離子、酸性產(chǎn)物,三叉神經(jīng)丘腦束,脊髓后根,三叉神經(jīng)丘腦束,脊髓后根,脊髓丘腦束,大腦皮質(zhì)第一感覺區(qū),疼痛傳導的途徑,疼痛傳導的4個階段 ： 轉(zhuǎn)換 傳導 調(diào)節(jié) 感知,疼痛傳導途徑轉(zhuǎn)換,轉(zhuǎn)換：有害刺激轉(zhuǎn)化為神經(jīng)沖動。這種轉(zhuǎn)化是由位于外周組織（皮膚、皮下組織、器官或其它深部組織）感覺神經(jīng)樹突的傷害感受器來完成的。組織損傷后，一些化學物質(zhì)（如前列腺素、緩激肽、組胺和P物質(zhì)等）被釋放出來激活傷害感受器。 前列腺素-增加受體對緩激肽和其它致痛物質(zhì)的敏感性； P物質(zhì)-導致血管舒張（發(fā)熱、發(fā)紅）和水腫（腫脹），也可以促進炎癥觸發(fā)因子組胺的釋放，從而導致疼痛加重。,疼痛傳導途徑傳導,傳導：神經(jīng)沖動沿著外周感覺（或傳入）神 經(jīng)從轉(zhuǎn)換處到達脊髓后角末梢；再沿著脊髓丘腦束上行到丘腦和大腦皮層。,疼痛傳導途徑調(diào)節(jié),調(diào)節(jié)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)選擇性抑制疼痛傳導的機制，它是腦發(fā)出的神經(jīng)沖動通過下行通路到達脊髓后角，減弱疼痛傳導通路的活性，非常積極的情緒或高強度運動也能激活此下行通路。 5-羥色胺、去甲腎上腺素、神經(jīng)降壓素和-氨基丁酸（GABA）等神經(jīng)遞質(zhì)可減輕疼痛； 其它被釋放的神經(jīng)遞質(zhì)是內(nèi)啡肽和腦啡肽。,疼痛傳導途徑感知,感知：轉(zhuǎn)換、傳導和調(diào)節(jié)的最終結(jié)果在大腦中形成對疼痛主觀體驗。,急、慢性疼痛發(fā)生機制,定義：近期發(fā)生的持續(xù)時間 3個月的疼痛常與手術(shù)創(chuàng)傷、組織損傷或某些疾病狀態(tài)有關(guān),佘守章,急性疼痛治療,急性疼痛,國際疼痛研究協(xié)會（IASP）,臨床常見的急性疼痛：急性疼痛包括手術(shù)后疼痛，創(chuàng)傷、燒傷后疼痛，分娩痛，心絞痛、 膽絞痛、腎絞痛等內(nèi)臟痛，骨折痛，牙痛，癌性疼痛等。 手術(shù)和創(chuàng)傷后疼痛是臨床最常見和最急需處理的急性疼痛。,定義：連續(xù)性或者復發(fā)性的持續(xù)疼痛，并對患者的健康、功能及生活質(zhì)量產(chǎn)生具有足夠時間和強度的不良影響,Sridhar V. Vasudevan, MD, WMJ 2004 Volume 103, No. 3,慢性疼痛,臨床常見的慢性疼痛：,中國六城市的慢性非癌性疾病疼痛調(diào)查,神經(jīng)病理性疼痛,國際疼痛研究協(xié)會（IASP）,疼痛的測定方法,疼痛評價的工具,面譜表情 語言測定評分（verbal rating scale VRS） 數(shù)字測定評分（numberical rating scale NRS） 視覺模擬評分(visual analogue scale VAS),面譜表情,持續(xù)的劇烈疼痛，睡眠嚴重受到干擾，必須使用鎮(zhèn)痛藥。持續(xù)的疼痛，睡眠受干擾，要求使用鎮(zhèn)痛藥?？扇淌艿奶弁?，能正常生活，睡眠基本不受干擾。,重中輕無,數(shù)字測定評分和語言測定評分（numberical rating scale NRS） （verbal rating scale VRS）, 5 0,畫10cm橫線，一端代表無痛，另一端代表最劇烈疼痛,視覺模擬評分(visual analogue scale VAS),疼痛治療的基本原則,WHO 三階梯鎮(zhèn)痛原則,注意具體細節(jié)關(guān)注危險因素,劑量個體化,按階梯給藥,按時給藥：慢性疼痛應(yīng)選擇控緩釋制劑,口服首選,三階梯藥物治療方案,二階梯 中度疼痛,三階梯重度疼痛,一階梯 輕度疼痛,NSAIDs/ APAP輔助性藥物,曲馬多弱阿片藥物輔助性鎮(zhèn)痛藥,阿片藥物輔助性藥物,Adapted from: World Health Organization. Cancer Pain Relief. 1984.,按照WHO三階梯鎮(zhèn)痛原則，從第一階梯止痛藥到第二階梯止痛藥的轉(zhuǎn)換必須足夠早，這樣才可迅速而充分的緩解疼痛。,臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物,非甾體抗炎藥 阿司匹林,炎痛喜康，消炎痛，萘普生，引哚美辛，布洛芬、 雙氯芬酸,美洛昔康、尼美舒利,羅非昔布、塞來昔布等中樞鎮(zhèn)痛藥-曲馬多阿片類鎮(zhèn)痛藥 可待因、嗎啡、羥考酮、芬太尼、鹽酸二氫埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙諾啡其他輔助用藥 皮質(zhì)激素類藥物：強的松、氟美松 抗驚厥藥物：卡馬西平、苯妥英鈉 三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林、多賽平,口服給藥（首選的方式） 肌肉注射給藥（多用于急性疼痛或臨時止痛治療）皮下、靜脈注射 舌下給藥途徑（用于爆發(fā)痛的處理，不適合慢性疼 痛按時給藥長期治療的需要） 直腸給藥途徑（無法口服的患者或兒童的選擇） 經(jīng)皮膚給藥途徑（不能口服時的一種選擇）,鎮(zhèn)痛藥物的給藥途徑,鎮(zhèn) 痛 機 制,鎮(zhèn)痛作用機制(1): 抑制感覺傷害性刺激,NSAIDs：抑制前列腺素(PG)合成，從而抑制感覺傷害性刺激,鎮(zhèn)痛作用機制(2): 阻斷疼痛感覺的傳導,阿片類鎮(zhèn)痛藥： 激動阿片受體，抑制P物質(zhì)釋放，阻斷疼痛感覺的傳導,鎮(zhèn)痛作用機制(3):加強疼痛下行抑制,三環(huán)類抗抑郁藥：抑制去甲腎上腺素(NA)與5-羥色胺(5-HT)再攝取，加強疼痛的下行抑制,常見止痛藥的使用,非甾體抗炎藥（NSAIDs）,非甾體抗炎藥（NSAIDs）解熱鎮(zhèn)痛、抗炎 作用機制抑制環(huán)氧酶，減少前列腺素合成 對創(chuàng)傷性疼痛、內(nèi)臟平滑肌絞痛和神經(jīng)痛無效NSAIDs的“天花板效應(yīng)”：超過封頂劑量以后，即使增加劑量，鎮(zhèn)痛效果不會再增加，而不良反應(yīng)會相應(yīng)增加WHO三階梯原則指出：NSAIDs僅用于輕度疼痛的治療*,Sridhar V. Vasudevan, MD, WMJ 2004 Volume 103, No. 3,NSAIDs 的作用機制,COOH,花生四烯酸,COX-2“ 誘導型”,COX-1“結(jié)構(gòu)型”,前列腺素,X,X,前列腺素, 穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的保護胃粘膜 血小板活化腎功能 巨噬細胞分化, 病理的炎癥 疼痛異常調(diào)節(jié)的增殖 發(fā)熱,通過抑制環(huán)氧化酶（COX），阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎?，后者既是炎癥介質(zhì)，又有生理功能。,NSAIDs的不良反應(yīng),嚴重的消化道不良反應(yīng)： 胃潰瘍：COX-1催化形成的前列腺素可以幫助胃粘膜不受胃酸的侵害。因此NSAIDs在止痛的同時還有個討厭的副作用：引發(fā)胃潰瘍。估計高達30%的NSAIDs使用者會出現(xiàn)NSAIDs相關(guān)潰瘍，多數(shù)為老年患者。 胃出血：前列腺素的另一項重要功能就是凝聚血小板。因為止痛藥通過抑制COX-1而降低了前列腺素的水平，因此血液變得不容易凝結(jié)。胃出血就成了NSAIDs類的另一個常見的副作用。NSAIDs誘導潰瘍引起的出血可能在毫無預兆的情況下發(fā)生，并可能導致死亡。,NSAIDs的不良反應(yīng),腎毒性：由于前列腺素與腎臟血流量和腎濾過率有關(guān)，它們受到抑制可能會影響腎臟功能。曾有長期服用NSAIDs后出現(xiàn)可逆性腎功能衰竭的報道。水和電解質(zhì)平衡失調(diào)：由于腎的前列腺素影響鈉的排泄，NSAIDs能引起鈉和水潴留。液體潴留、高血壓、心力衰竭患者應(yīng)慎用NSAIDs。其他不良反應(yīng)：水腫、口干、皮疹、眩暈、頭痛和疲勞,中樞鎮(zhèn)痛藥-曲馬多,奇曼丁混旋曲馬多,右旋曲馬多,激動阿片受體,阻斷疼痛感覺的上行傳導,左旋曲馬多,抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取,抗抑郁，加強疼痛的下行抑制通路,雙重鎮(zhèn)痛 協(xié)同增效,安全耐受 副作用相互拮抗,2,3,4,1,曲馬多的臨床特點,曲馬多區(qū)別于：,傳統(tǒng)阿片類藥物： 呼吸抑制 便秘 尿潴留 耐受性 依賴性,外周鎮(zhèn)痛藥： 前列腺素作用 -心血管風險-消化道潰瘍 -出血傾向 -腎毒性 肝毒性,對曲馬多不良反應(yīng)的正確認識,一過性、非器質(zhì)性不良反應(yīng)，存在個體差異可耐受性，一般3-5天可耐受惡心、嘔吐、頭暈等不良反應(yīng)合理使用不良反應(yīng)發(fā)生率低于8%,禁用于酒精、安眠藥、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥及其他中樞 神經(jīng)藥物急性中毒者 服藥后應(yīng)避免劇烈運動 懷孕、哺乳的病人只能單次使用 與中樞性藥物或酒精合用會增強本藥的鎮(zhèn)靜作用,使用曲馬多的注意事項,長期應(yīng)用曲馬多的成癮性？,正確看待媒體對曲馬多濫用的報道： 濫用的人群有吸毒或其他藥物濫用史 濫用的藥物即釋片 濫用的地點藥店 濫用藥物劑量高達6000mg 臨床使用曲馬多發(fā)生濫用、成癮和耐受的可能性非常低。 曲馬多對阿片受體的親和力非常低，比嗎啡小6,000倍,Source: Grnenthal Drug Safety Database,1980年2005年 全球曲馬多濫用/依賴和使用數(shù)量的 統(tǒng)計數(shù)據(jù),阿片類藥物,最早使用的鎮(zhèn)痛藥來自罌粟蒴果漿汁的干燥物阿片(opium) ，含20余種生物堿，僅嗎啡、可待因、罌粟堿具臨床藥用價值；1806年，德國藥師Sertner提純出嗎啡，以希臘睡夢之神Morphine命名1832年，Robiquet發(fā)現(xiàn)甲基嗎啡（可待因）1874年，二乙酰嗎啡（海洛因Heroin ）合成。第二次世界大戰(zhàn)前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有嗎啡樣作用的藥物，具有強大的鎮(zhèn)痛作用。,鎮(zhèn)痛藥發(fā)展史,罌粟花、果,阿片受體,羥考酮與阿片受體作用特點,Ref: Antagonists (e.g. Naloxone, Naltrexone) act at all receptors,與嗎啡相比，對受體作用更強,阿片類藥物對各系統(tǒng)的作用,心血管系統(tǒng),心肌收縮力大多數(shù)阿片類藥物對心肌收縮力影響不大哌替啶存在負性肌力瑞芬太尼可降低心肌收縮力心率哌替啶增加心率與阿托品有相似大劑量嗎啡、芬太尼族藥物心動過緩,血壓通常下降，與下列因素有關(guān)心率下降交感張力下降引起的SVR下降組胺釋放：嗎啡、哌替啶麻醉過深合并用藥：吸入麻醉藥、苯二氮卓類、血管擴張藥物等,呼吸系統(tǒng),抑制通氣主要降低呼吸頻率抑制機體對高碳酸血癥的反應(yīng),阿片類藥物對呼吸抑制程度與下列因素有關(guān)劑量過大年齡：老年、新生兒或嬰兒合并用藥：吸入麻醉藥、苯二氮卓類（東莨菪堿、氟哌啶醇、可樂定不影響）疼痛肝功能不全腎功能不全（嗎啡的代謝產(chǎn)物M6G）,胸壁強直對通氣的抑制舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼組胺釋放引起支氣管痙攣嗎啡、哌替啶,中樞系統(tǒng),鎮(zhèn)痛作用不伴有意識喪失對于傷害性疼痛有效，但對神經(jīng)病理性疼痛效果差阿片類藥物作為麻醉藥？不可預測性及不穩(wěn)定性降低吸入麻醉藥的MAC值阿片類藥物增強異丙酚的催眠作用,消化系統(tǒng),胃排空延遲增加膽道壓力及Oddi括約肌張力惡心嘔吐腸道蠕動減慢，引起便秘,內(nèi)分泌效應(yīng),機體應(yīng)激情況下會使應(yīng)激激素水平增加（兒茶酚胺、抗利尿激素、氫化可的松等），并加重血流動力學的不穩(wěn)定性阿片類藥物可以抑制應(yīng)激激素水平升高，特別是芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼及阿芬太尼，對缺血性心臟病患者更有益處嗎啡可以防止ACTH升高，但由于其組胺釋放作用，激活腎上腺髓質(zhì)釋放機制，增加兒茶酚胺釋放,其他作用,縮瞳作用體溫調(diào)節(jié)與寒戰(zhàn)：哌替啶是唯一有效中止或減弱寒戰(zhàn)的阿片類藥物瘙癢癥尿儲留過敏耐受性及成癮性,藥物相互作用,單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）與哌替啶合用可產(chǎn)生嚴重的、致死性相互作用，表現(xiàn)為興奮或抑制作用興奮作用：煩躁、抽搐、肌強直、發(fā)熱、血流動力學不穩(wěn)抑制作用：呼吸抑制、低血壓、昏迷紅霉素可抑制阿芬太尼的生物轉(zhuǎn)化，使其作用時間延長，但對舒芬太尼無此作用,MAOI的藥物品種 抗菌藥：異煙肼、呋喃唑酮、酮康唑、灰黃霉素； 降壓藥：優(yōu)降寧；抗抑郁藥：苯乙肼、溴法羅明、托洛沙酮、異唑肼（悶可樂）、苯環(huán)丙胺、嗎氯貝胺、司立吉蘭；治療帕金森病藥物：左旋多巴；抗癌藥：甲基芐肼等。,嗎啡注射液,【適應(yīng)癥】本品為強效鎮(zhèn)痛藥，適用于其他鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛，如嚴重創(chuàng)傷、戰(zhàn)傷、燒傷、晚期癌癥等疼痛。心肌梗死而血壓尚正常者，應(yīng)用本品可使病人鎮(zhèn)靜，并減輕心臟負擔。,應(yīng)用于心源性哮喘可使肺水腫癥狀暫時有所緩解。麻醉和手術(shù)前給藥可保持病人寧靜進入嘈睡。因本品對平滑肌的興奮作用較強，故不能單獨用于內(nèi)臟絞痛 (如膽絞痛等)，而應(yīng)與阿托品等有效的解痙藥合用。本品不適宜慢性重度癌痛病人的長期使用。,【禁忌】呼吸抑制已顯示紫紺、顱內(nèi)壓增高和顱腦損傷、支氣管哮喘、肺源性心臟病代償失調(diào)、甲狀腺功能減退、皮質(zhì)功能不全、前列腺肥大、排尿困難及嚴重肝功能不全、休克尚未糾正控制前、炎性腸梗等病人禁用。,【孕婦及哺乳期婦女用藥】本品可通過胎盤屏障到達胎兒體內(nèi)，少量經(jīng)乳汁排出，故禁用于嬰兒，孕婦、哺乳期婦女。本品能對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用而延長產(chǎn)程，故禁用于臨盆產(chǎn)婦。,皮下注射。成人常用量：一次 5-15 mg，一日 10-40 mg；極量：一次 20 mg，一日 60 mg。靜脈注射。成人鎮(zhèn)痛時常用量 5-10 mg：用作靜脈全麻按體重不得超過 1 mg/kg，不夠時加用作用時效短的本類鎮(zhèn)痛藥，以免蘇醒遲延，術(shù)后發(fā)生血壓下降和長時間呼吸抑制。,手術(shù)后鎮(zhèn)痛注入硬膜外間隙，成人自腰脊部位注入，一次極限 5 mg，胸脊部位應(yīng)減為 2-3 mg。按一定的間隔可重復給藥多次。注入蛛網(wǎng)膜下腔，一次 0.1-0.3 mg。原則上不再重復給藥。對于重度癌痛病人，首次劑量范圍較大，每日 3-6 次，以預防癌痛發(fā)生及充分緩解癌痛。,【不良反應(yīng)】連用 3-5 天即產(chǎn)生耐藥性，1 周以上可成癮，需慎用。惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、眩暈、便秘、排尿困難、膽絞痛等。偶見瘙癢、蕁麻疹、皮膚水腫等過敏反應(yīng)。本品急性中毒的主要癥狀為昏迷，呼吸深度抑制、瞳孔極度縮小、兩側(cè)對稱，或呈針尖樣大，血壓下降、發(fā)紺，尿少，體溫下降，皮膚濕冷，肌無力，由于嚴重缺氧致休克、循環(huán)衰竭、瞳孔散大、死亡。,【藥物過量】嗎啡過量可致急性中毒，成人中毒量為 60 mg，致死量為 250 mg。對于重度痛病人，嗎啡使用量可超過上述劑量(即不受藥典量的限制)。中毒解救：可采用人工呼吸、給氧、給予升壓藥提高血壓，-腎上腺素受體阻滯藥減慢心率，補充液體維持循環(huán)功能。靜脈注射拮抗劑納洛酮 0.00-0.01 mg/kg，成人 0.4 mg。亦可用烯丙嗎啡作為拮抗藥。,哌替啶注射液,【適應(yīng)癥】本品為強效鎮(zhèn)痛藥，適用于各種劇痛，如創(chuàng)傷性疼痛、手術(shù)后疼痛、麻醉前用藥，或局麻與靜吸復合麻醉輔助用藥等。對內(nèi)臟絞痛應(yīng)與阿托品配伍應(yīng)用。用于分娩止痛時，須監(jiān)護本品對新生兒的抑制呼吸作用。,麻醉前給藥、人工冬眠時，常與氯丙嗪、異丙嗪組成人工冬眠合劑應(yīng)用。用于心源性哮喘，有利于肺水腫的消除。慢性重度疼痛的晚期癌癥病人不宜長期使用本品。,【用法用量】鎮(zhèn)痛：注射，成人肌內(nèi)注射常用量：一次 25-100 mg（1/4-1 支），一日 100-400 mg(1-4 支)；極量：一次 150 mg（1 支半），一日 600 mg（6 支）。靜脈注射成人一次按體重以 0.3 mg/kg 為限。分娩鎮(zhèn)痛：陣痛開始時肌內(nèi)注射，常用量：25-50 mg（1/4-1/2 支），每 4-6 小時按需重復；極量：一次量以 50-100 mg（1/2-1 支）為限。,麻醉前用藥手術(shù)后鎮(zhèn)痛晚期癌癥病人解除中重度疼痛：因個體化給藥，劑量可較常規(guī)為大，應(yīng)逐漸增加劑量，直至疼痛滿意緩解，但不提倡使用。,【不良反應(yīng)】本品的耐受性和成癮性程度介于嗎啡與可待因之間，一般不應(yīng)連續(xù)使用。治療劑量時可出現(xiàn)輕度的眩暈、出汗、口干、惡心、嘔吐、心動過速及直立性低血壓等。,【禁忌】室上性心動過速、顱腦損傷、顱內(nèi)占位性病變、慢性阻塞性肺疾患、支氣管哮喘、嚴重肺功能不全等禁用。嚴禁與單胺氧化酶抑制劑同用。,【藥物過量】本品逾量中毒時可出現(xiàn)呼吸減慢、淺表而不規(guī)則，發(fā)紺，嗜睡，進而昏迷，皮膚潮濕冰冷，肌無力，脈緩及血壓下降，偶爾可先出現(xiàn)阿托品樣中毒癥狀，瞳孔擴大、心動過速、興奮、譫妄，甚至驚厥，然后轉(zhuǎn)入抑制。,中毒解救口服者應(yīng)盡早洗胃以排出胃中毒物。人工呼吸、吸氧、給予