從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性

從臨床研究到真實(shí)世界解讀NOAC的安全性,楊艷敏 教授北京阜外醫(yī)院,目 錄,從研究數(shù)據(jù)看NOAC的出血風(fēng)險(xiǎn),抗凝患者的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,抗凝患者的出血處理對(duì)策,阿哌沙班ARISTOTLEvs 華法林2011年9月N Engl J Med 2011; 365: 981-992,NOAC預(yù)防非瓣膜病房顫患者卒中的相關(guān)III期研究,2009 2010 2011 2012 2013,年份,達(dá)比加群酯RE-LYvs 華法林2009年9月N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151,利伐沙班ROCKET-AFvs 華法林2011年9月N Engl J Med 2011; 365: 883-891,阿哌沙班AVERROSvs 阿司匹林2011年2月N Engl J Med 2011; 364: 806-817,依度沙班ENGAGE AFTIMI 48vs 華法林2013年11月N Engl J Med 2013; 369: 2093-2104,1. Christopher etal. N Engl J Med 2011;365:981-92. 2. Stuart J etal. N Engl J Med 2011;364:806-17. 3.Stuart J etal. N Engl J Med 2009;361:1139-51.4. Manesh R. etal. N Engl J Med 2011;365:883-91.5. Robert P. etal. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1310907,對(duì)于非瓣膜病房顫患者服用NOAC預(yù)防卒中/體循環(huán)栓塞與管理出血風(fēng)險(xiǎn)兩者并重,NOAC vs. 華法林的卒中/體循環(huán)栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比(RR),Ruff et al. Lancet 2014; 383: 95562,NOAC vs. 華法林的嚴(yán)重出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比(RR),達(dá)比加群酯,利伐沙班,阿哌沙班,依度沙班,NOAC（事件）,華法林（事件）,有利于NOAC,有利于華法林,達(dá)比加群酯,利伐沙班,阿哌沙班,依度沙班,NOAC（事件）,華法林（事件）,有利于NOAC,有利于華法林,III期研究的Meta分析顯示：NOACs與密切監(jiān)測(cè)INR的華法林大出血發(fā)生率相當(dāng),Gomez-Outes A et al, Thrombosis 2013;2013:640723. doi: 10.1155/2013/640723,實(shí)驗(yàn)組更優(yōu),對(duì)照組更優(yōu),III 期研究 Meta分析顯示：NOAC較華法林顯著降低顱內(nèi)出血事件發(fā)生率,薈萃分析顯示，與華法林相比，NOAC 顯著降低顱內(nèi)出血事件發(fā)生率 52%P0.0001,Ruff CT, et al. Lancet.2014 Mar 15;383(9921):955-62.,亞洲人 vs. 非亞洲人使用華法林卒中以及出血風(fēng)險(xiǎn)高,Lip GY, et al. Int J Cardiol. 2015 Feb 1;180:246-54.,亞洲人使用華法林之后，大出血、顱內(nèi)出血以及卒中事件發(fā)生率均更高,亞洲人較非亞洲人使用新型口服抗凝藥絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降更多,Int J Cardiol 2015;180:246-54,顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn),胃腸道出血,Wang et al. Stroke 2015; 46: 2555-61.,NOACs 在亞洲人群中消化道出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林組有降低趨勢(shì),真實(shí)世界的研究結(jié)果是否和III期一樣呢？,Camm et al, Vasc Health Risk Manag 2014;10:425434./ct2/show/NCT01606995.,收集使用利伐沙班治療的NVAF患者真實(shí)臨床中所發(fā)生的不良事件數(shù)據(jù)，以確定其用于常規(guī)臨床實(shí)踐各種患者中的安全性主要終點(diǎn)：大出血(ISTH定義)、全因死亡、任何其他不良事件,*未定義隨訪精確參考日期(推薦每3個(gè)月) #利伐沙班中斷治療1年，末次劑量后30天結(jié)束觀察期,人群：成人NVAF患者，接受利伐沙班，用于卒中及非中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)SE的預(yù)防，并已簽署知情同意書,利伐沙班治療的時(shí)長(zhǎng)和劑量由醫(yī)生決定,首次隨訪、出院(如可行)和每3個(gè)月收集數(shù)據(jù)*1年,末次隨訪1年時(shí)#,前瞻性、單組、觀察性、非干預(yù)IV期研究,參與國(guó)家包括：比利時(shí)、加拿大、捷克共和國(guó)、丹麥、法國(guó)、德國(guó)、匈牙利、愛爾蘭、以色列、摩爾多瓦、荷蘭、挪威、波蘭、葡萄牙、俄羅斯、斯洛伐克、斯洛文尼亞、瑞典、烏克蘭、英國(guó),XANTUS，真實(shí)世界研究設(shè)計(jì),XANTUS：真實(shí)世界中接受利伐沙班治療的患者卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)低,治療期間，128例出現(xiàn)大出血(2.1事件/100患者/年)，118例死亡(1.9事件/100患者/年)，43例卒中(0.7事件/100患者/年),Eur Heart J. 2016 Apr 7;37(14):1145-53.,XANTUS研究是一項(xiàng)國(guó)際性、非干預(yù)性、觀察性研究，納入在歐洲，以色列和加拿大的311個(gè)中心6784例接受利伐沙班治療的患者，評(píng)估Xa因子抑制劑利伐沙班在日常臨床實(shí)踐中的療效和安全性,全因死亡,大出血,累積發(fā)生率,時(shí)間(天),大出血事件率：2.1事件/100患者/年,主要終點(diǎn)的比較：真實(shí)世界XANTUS vs. III期研究ROCKET AF,#包括既往卒中、系統(tǒng)性栓塞或短暫性腦缺血發(fā)作；*事件例數(shù)/100患者年,Patel MR et al，N Engl J Med 2011；365：883891； Camm AJ et al，Eur Heart J 2015,發(fā)生率，%/年*,發(fā)生率，%/年*,美國(guó)真實(shí)世界研究PMSS：臨床常規(guī)實(shí)踐中接受利伐沙班治療的患者大出血風(fēng)險(xiǎn)低,在接受利伐沙班治療的27467例患者中，478例患者發(fā)生496例大出血事件，發(fā)生率為2.86/100患者/年(95% CI：2.61-3.13),Tamayo S, et al. Clin Cardiol. 2015 Feb;38(2):63-8.,2013年1月1日到2014年3月31日，根據(jù)美國(guó)國(guó)防部電子醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)描述大出血發(fā)生率和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)；旨在在真實(shí)世界臨床實(shí)踐中評(píng)估接受利伐沙班治療的非瓣膜性房顫患者大出血(MB)風(fēng)險(xiǎn),大出血發(fā)生率(/100患者/年),輕中度心源性卒中/TIA14天內(nèi)啟用利伐沙班不增加出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn),一項(xiàng)前瞻性、開放標(biāo)簽、單臂研究，納入60例并發(fā)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或缺血性卒中國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)914天，接受利伐沙班治療的非瓣膜性房顫患者，啟動(dòng)利伐沙班治療后隨訪90天，主要終點(diǎn)是第7天癥狀性出血性轉(zhuǎn)化(HT),患者啟用利伐沙班后24h內(nèi)和第7天接受核磁共振成像檢查；HT按歐洲急性卒中合作研究標(biāo)準(zhǔn)分為出血性梗死(HI1和HI2)和腦實(shí)質(zhì)出血(PH1和PH2)根據(jù)腎功能決定利伐沙班劑量(腎小球?yàn)V過率估計(jì)值30 -50mL/min：每日15mg，腎小球?yàn)V過率估計(jì)值50mL/min：每日20mg),3/60,5/60,患者比例(%),核磁共振成像隨訪結(jié)果,Gioia LC, et al. Stroke. 2016 May 24. pii: STROKEAHA.116.013491.,目 錄,從研究數(shù)據(jù)看抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn),抗凝患者的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,抗凝患者的出血風(fēng)險(xiǎn)處理對(duì)策,全面評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，積極糾正危險(xiǎn)因素,當(dāng)評(píng)分增高時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎地進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，制定適應(yīng)的抗凝措施積極改善可糾正的危險(xiǎn)因素，如未控制的高血壓、INR不穩(wěn)定或停用抗血小板藥物關(guān)注患者腎功能對(duì)抗凝藥物濃度的影響考慮合并用藥有可能導(dǎo)致出血的因素,HAS-BLED評(píng)分越高，出血風(fēng)險(xiǎn)越大,Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. 2012; 5: 312-318,HAS-BLED評(píng)分,事件發(fā)生率(%/年),眾多指南推薦使用HAS-BLED評(píng)分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn),不應(yīng)將HAS-BLED評(píng)分增高視為抗凝治療禁忌證,評(píng)分為02分者屬于出血低風(fēng)險(xiǎn)患者，評(píng)分3分時(shí)提示患者出血風(fēng)險(xiǎn)增高,2012 ESC指南1、加拿大房顫指南2、房顫抗凝治療中國(guó)專家共識(shí)3、2014 AHA/ACC/HRS房顫管理指南4推薦使用HAS-BLED評(píng)分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn),European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253Canadian Journal of Cardiology.2012;28:125136.2012心房顫動(dòng)抗凝治療中國(guó)專家共識(shí).中華內(nèi)科雜志.2012;51(11):916-21.J Am Coll Cardiol.2014Mar 28. pii: S0735-1097(14)01739-2.,20,Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625651.,腎臟負(fù)擔(dān)：利伐沙班腎臟清除率更低，為35%,腎功能不全患者：利伐沙班血藥濃度更穩(wěn)定,備注： 圖表數(shù)據(jù)均基于各自SmPCs. 非頭對(duì)頭比較. 1. Rivaroxaban SmPC; 2. Dabigatran SmPC;,21,NOAC III期研究中劑量調(diào)整的原則,Patel et al. NEJM 2011;365(10):883-91; Granger et al. NEJM 2011;365:981-92; Connolly et al. NEJM 2009;361(12):1139-51; Giugliano et al. NEJM 2013; 369 (22); 2093-2104,關(guān)注NOAC與常用藥物間的相互作用,BCRP: 乳腺癌耐藥蛋白； GI：腸胃； P-gp:P-糖蛋白Europace Advance Access published August 31, 2015.,紅色 禁用；桔色 減少劑量；黃色 如果同時(shí)出現(xiàn)其他黃色因素，需考慮減少劑量；陰影 無相關(guān)數(shù)據(jù)；從藥物動(dòng)力學(xué)方面提出的建議,目 錄,從研究數(shù)據(jù)看抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn),抗凝患者的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,抗凝患者的出血風(fēng)險(xiǎn)處理對(duì)策,華法林出血時(shí)的處理流程,2013年華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí),2013年華法林抗凝治療的中國(guó)專家共識(shí),嚴(yán)重出血(無論INR水平如何),停用華法林肌肉注射維生素K1(5mg)輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子VIIa隨時(shí)監(jiān)測(cè)INR,病情穩(wěn)定后需要重新評(píng)估應(yīng)用華法林治療的必要性,注：維生素K1可以靜脈、皮下或口服，靜脈內(nèi)注射維生素K1可能會(huì)發(fā)生過敏反應(yīng)，而口服維生素K1的起效較慢。當(dāng)需要緊急逆轉(zhuǎn)抗凝作用時(shí)，也可以靜脈內(nèi)緩慢注射維生素K1。當(dāng)應(yīng)用大劑量維生素K1后繼續(xù)應(yīng)用華法林治療時(shí)，可以給予肝素直到維生素K1的作用消失，患者恢復(fù)對(duì)華法林治療的反應(yīng),維生素K和PCC的使用局限性,維生素K存在諸多局限性起效慢(至少24h)靜脈注射存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅病情嚴(yán)重時(shí)可采用靜脈注射維生素K并非VKA的特異性拮抗劑PCC的使用局限性華法林導(dǎo)致大出血事件時(shí)，PCC處理常延遲,Europace. 2013 May;15(5)_625-51 Toth P, et al.Blood Transfus.2013 Oct;11(4):500-5.,平均時(shí)間(小時(shí)),一項(xiàng)回顧性研究納入131例急診華法林逆轉(zhuǎn)患者，評(píng)估使用維生素K，維生素K和凝血酶原復(fù)合物的XX和給藥間時(shí)間，INR降低的有效性以及臨床預(yù)后,NOACs：停藥是最好的拮抗,維生素K解毒劑后逆轉(zhuǎn)速率：24小時(shí),中止 VKA,中止單獨(dú)VKA治療：3642 小時(shí),上次劑量之后NOACs的影響,達(dá)比加群：上次劑量后半衰期：12-17小時(shí)利伐沙班：上次劑量后半衰期：5-9小時(shí)(年輕人)/11-13小時(shí)(老年人),+PCC,PCC逆轉(zhuǎn)速率 6 小時(shí),Heidbuchel H et al. Eur Heart J 2013;34:20942106.,0,48,36,12,24,上次劑量的時(shí)間,+PCC,半衰期后,中止 VKA + 維生素 K,時(shí)間 (時(shí)),H. Heidbuchel et al.Europace 2015,出血管理,Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:625651.,PCC 25-50 (U/kg)可以重復(fù)一次或兩次活化 PCC (50200 U/kg)最大劑量 200 U/kg/天無PCC額外獲益的確切數(shù)據(jù)應(yīng)用PCC之前可考慮活化VII因子 (rFVIIa; 90 g/kg) 無額外獲益的數(shù)據(jù) 昂貴 只有動(dòng)物試驗(yàn)證據(jù)目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)PCC的廠家有：上海萊士血液制品股份有限公司(商品名 普舒萊士)華蘭生物工程股份有限公司(商品名 康舒寧),www.NOACforAF.eu,EHRA：危及生命出血的處理,NOACs特異性拮抗劑研究結(jié)果,Andexanet alfa給藥后迅速拮抗Xa抑制劑導(dǎo)致的抗凝作用，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，給予Bolus后，抗Xa因子活性較基線降低97% (p0.0001 vs placebo) ，持續(xù)靜脈給藥后，降低95% (p0.0001 vs placebo),Xa抑制劑拮抗劑 Andexanet alfa,Kamrouz Ghadimi, (2015): Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa inhibitor related Anticoagulation, Expert Review of Hematology,N