常見耐藥菌的藥物治療與病原學(xué)檢測

常見耐藥菌的藥物治療與病原學(xué)檢測,背景,1,合理使用抗菌藥物,2,病原學(xué)檢測與藥敏,3,常見耐藥菌的藥物治療,4,實例交流,5,目 錄,背 景,抗生素誕生以來，人類開始藐視感染性疾病的危險，對抗菌藥物的應(yīng)用也變得為所欲為。我國成為世界上濫用抗菌藥物最嚴(yán)重的國家之一。 細(xì)菌對抗生素耐藥的不斷增長給臨床治療帶來很大的困難，并成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)上的重要問題。尤其是對常用-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類和喹諾酮類藥物的耐藥非常突出。 我國耐藥菌引起的醫(yī)院感染人數(shù)占住院感染患者的30% 為了人類的健康，我們必須采取相應(yīng)的對策!,細(xì)菌的耐藥性 指細(xì)菌對藥物的相對抵抗力。從遺傳學(xué)角度，細(xì)菌耐藥性可分為固有耐藥與獲得性耐藥。 固有耐藥是指該細(xì)菌“代代相傳”的天然耐藥性。 獲得性耐藥是病原菌因各種原因?qū)咕幬锂a(chǎn)生抵抗力，致使原治療有效藥物療效降低或無效。 有些細(xì)菌還表現(xiàn)為同時耐受多種抗菌藥物，即多重耐藥（MDR），泛耐藥（PDR）。 有的耐藥細(xì)菌會通過耐藥質(zhì)粒把耐藥基因傳播給非耐藥細(xì)菌，導(dǎo)致耐藥擴(kuò)散，被稱為交叉耐藥。這是導(dǎo)致“超級細(xì)菌”的主要原因。,背 景,如:腸道桿菌對青霉素；銅綠假單胞菌對氨芐西林；鏈球菌對慶大霉素等。氨基糖苷類藥物借助氧依賴的轉(zhuǎn)運機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，厭氧菌天然耐藥。,細(xì)菌為什么會對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性,細(xì)菌產(chǎn)生抗生物質(zhì) 人類提取這種抗生 物質(zhì)制成抗生素 細(xì)菌被抗生素誘導(dǎo) 產(chǎn)生滅活酶或改變 代謝途徑以求生存 人類開發(fā)新抗菌藥物 細(xì)菌不斷受到選擇壓力 抗菌藥物與細(xì)菌不斷 在新基礎(chǔ)上相互作用,細(xì)菌自我保護(hù)自然界抗生現(xiàn)象,抗生素治療細(xì)菌感染 發(fā)揮抗菌作用 細(xì)菌對所接觸抗菌 藥物產(chǎn)生耐藥性 細(xì)菌不斷發(fā)生基因 突變發(fā)展耐藥性 細(xì)菌發(fā)展為高耐 藥菌與多重耐藥菌,常見“超級耐藥菌”MRSA - 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌VRSA - 耐萬古霉素葡萄球菌VRE - 耐萬古霉素腸球菌MDR-PA - 多重耐藥銅綠假單胞菌PDR-AB - 泛耐藥不動桿菌 ,背 景,背 景,耐藥菌的危害： 細(xì)菌獲得耐藥性并不改變其致病能力，一般也不會產(chǎn)生新的感染類型。 1.治療困難 2.治療效率降低 3.病死率增加 4.醫(yī)療費用大幅上升,細(xì)菌耐藥性是感染性疾病治療面臨的最大難題。 必須采取綜合措施： 1.加強(qiáng)藥政管理 2.對細(xì)菌耐藥的監(jiān)測 3.加強(qiáng)對醫(yī)護(hù)人員和病人的宣傳教育 4.嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度 5.研制對耐藥菌有效的抗菌藥物 6. 合理使用抗菌藥物是當(dāng)務(wù)之急！,背 景,合理使用抗菌藥物,1.加強(qiáng)對抗菌藥物相關(guān)知識的掌握1.1抗菌藥物定義1.2時間與濃度依賴抗菌藥物的區(qū)分1.3常見抗菌藥物的聯(lián)用2.經(jīng)驗用藥2.1根據(jù)本地甚至本病區(qū)的細(xì)菌流行和耐藥狀況選藥2.2序貫/降階梯/輪換使用抗菌藥物策略2.3限制高耐藥藥物的使用,抗菌藥物的定義,抗生素(antibiotics)： 原指在微量時對一些特異性微生物有殺滅或抑制作用的微生物次級代謝產(chǎn)物；后將化學(xué)方法合成的仿制品，具抗腫瘤、抗寄生蟲、免疫抑制等生物效應(yīng)的微生物產(chǎn)物，以及抗生素半合成衍生物統(tǒng)稱為抗生素?？咕幬?antibacterial agents): 指具有殺滅或抑制細(xì)菌活性，主要供全身應(yīng)用的各種抗生素及化學(xué)藥物（如磺胺類、喹喏酮類、硝基咪唑類等)。,抗菌藥物的選擇,感染部位？感染病原體？抗生素敏感性？單用？聯(lián)合用藥？病人年齡？宿主防御因素以往不良反應(yīng)？遺傳/代謝因素？肝/腎功能？妊娠？給藥途徑？局部因素？藥代動力學(xué)因素住院/門診治療？,時間與濃度依賴抗菌藥物的區(qū)分,抗菌藥臨床合用的指征：1、尚不清楚特殊病原的嚴(yán)重感染治療。2、治療混合細(xì)菌感染。 3、提高治療特殊感染時的抗菌療效。4、阻止微生物突變所產(chǎn)生的耐藥：例如某種微生物對第 一種藥物產(chǎn)生耐藥性的頻率是10-7，對第二種藥物是 10-6, 該微生物同時對兩種藥物產(chǎn)生耐藥的理論頻率應(yīng) 該是10-13。,抗菌藥物治療的合并應(yīng)用,抗生素的聯(lián)用,抗菌藥物的聯(lián)用,-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類聯(lián)合 前者屬于破壞細(xì)菌細(xì)胞壁合成的殺菌性抗生素，并且延長氨基搪苷類的PAE，后者為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的殺菌性抗生素，兩者聯(lián)合分別作用于不同靶位，能更好的應(yīng)對耐藥菌和產(chǎn)生協(xié)同作用。所以氨基糖昔類抗生素在臨床上被稱為“一內(nèi)酰胺類抗生素的同盟軍”。可用于敗血癥、院內(nèi)獲得性肺炎，骨、關(guān)節(jié)感染，膀朧炎和腎盂腎炎、細(xì)菌性腦膜炎、支氣管擴(kuò)張合并感染等6類嚴(yán)重感染的病原治療;還可用于腸球菌感染和腸桿菌科細(xì)菌感染。 -氨基糖苷類抗生素進(jìn)展與臨床應(yīng)用-抗感染合理用藥專家圓桌會議紀(jì)要,抗菌藥物的聯(lián)用,2.氨基糖苷類+喹諾酮類的聯(lián)合 喹諾酮類是作用于細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶而破壞DNA合成的殺菌性抗菌藥，氨基糖苷是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的殺菌性抗菌藥，兩者聯(lián)合，分別作用于不同靶位，能更好地應(yīng)對耐藥菌和產(chǎn)生相加或協(xié)同作用。如院內(nèi)獲得性肺炎，骨、關(guān)節(jié)感染、膀胱炎和腎盂腎炎等的病原治療。 -氨基糖苷類抗生素進(jìn)展與臨床應(yīng)用-抗感染合理用藥專家圓桌會議紀(jì)要,抗菌藥物的聯(lián)用,3.大環(huán)內(nèi)酯類+二代頭孢或-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑 治療社區(qū)獲得性肺炎（老年人或有基礎(chǔ)疾病患者）4.具有抗銅綠假單胞菌作用的-內(nèi)酰胺類抗生素+大環(huán)內(nèi)酯類+氨基糖苷類類（必要時） 治療有銅綠假單胞菌感染危險因素的社區(qū)獲得性肺炎 -社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南,抗菌藥物的聯(lián)用,5.喹諾酮類+甲硝唑 胰腺感染的致病菌主要為革蘭氏陰性菌和厭氧菌等，腸道常駐菌抗生素的應(yīng)用應(yīng)遵循:抗菌譜為革蘭陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強(qiáng)、有效通過血胰屏障等三大原則。推薦甲硝唑聯(lián)合喹諾酮類藥物為一線用藥。 -中國急性胰腺炎診治指南,抗菌藥物的聯(lián)用,不適宜的聯(lián)用1.一代頭孢+三代頭孢2.二代頭孢+阿莫西林,經(jīng)驗用藥,1.根據(jù)本地甚至本病區(qū)的細(xì)菌流行和耐藥狀況選藥,1.1院感通訊圖片1.2細(xì)菌耐藥性預(yù)警分析圖片,經(jīng)驗用藥,2.序貫/降階梯/輪換使用抗菌藥物策略 2.1.抗菌藥物序貫療法： 病情得到適當(dāng)控制后，同一種抗菌藥物不同劑型間的轉(zhuǎn)換，即由靜脈給藥變?yōu)榭诜?，其藥效不變?經(jīng)驗用藥,2.序貫/降階梯/輪換使用抗菌藥物策略 2.2 降階梯療法： 開始即使用廣譜抗菌藥物以覆蓋所有可能的致病菌。 隨后（48-72小時）根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整抗菌藥物的使用， 使之更有針對性。 使用降階梯治療策略，強(qiáng)調(diào)最快速地使用盡可能好的經(jīng)驗性治療。,經(jīng)驗用藥,2.序貫/降階梯/輪換使用抗菌藥物策略 2.3抗菌藥物輪換策略： 在先期管理的條件下，在一個單位或一個區(qū)域有預(yù)見、有計劃地在一段時間內(nèi)停止使用某種抗菌藥物，并用具有相似療效的藥物替代，以期較長時間保留或恢復(fù)原有抗菌藥物的敏感性，減少耐藥性產(chǎn)生的策略。 Raymond等在外科ICU進(jìn)行了2年的前瞻性隊列研究，探討有計劃地輪換抗生素經(jīng)驗性治療方案對院內(nèi)感染發(fā)生率及細(xì)菌耐藥性的影響。結(jié)果顯示抗生素輪換是影響生存率的獨立因素，可降低外科ICU中感染所致的病死率和細(xì)菌耐藥率，是降低ICU患者感染病死率的有效方法。 - Raymond DP,Pelletier SJ,Crabtree TD,etal.Impact of a rotating empirie antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit.Crit Care Med,2001,29:1101-1108.,經(jīng)驗用藥,3.限制高耐藥藥物的使用 限制高耐藥可能性藥物的使用，改用低耐藥可能性藥物的替換用藥，如銅綠假單胞菌感染： 用頭孢吡肟取代頭孢他啶 用阿米卡星取代慶大霉素 哌拉西林對銅綠假單胞有高度抗菌活性， 單一治療不增加耐藥。,常用藥物誘酶能力大小,具有高度誘導(dǎo)性 輕 中 重,病原學(xué)檢測及藥敏,重視細(xì)菌培養(yǎng)與藥敏試驗，根據(jù)藥敏 選擇抗菌藥物,青霉素溶解其附近的葡萄球菌菌落,病原學(xué)檢測及藥敏,CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute)： 美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會 美國CLSI的抗微生物藥物敏感性試驗操作方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)，制定該項標(biāo)準(zhǔn)需要投入大量的人力、物力、財力，大多數(shù)國家都沒有能力建立自己的標(biāo)準(zhǔn)。CLSI標(biāo)準(zhǔn)每年更新。 自1998年，衛(wèi)生部將CLSI定為我國部頒標(biāo)準(zhǔn)。,病原學(xué)檢測及藥敏,藥敏試驗結(jié)果解釋變更（2014）,以前-敏感-中介-耐藥-不敏感,現(xiàn)在（2014）-敏感-劑量依賴敏感-中介-耐藥-不敏感,“敏感”即表示測試菌可被測定藥物常規(guī)劑 量給藥后在體內(nèi)達(dá)到的血藥濃度所抑制；“耐藥”即表示測試菌不能被在體內(nèi)感染部 位可能達(dá)到的抗菌藥物濃度所抑制，臨 床治療無效；“中介”者提示該細(xì)菌對常規(guī)用藥體液或組 織中的藥物濃度的反應(yīng)率低于敏感株，使 用高于正常給藥量有療效；“劑量依賴敏感”表示分離菌株的敏感性依 賴于感染患者的給藥方案。,病原學(xué)檢測及藥敏,劑量依賴敏感（Susceptible-Dose Dependent,SDD） 針對檢測結(jié)果為SDD的菌株，需要使用更高的給藥劑量或更頻繁的給藥次數(shù)方案，以增加藥物暴露的劑量和時間，可以達(dá)到與敏感菌株相同的臨床效果。 臨床醫(yī)師針對SDD結(jié)果進(jìn)行抗菌藥物治療時應(yīng)當(dāng)考慮使用已批準(zhǔn)的最大劑量方案和保護(hù)器官功能。 SDD能更精確地報告藥物敏感性，使臨床醫(yī)師能最大限度利用現(xiàn)有抗菌藥物。,病原學(xué)檢測及藥敏,這也可以解釋青霉素藥敏為耐藥，但臨床使用有效！,病原學(xué)檢測及藥敏,若一份藥敏報告顯示“頭孢吡肟 SDD”1.原治療方案“頭孢吡肟 1.0g q12h 靜脈滴注”；2.查閱說明書；3.調(diào)整方案至“頭孢吡肟 2.0g q8h 靜脈滴注”；4.注意藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，保護(hù)器官功能。,可預(yù)測抗菌治療的效果， “敏感”治療可能有效； “耐藥” 肯定失?。?指導(dǎo)醫(yī)生選擇使用抗生素，AST的結(jié)果為“耐藥”，即應(yīng)更換藥物；,提供所選擇藥物的依據(jù)；協(xié)助醫(yī)院對抗菌藥物遴選；,監(jiān)測耐藥性，分析耐藥菌變遷，掌握耐藥菌感染 病流行病學(xué)，控制和預(yù)防耐藥菌感染發(fā)生和流行。,病原學(xué)檢測及藥敏,1,2,3,4,抗菌藥物敏感性試驗的意義,病原學(xué)檢測及藥敏,如果沒有細(xì)菌耐藥性檢測治療過度：用藥不當(dāng)，過度使用高檔抗生素治療錯誤：用藥錯誤，危重患者喪失搶救時機(jī)增加不必要的副作用增加不必要的費用增加細(xì)菌的耐藥性降低醫(yī)療服務(wù)的質(zhì)量,常見耐藥菌的藥物治療,1.依據(jù)臨床微生物檢測結(jié)果，合理選擇抗菌藥物；2.臨床微生物室應(yīng)擴(kuò)大抗菌藥物敏感性測定范圍，包括更多的非 -內(nèi)酰胺抗菌藥物（如氨基糖苷類、喹諾酮類、替加環(huán)素、 米諾環(huán)素、磷霉素、多粘菌素等），為臨床用藥提供參考；3.輕度感染可單一用藥，嚴(yán)重感染需要聯(lián)合用藥；4.建議遵照指南用藥；5.去除感染危險因素，盡量減少對患者的侵襲性操作，及時撥出 導(dǎo)管、膿腫引流等；積極治療原發(fā)疾病。,耐藥菌治療基本原則,常見耐藥菌的藥物治療,產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ ELBLs ） 是腸桿菌科細(xì)菌對-內(nèi)酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)制，會引起細(xì)菌對氧亞胺基頭孢菌素和單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，可發(fā)生克隆傳播，也可通過質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子將產(chǎn)酶基因水平傳播給敏感的非產(chǎn)酶細(xì)菌，引起更多細(xì)菌產(chǎn)生ELBLs，導(dǎo)致院內(nèi)感染暴發(fā)流行。,常見耐藥菌的藥物治療,ELBLs大腸埃希菌實驗室監(jiān)測： ELBLs陽性預(yù)報：單環(huán)內(nèi)酰胺類、 頭孢菌素一代、二代、 三代無效,產(chǎn)ELBLS細(xì)菌,常見耐藥菌的藥物治療,產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識,常見耐藥菌的藥物治療,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA） 定義：對甲氧西林、苯唑西林、氟氯西林耐藥的金黃色葡萄球菌菌株。,常見耐藥菌的藥物治療,耐甲氧西林藥金黃色葡萄球菌實驗室檢測：苯唑西林耐藥或甲氧西林耐藥預(yù)報：可預(yù)報所有頭孢菌素類抗菌藥物敏感 或耐藥性（除頭孢洛林）,常見耐藥菌的藥物治療,MRSA耐藥機(jī)制 1.藥物作用靶位改變。（主要耐藥機(jī)制） 2.藥物滅活酶的產(chǎn)生。 3.細(xì)胞壁通透性改變。（糖肽類低水平耐藥） 4.天然外排泵系統(tǒng)高表達(dá)，將細(xì)菌體內(nèi)藥物主動排出， 降低抗菌藥物在菌體內(nèi)濃度。（多重耐藥）,1.內(nèi)酰胺酶2.MSL滅活酶3.氨基糖苷類滅活酶,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,常見耐藥菌的藥物治療,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識,對幾乎所有的-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥,常見耐藥菌的藥物治療,鮑曼不動桿菌（Ab） Ab是一種條件致病菌，能在醫(yī)院環(huán)境下廣泛分布、長期存活，對濕熱紫外線及化學(xué)消毒劑有較強(qiáng)抵抗力，常規(guī)消毒只能抑制生長，不能殺滅。 感染患者：老年、危重疾病、抵抗力弱患者 分布科室：ICU、呼吸科等。,鮑曼不動桿菌Ab的實驗室檢測 希望增加對多粘菌素的藥敏結(jié)果，便于對Ab耐藥性進(jìn)行判斷，合理選擇藥物。,常見耐藥菌的藥物治療,常見耐藥菌的藥物治療,鮑曼不動桿菌的耐藥機(jī)制：(1)產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶： 內(nèi)酰胺酶：最主要的是D組的OXA-23酶，部分菌株還攜帶超廣譜B一內(nèi)酰胺酶(ESBLs)、頭孢菌素酶(AmpC)和B類的金屬B一內(nèi)酰胺酶； 氨基糖苷類修飾酶：由于各種修飾酶的底物不同，可導(dǎo)致一種和幾種氨基糖苷類抗生素耐藥；(2)藥物作用靶位改變： 喹諾酮類抗菌藥物耐藥，氨基糖苷類抗生素耐藥(3)藥物到達(dá)作用靶位量的減少： 包括外膜孔蛋白通透性的下降及外排泵的過度表達(dá)。,鮑曼不動桿菌,常見耐藥菌的藥物治療,鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識,鮑曼不動桿菌易對多黏菌素異質(zhì)性耐藥，但異質(zhì)性耐藥菌株可部分恢復(fù)對其他抗菌藥物的敏感性。,患者： 男性 77歲 既往史：脊柱腫瘤病史四年余，十個月前因反復(fù)尿路感染行膀胱造瘺術(shù)查體：患者高燒不退，病情加重，全身多處褥瘡，創(chuàng)面滲液增多，可聞及惡臭味，有畏寒發(fā)熱，無惡心嘔吐，無腹痛腹瀉，無呼吸困難，睡眠較差，食納差，大小便基本正常。T:40,P:104次/分,R:20次/分,BP:90/50mmHg，白細(xì)胞計數(shù)：12000診斷：“全身多處褥瘡伴感染”醫(yī)師觀點：考慮尿路感染或厭氧菌感染可能性大，骶尾部分泌物培養(yǎng)。經(jīng)驗性給予頭孢西丁治療。,實例交流,2013.3.5患者夜間體溫上升38.6，予血常規(guī)、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、大便找霉菌檢查暫予物理降溫，至23時體溫降至38，繼予溫水擦浴，繼觀。,2013.3.8患者尿培養(yǎng)多重耐藥肺炎克雷伯,2013.3.9血培養(yǎng)顯示：多重耐藥人葡萄球菌人亞種,2013.3.7患者大便找到霉菌。廣譜抗生素使用時間較長，產(chǎn)生霉菌感染，患者肝腎功能無明顯異常，加用氟康唑抗真菌治療。,實例交流,疑難危重病例討論討論結(jié)果：1.萬古霉素0.5g q8h 2.亞胺培南/西司他汀 1.0g q8h 3.氟康唑0.2g qd 4.密切監(jiān)測患者腎功能,實例交流,三天后，患者體溫正常，血常規(guī)正常范圍內(nèi)。腎功能未見異常。降階梯治療：萬古霉素0.5g q12h 亞胺培南/西司他汀 1.0g q12h 氟康唑0.2g qd二天后，停抗菌藥物。,實例交流,患者：女性，39歲，職員，系“尿頻、尿急、尿痛伴下腹脹痛二周，加重一天”入院。既往史：有子宮肌瘤病史2年，否認(rèn)高血壓，糖尿病，冠心病史，否認(rèn)“結(jié)核、傷寒、肝炎”等傳染病史，無吸煙史，無飲酒史。查體：T:36.5，P:78次/分，R:1