抗精神失常藥江乾秀講述

第18章 抗精神失常藥重慶九五精神科 江乾秀【精神失常概述】精神病神經(jīng)病。功能性和器質(zhì)性異常。精神病：情感、思維、行為等異常。包括精神分裂癥(schizophrenia) ，躁狂癥(mania) ，抑郁癥(depression)和焦慮癥(anxiety) 。和也合稱(chēng)兩極情感障礙病(bipolar affective disorder) 。發(fā)病原因：涉及單胺能神經(jīng)遞質(zhì)及受體轉(zhuǎn)運(yùn)體。如多巴胺(DA)及受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體，去甲腎上腺素及受體轉(zhuǎn)運(yùn)體，和5-HT及受體和轉(zhuǎn)運(yùn)體。有遺傳因素和誘因共同參與。,藥物分類(lèi)：四類(lèi)，即:抗精神病藥；抗躁狂藥；抗抑郁藥和抗焦慮藥。第一節(jié) 抗精神病藥(antipsychotic drugs)【分類(lèi)】四類(lèi)，即: 吩噻嗪類(lèi)(phenothiazines) ，硫雜蒽類(lèi)(thioxathenes，噻噸類(lèi)) ，丁酰苯類(lèi)(butyrophenones)和雜類(lèi)。,【藥理作用】 抗精神病藥有廣泛的中樞和外周作用，這些作用與阻斷特定DA-R、-R、M-R、H1-R和5HT-R相關(guān)。1. 多巴胺受體阻斷作用 1)與抗精神病藥作用相關(guān)的多巴胺神經(jīng)通路：中腦邊緣葉(mesolimbic)通路，中腦皮質(zhì)部(mesocortical)通路，黑質(zhì)紋狀體(nigrostriatal)通路，和結(jié)節(jié)漏斗部(tuberoinfundibular)通路。2)與抗精神病藥作用相關(guān)的多巴胺受體：已證實(shí)5個(gè)DA亞型。D1-R和D5-R屬D1-R家族，D2-、D3-、D4-R屬D2-R家族。 D2-R存在與突觸前膜和后膜，與精神病密切相關(guān)。,3)與D2-R阻斷相關(guān)的藥理作用和應(yīng)用精神活動(dòng)和行為 對(duì)正常人和精神病人均有安定作用；阻斷中腦邊緣葉和中腦皮質(zhì)部D2-R。對(duì)精分幻覺(jué)妄想型控癥好；三步作用。神經(jīng)松弛鎮(zhèn)痛術(shù)(neurolept anagesia):氟哌利多+芬太尼；神經(jīng)松弛麻醉術(shù)(neurolept anesthesia) :氟哌利多+65%氧化亞氮。體溫調(diào)節(jié) 阻斷下丘腦D2-R，體溫調(diào)節(jié)失靈，體溫隨外界溫度變化而變化。常用氯丙嗪于低溫麻醉和人工冬眠。鎮(zhèn)吐作用 阻斷延髓催吐化學(xué)感受區(qū)(小劑量)和嘔吐中樞D2-R。用于除暈動(dòng)病以外的其他各種原因嘔吐。內(nèi)分泌影響 阻斷結(jié)節(jié)漏斗部D2-R，使促進(jìn)催乳素和,黑色素刺激素分泌增加，使促性腺激素、生長(zhǎng)激素和促腎上腺皮質(zhì)激素分泌減少。現(xiàn)象：皮膚著色加深和停經(jīng)早孕現(xiàn)象。應(yīng)用：巨人癥。2. -R阻斷作用 外周：體位性低血壓(注射給藥) ；中樞：與鎮(zhèn)靜作用有關(guān)(腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)外側(cè)-R阻斷) 。3. M-R阻斷作用 致口干、便秘、心率加快、視力模糊和尿潴留等阿托品樣作用。4. H-R和5-HT-R阻斷作用 與中樞鎮(zhèn)靜和抗抑郁可能有關(guān)?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】 除舒必利外，均高脂溶性和高血漿蛋白結(jié)合率。大多數(shù)po吸收不規(guī)則，首過(guò)效應(yīng)不同：低效價(jià)強(qiáng)度藥(氯丙嗪和,硫利達(dá)嗪)F值低于高效價(jià)強(qiáng)度藥(氟哌啶醇)。分布廣，腦內(nèi)濃度高，有明顯蓄積性。肝代謝，半衰期一般20-40小時(shí)。腎臟排泄?！静涣挤磻?yīng)】總：治療指數(shù)高，長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)多而嚴(yán)重。1. 錐體外系反應(yīng) 與用藥時(shí)間長(zhǎng)短和用藥劑量有關(guān)。 D2-R阻斷作用越強(qiáng)，錐體外系作用越重。例:1)急性肌張力障礙(acute dystonia) 早期，誤診：2)震顫麻痹(帕金森氏征，parkisonism) 1月內(nèi)3)靜坐不能(akathisia) 2月內(nèi)，誤診4)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(tardive dyskinesia) 晚期，機(jī)率達(dá)40%。,前3者涉及黑質(zhì)紋狀體DA-R阻斷，Ach功能相對(duì)增強(qiáng)；后者為DA-R敏化或DA釋放增加。2. 神經(jīng)松弛惡性綜合征(neuroleptic malignant syndrome) 少見(jiàn)而嚴(yán)重。原因：D2-R快速阻斷。癥狀：治療：對(duì)癥治療和使用丹曲林(dantrolene) 。3. 過(guò)敏反應(yīng) 膽汁淤滯性黃疸，皮膚過(guò)敏，粒細(xì)胞減少等。4. 其他 M-R阻斷引起的不良反應(yīng)外周1-R阻斷引起的不良反應(yīng)鎮(zhèn)靜作用 可逐漸耐受。降低致驚閾內(nèi)分泌紊亂,局部刺激粒細(xì)胞減少或缺乏 氯氮平發(fā)生率最高。,重慶癲癇病醫(yī)院重慶癲癇病治療中心重慶癲癇病專(zhuān)科醫(yī)院重慶癲癇病專(zhuān)業(yè)醫(yī)院重慶癲癇病治療醫(yī)院重慶癲癇病專(zhuān)科醫(yī)院重慶癲癇病治療專(zhuān)科醫(yī)院重慶治療癲癇病的醫(yī)院重慶癲癇病醫(yī)院,第二節(jié) 抗躁狂癥藥躁狂癥(mania) 一種極端性情感性精神障礙。表現(xiàn): 情緒過(guò)分高漲、極度興奮、健談、熱情、自信和不知疲倦?！炯膊C(jī)制】不詳。與DA和5-HT增加有關(guān)。治療藥物碳酸鋰(lithium carbonate)1949年應(yīng)用?！咎攸c(diǎn)】,1.對(duì)躁狂癥有專(zhuān)一性治療控癥作用，但治療濃度對(duì)正常健康人的精神活動(dòng)幾無(wú)影響。2.控癥快(與抗精神病藥相比)。3.安全范圍小，不良反應(yīng)多。包括胃腸反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(譫妄、震顫和昏迷等)、心血管反應(yīng)(心律失常和低血壓)和蛋白尿、多尿、甲狀腺腫等.4.氯化鈉加快鋰鹽的排泄。【作用原理】 尚未完全明了。可能涉及抑制DA釋放和抑制磷脂酶，干擾肌醇磷脂代謝，抑制肌醇底物的再循環(huán)，從而耗,第三節(jié) 抗抑郁藥(antidepressant drugs)抑郁癥(depression) 病態(tài)性過(guò)度憂傷、失望、注意力不能集中、失眠多夢(mèng)、自責(zé)、輕生等表現(xiàn)。10%人一生中某個(gè)時(shí)期曾患此癥?！痉诸?lèi)】1.reactive or secondary depression 最常見(jiàn)。通常為對(duì)難以接受的事實(shí)的過(guò)度反應(yīng)，如悲傷事件、疾病事件等。占發(fā)病率的60%。2.endogenous depression 由于基因遺傳關(guān)系，患者不能接受來(lái)自普通的日常生活的一般壓力而出現(xiàn)的反應(yīng)。占發(fā)病率的25%。,3.depression associated with bipolar affective disorder 占發(fā)病率的10-15%。 本節(jié)介紹的藥物主要用于第二類(lèi)抑郁癥的治療。【抑郁癥發(fā)生的病因】 尚未完全明了。認(rèn)為涉及單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)NA和5-HT及其受體，即Amine Hypothesis。例 reserpine，反例cocaine?！究挂钟羲幍淖饔脵C(jī)制及分類(lèi)】靶標(biāo)：增加突觸傳遞過(guò)程中NA和/或5-HT的濃度。矛盾點(diǎn)。原始作用點(diǎn)：,1)抑制神經(jīng)末梢對(duì)NA和/或5-HT的再攝取2)抑制單胺類(lèi)代謝，如MAOI3)選擇性NA和/或5-HT受體拮抗劑 按化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥物作用原理分類(lèi)。一、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(tricyclic antidepressants)包括：米帕明(imipramine) 、地昔帕明(desipramine) 、阿米替林(amitriptyline) 、去甲替林(nortriptyline) 、普羅替林(protriptyline) 、曲米帕明(trimipramine) 、氯丙米嗪(clomipramine) 、多慮平(doxepin) 等。 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗精神病藥物吩噻嗪類(lèi)相似，故兩類(lèi)藥物有一些藥理作用相似。,二、雜環(huán)類(lèi)(heterocyclines) 包括：阿莫沙平(amoxapine) 、馬普替林(maprotiline) 、安非他酮(amfebutamone) 、曲唑酮(trazodone) 、米氮平(mirtazapine) 、fluvoxamine、citalopram等。三、選擇性5-HT再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs) 包括：氟西汀(fluoxetine) 帕羅西汀(paroxetine) 、和舍曲林(sertraline)等。四、單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitors，MAOI) 對(duì)MAO-A和MAO-B無(wú)明顯選擇性。包括：苯乙肼(phenelzine)、異卡波肼(isocarboxazid)、,反苯環(huán)丙胺(tranylcypromine)等。【藥代動(dòng)力學(xué)】見(jiàn)表1。均脂溶性高，血漿蛋白結(jié)合高。大多數(shù)代謝物均有活性。1.三環(huán)類(lèi) 大多數(shù)po吸收不全，有明顯首關(guān)效應(yīng)，Vd大，肝臟代謝，一些代謝物仍有活性，血漿半衰期長(zhǎng)，最后葡萄糖醛酸化從尿排出。2.雜環(huán)類(lèi) 似三環(huán)類(lèi)，但F變異大。3.SSRI 氟西汀、舍曲林和fluvoxamine口服吸收好，對(duì)藥酶有抑制作用,注意藥物在藥酶水平的相互反應(yīng)。4.MAOI 口服吸收好。苯乙肼在肝臟乙?；x。作用與藥物血漿半衰期關(guān)系不大。,抗抑郁藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),【藥效學(xué)】1. 單胺能神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制作用 見(jiàn)表。顯示各藥對(duì)神經(jīng)末梢再攝取NA、5-HT和DA有不同程度的選擇性或非選擇性阻斷作用，使局部神經(jīng)遞質(zhì)濃度增加，在局部停留時(shí)間延長(zhǎng)，由此引起突觸后某些受體數(shù)目減少及細(xì)胞核內(nèi)一些調(diào)節(jié)元件的磷酸化。2. MAO活性抑制 治療抑郁癥的MAOI是非選擇性抑制劑。干擾對(duì)NA、Adr、5-HT和DA氧化代謝，間接提高了這些單胺遞質(zhì)在局部的濃度。3. M-R和2-R阻斷作用 大多數(shù)抗抑郁藥有不同程度的阿托品樣作用，而mirtazapine 2-R阻斷作用 。,【臨床應(yīng)用】 1.抑郁癥治療 尤其對(duì)major depressive episo