LAMALABA在慢阻肺穩(wěn)定期的臨床應(yīng)用進(jìn)展

LAMA+LABA在慢阻肺穩(wěn)定期的臨床應(yīng)用進(jìn)展,1,上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院周新,減輕癥狀,降低風(fēng)險(xiǎn),穩(wěn)定期慢阻肺管理的目標(biāo),2,慢阻肺藥物治療的總體觀點(diǎn),3,慢阻肺穩(wěn)定期藥物治療,2016 GOLD,4,主要內(nèi)容,5,一 LAMA+LABA聯(lián)用的理論基礎(chǔ)二 LAMA+LABA聯(lián)用的臨床研究三 LAMA+LABA臨床使用建議,一 LAMA+LABA聯(lián)用的理論基礎(chǔ),6,藥理機(jī)制：LAMA+LABA協(xié)同增效,兩種藥物相互作用機(jī)制可能基于以下：交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的支氣管擴(kuò)張作用旁路相互獨(dú)立2受體與M膽堿受體在大小氣道中的分布不同兩種受體之間存在相互作用：阻斷M膽堿受體可能增強(qiáng)2受體的活化,7,PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)257-267,LAMA vs. LABA受體分布不同，作用機(jī)制和強(qiáng)度各不相同,8,臨床研究：LAMA+LABA相加作用（噻托溴銨+茚達(dá)特羅）,Renard et al. Respiratory Research 2011, 12:54,加大單藥LABA劑量并不能進(jìn)一步改善FEV1，而聯(lián)用LAMA或LABA，無(wú)論是當(dāng)天或是7天之后都更加有效不同患者對(duì)不同支氣管舒張劑反應(yīng)不同。同一患者在不同時(shí)間對(duì)同一支氣管舒張劑反應(yīng)不同LAMA/LABA對(duì)支氣管平滑肌有協(xié)同作用,Thorax 2010;65:1086-1091,9,Renard et al. Respiratory Research 2011, 12:54,GOLD2016關(guān)于LAMA+LABA的論述,10,二 LAMA+LABA聯(lián)用的臨床研究,臨床研究LAMA/LABA vs LAMA vs LABA,Adv Ther (2015) 32:523536,12,Adv Ther (2015) 32:523536,臨床研究 LAMA/LABA vs LAMA vs LABA,LAMA/LABA聯(lián)用，對(duì)于GOLD2級(jí)或GOLD3、4級(jí)的慢阻肺患者，F(xiàn)EV1改善均顯著優(yōu)于LAMA或LABA單用。,13,Adv Ther (2015) 32:523536,臨床研究 LAMA/LABA vs LAMA,LAMA/LABA（噻托溴銨/福莫特羅）較單用LAMA改善深吸氣量作用更強(qiáng)，作用時(shí)間持續(xù)約24小時(shí)。LAMA/LABA每日一次，與每日兩次作用相當(dāng)。,14,Prim Care Respir J 2012; 21(1): 101-108,蕪地溴銨/維蘭特羅：第三階段研究,15,Donohue et al. Respir Res 2014;15:78,OPTIMO研究,GOLD2016更新治療策略中，新增加引用一篇發(fā)表于2014年Respir Med上的文獻(xiàn)（OPTIMO研究）,16,OPTIMO研究設(shè)計(jì)和結(jié)論,方法：這是一項(xiàng)真實(shí)世界研究。914例接受支氣管舒張劑和ICS維持治療、FEV150% 且急性加重次數(shù)2次/年的慢阻肺患者，隨訪6個(gè)月。其中59%患者繼續(xù)ICS治療；而41%患者撤除ICS，繼續(xù)接受兩種長(zhǎng)效支氣管舒張劑規(guī)律治療觀察指標(biāo)：研究開(kāi)始和6個(gè)月觀察期結(jié)束時(shí)，評(píng)估FEV1、CAT和急性加重發(fā)生情況結(jié)果：兩組患者在基線和隨訪6個(gè)月時(shí)的FEV1、CAT和急性加重發(fā)生情況相似結(jié)論：在急性加重低度風(fēng)險(xiǎn)的慢阻肺患者中，撤除ICS而繼續(xù)保留兩種長(zhǎng)效支氣管舒張劑（LAMA+LABA）維持治療是安全的（27%患者撤激素后繼續(xù)使用LAMA+LABA）,17,研究人數(shù)：103386例研究性質(zhì)：回顧性病例對(duì)照研究患者特征： 年齡大于55歲COPD患者，1990年至2005年使用ICS治療，至少使用一種呼吸系統(tǒng)藥物如2受體激動(dòng)劑，茶堿，異丙托溴銨或噻托溴銨和ICS，服藥1年以上且1年內(nèi)曾發(fā)生肺炎或至少在兩個(gè)不同日期內(nèi)發(fā)生肺炎,Samy Suissa,et al.Cheat, 2015; 148(5): 1177 - 1183,ICS撤退與肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率的研究,18,ICS撤退后肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降37%,嚴(yán)重肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降37%，與ICS的停用相關(guān)（RR=0.63，95% CI，0.60-0.66）,19,肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低迅速，從第一個(gè)月的20%到第四個(gè)月的50%,Samy Suissa,et al.Cheat, 2015; 148(5): 1177 - 1183,氟替卡松相關(guān)嚴(yán)重肺炎風(fēng)險(xiǎn)降低更多（RR=0.58，95% CI，0.54-0.61）布地奈德相關(guān)嚴(yán)重肺炎風(fēng)險(xiǎn)降低更少（RR=0.87，95% CI，0.78-0.97）,Samy Suissa,et al.Cheat, 2015; 148(5): 1177 - 1183,ICS的停用與嚴(yán)重肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，尤其是氟替卡松,20,Samy Suissa,et al.Cheat, 2015; 148(5): 1177 - 1183,LAMA+LABA較ICS/LABA肺炎發(fā)生率更低,Respirology (2015) 20, 11531159,21,LAMA+LABA聯(lián)用的臨床依據(jù)小結(jié),多項(xiàng)臨床研究證實(shí)：LAMA+LABA較單一支擴(kuò)劑更好改善肺功能；在改善患者健康狀況，減少急性加重發(fā)生率以及在改善肺功能方面優(yōu)于ICS/LABA。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)慢阻肺穩(wěn)定期患者可撤除激素，繼續(xù)長(zhǎng)期使用單一支擴(kuò)劑（LAMA或LABA)，維持療效；對(duì)于重度及以上患者（FEV150%)三藥聯(lián)合撤激素后，LAMA+LABA未增加急性加重風(fēng)險(xiǎn)ICS的停用與嚴(yán)重肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，薈萃分析也證實(shí)LAMA+LABA較ICS/LABA肺炎發(fā)生率更低,22,2016,5,30,23,茚達(dá)特羅-格隆溴銨組和沙美特羅-氟替卡松組在所有急性加重（輕、中及重度）率比比較,茚達(dá)特羅-格隆溴銨組1680 例患者，沙美特羅-氟替卡松組1682例患者， 研究表明在降低COPD所有急性加重的年發(fā)生率上，茚達(dá)特羅-格隆溴銨組不僅不劣于且優(yōu)于沙美特羅-氟替卡松組，降低 11% (3.59 vs. 4.03; rate ratio, 0.89; 95% confidence interval CI, 0.83 to 0.96; P = 0.003),24,茚達(dá)特羅-格隆溴銨組和沙美特羅-氟替卡松組在第一次急性加重（所有程度，中重度及重度）的風(fēng)險(xiǎn)比比較,茚達(dá)特羅-格隆溴銨組第一次急性加重的發(fā)生時(shí)間優(yōu)于沙美特羅-氟替卡松組(71天 95% CI, 60 to 82 vs. 51天 95% CI, 46 to57，風(fēng)險(xiǎn)比 0.84 95% CI, 0.78 to 0.91, 意味風(fēng)險(xiǎn)降低16% ; P0.001).茚達(dá)特羅-格隆溴銨組年發(fā)生中重度急性加重的風(fēng)險(xiǎn)更低(0.98 vs. 1.19; 率比, 0.83; 95% CI, 0.75 to 0.91; P0.001), 且首次中重度加重發(fā)生的間隔時(shí)間更長(zhǎng)。(風(fēng)險(xiǎn)比, 0.78; 95% CI, 0.70 to 0.86; P0.001), 在首次重度加重發(fā)生的間隔時(shí)間亦更長(zhǎng)。 (風(fēng)險(xiǎn)比, 0.81; 95% CI, 0.66to 1.00; P = 0.046).,25,茚達(dá)特羅-格隆溴銨組和沙美特羅-氟替卡松組安全性比較,兩組不良事件和死亡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差別，茚達(dá)特羅-格隆溴銨組肺炎發(fā)生率為3.2% 而沙美特羅-氟替卡松組為 4.8%(P = 0.02).,26,2015,10,27,研究性質(zhì)：薈萃分析 患者特征： 慢阻肺患者藥物使用： LAMA+LABA或LABA+ICS觀察指標(biāo)： 肺功能，TDI值，急性加重率，肺炎發(fā)生率，副反應(yīng)，全因死亡率，SGRQ值,研究方法,28,1、FEV1谷值：分析7項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中4648例可知，與LABA+ICS相比，LAMA+LABA升高了76mL，大于最小臨床差異值50mL；meta分析顯示具有中度異質(zhì)性（I2=68%），具有藥物差異的亞組間分析顯示其具有很強(qiáng)的異質(zhì)性（I2=87.8%），亞組內(nèi)幾乎無(wú)異質(zhì)性，證明異質(zhì)性是藥物差異導(dǎo)致,研究結(jié)果-meta分析,29,2、SGRQ值：分析5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中3382例可知，與LABA+ICS相比，LAMA+LABA降低了1.54（I2=75%），但無(wú)臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,研究結(jié)果-meta分析,30,3、TDI值：分析4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中2666例可知，與LABA+ICS相比，LAMA+LABA提高了0.38（I2=49%），但無(wú)臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,研究結(jié)果-meta分析,31,4、副反應(yīng)：分析7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中4648例可知，不良反應(yīng)相近（OR=0.90，I2=0%）；分析8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中4691例可知，嚴(yán)重不良反應(yīng)相近（OR=0.84，I2=22%）；分析6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中3425例可知，因不良反應(yīng)引起的中止率相近（OR=0.76，I2=0%）,研究結(jié)果-meta分析,32,5、急性加重：分析4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中2529例可知，LAMA+LABA急性加重率更低（OR=0.77）。,研究結(jié)果-meta分析,33,6、肺炎：分析4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中2666例可知，LAMA+LABA肺炎發(fā)生率更低且無(wú)異質(zhì)性（OR=0.28，I2=0%）。,研究結(jié)果-meta分析,34,7、全因死亡率：8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中只有12例死亡，分析8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中4691例可知，全因死亡率相近（OR=1.00，I2=0%）。,研究結(jié)果-meta分析,35,與LABA+ICS相比，LAMA+LABA組FEV1谷值提升了71mL，TDI值提高了0.38，急性加重率更低（OR=0.77），肺炎發(fā)生率更低（OR=0.28），副反應(yīng)發(fā)生頻率、嚴(yán)重副反應(yīng)發(fā)生頻率、副反應(yīng)引起的試驗(yàn)中止，全因死亡率和SGRQ值均無(wú)顯著差異，LAMA+LABA可能是治療COPD更好的選擇。,結(jié) 論,36,三 LAMA+LABA臨床使用建議,37,GOLD2016：LAMA+LABA是慢阻肺穩(wěn)定期BD組患者的可選方案,38,39,多種LAMA/LABA復(fù)合制劑已進(jìn)入III 期臨床研究,40,臨床使用建議,中重度慢阻肺患者單一使用支擴(kuò)劑控制不佳或欲獲得充分治療的，建議聯(lián)合LAMA+ LABA。重度及以上單純慢阻肺患者建議初始聯(lián)合LAMA+LABA。使用LAMA+LABA+ICS或LA