藥理學總論

藥理學Pharmacology,曲衛(wèi)敏基礎醫(yī)學院藥理學系,中國藥理學奠基人（1906-1967）,張昌紹 教授,上海醫(yī)學院藥理學系,解密睡眠之謎探索失眠對策,How They Sleep at Night,日出而作,日落而息,中、日、韓的大都市深夜燈火通明,衛(wèi)星拍攝-2：00,Bioassay System for Sleep Analyses,Injection pump,Slip ring,EEG,EMG,Temp.,Polygraph,Computersystem,Controller,Multiplexcounter,Pellet,Water,Number of water drops,Number of pellets,Camera,VCR,Monitor,睡眠覺醒藥物評價平臺,同時測定大、小鼠 106 只,睡眠藥物臨床前藥效學評價平臺,國家新藥創(chuàng)制“重大科技專項”,復旦大學上海醫(yī)學院 藥理學系,睡眠與失眠機制,基礎研究：睡眠與失眠機制藥物開發(fā)：鎮(zhèn)靜催眠、催醒轉化醫(yī)學：國人腦電數(shù)據(jù)庫睡眠障礙解析中心,神州10號,神州9號,藥理學,pharmacology = pharmakon + logos （藥物、毒物） （道理）,研究藥物與機體相互作用及其規(guī)律的學科。,研究藥物的科學,生藥學 藥物化學 植物化學 藥劑學 藥理學 藥物治療學 毒理學,研究藥物本身,研究藥物與人體相互作用,第 一 節(jié),藥理學的研究內(nèi)容與學科任務,第一章 緒 論,藥物特點： 化學物質(zhì) 能對機體產(chǎn)生作用 用于預防、治療、診斷疾病毒物藥物與毒物化學本質(zhì)上不能截然分開,藥理學,研究藥物與機體相互作用及作用規(guī)律的學科。,藥物效應動力學（pharmacodynamics, PD）簡稱藥效學，研究藥物對機體的作用及機理。包括：藥理效應、作用機制、臨床應用藥物代謝動力學（ pharmacokinetics, PK ）簡稱藥代學 ，研究機體對藥物的處置。 包括：吸收、分布、代謝、排泄,藥理學研究內(nèi)容,藥理學學科任務,闡明藥物作用機制，指導臨床用藥。開發(fā)新藥，發(fā)現(xiàn)常用藥物新用途。揭示生命運動的規(guī)律。,第 二 節(jié),藥 理 學 發(fā) 展 簡 史,傳 統(tǒng) 本 草 學,公元一世紀前后 神農(nóng)本草經(jīng) 唐代 新修本草 明朝 本草綱目,現(xiàn) 代 藥 理 學,19世紀 化學 生理學 粗制劑提純 動物整體水平研究藥物,藥理學成為一門獨立學科,1803年 德國 Serturner 罌粟嗎啡犬鎮(zhèn)痛作用1823年 金雞納樹皮奎寧治療瘧疾1833年 顛茄及洋金花阿托品1878年 阿托品對貓唾液分泌的拮抗作用神經(jīng)末梢有與藥物結合的物質(zhì)。（1908年，受體概念）,現(xiàn) 代 藥 理 學,從植物中分離提純有效成分：,現(xiàn) 代 藥 理 學,20世紀構效關系化學合成藥物、化學修飾天然有效成分的產(chǎn)物 實驗動物模型的生物活性篩選 新藥的發(fā)明,20世紀3050年代：新藥發(fā)展鼎盛期磺胺類、抗生素、鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗高血壓藥、抗組胺藥、抗瘧藥、抗癌藥、激素類藥物以及維生素類等。,1953年 Waston和Crick發(fā)現(xiàn)了DNA雙螺旋結構。 1986年 Numa 成功克隆了乙酰膽堿受體，闡明了其、 、 和 亞基的基因和氨基酸序列。離子通道、藥物結合蛋白及藥物作用的靶酶。,現(xiàn) 代 藥 理 學,生物藥物階段:,人類基因組計劃和基因組藥理學,20世紀90年代后基因組（post genome )基因治療（gene therapy)基因組藥理學（genomic pharmacology)基因工程藥物（genetic engineering drugs）重組鏈激酶、人胰島素、人生長素、干擾素類、 白介素類,現(xiàn) 代 藥 理 學,所有人的DNA序列99.9%相同人類僅有0.1%的DNA不同,基因組藥理學的意義,0.1%的差別在擁有30億堿基對的基因組中翻譯出300萬個“拼寫”差異。,研究基因序列多態(tài)性與藥物效應多樣性之間的關系。,藥理學發(fā)展歷程,藥理學發(fā)展歷程,神經(jīng)藥理學 (Neuropharmacology)精神藥理學（Psychopharmacology） 內(nèi)分泌藥理學 (Endocrine Pharmacology)免疫藥理學 (Immunopharmacology)心血管藥理學 (Cardiovascular Pharmacology) 生殖藥理學 (Reproductive Pharmacology) 生化藥理學 (Biochemical Pharmacology)分子藥理學 (Molecular Pharmacology)藥理遺傳學 (Pharmacogenetics) 臨床藥理學 (Clinical Pharmacology).,藥理學的分支學科,第 三 節(jié),新藥開發(fā)與研究,新藥概念,我國藥品注冊管理法規(guī)定：,未在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應癥或制成新的復方制劑。,化學結構、藥品組分或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。,合成,篩選,II期臨床試驗,III期臨床試驗,I期臨床試驗,動物藥理藥代毒理,藥物制劑,候選化合物,設計,申請證書,上市,The Long Road to a New Medicine,11-15年, $10 億,100 設計方案,篩選數(shù)百萬化合物,新藥能否進入臨床試驗的先決條件。在動物上進行的試驗。,1. 藥效學研究：與該新藥防治作用有關的主要藥理作用研究。,2. 一般藥理學研究：對新藥作用以外廣泛的藥理作用研究。,3. 藥代動力學研究：藥物的吸收、分布、代謝、排泄,4. 毒理學研究：包括全身性用藥、局部用藥的毒性試驗、特殊毒性試驗和藥物依賴性試驗。,一、臨床前藥理試驗,內(nèi)容,二、新藥臨床研究 兩個內(nèi)容,1. 臨床試驗,2. 生物等效性試驗,I期臨床試驗（Phase I clinical trial),II期臨床試驗（Phase II),III期臨床試驗（Phase III),IV期臨床試驗（Phase IV),兩種藥品在相同條件下等劑量給藥時，二者的生物利用度相同,I期臨床試驗（Phase I clinical trial),初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，是在人體上進行新藥研究的起始期，為制定給藥方案提供依據(jù)。,內(nèi)容,1. 耐受性 （Tolerance）,2. 藥代動力學（ Pharmacokinetics）,3. 生物利用度和生物等效性（Bioavailibility & Bioequivalence),II期臨床試驗（Phase II clinical trial),隨機盲法對照臨床試驗，對新藥有效性，安全性做出初步評價，推薦臨床給藥劑量。,III期臨床試驗（Phase III clinical trial),擴大的多中心臨床試驗，應遵循隨機對照的原則，進一步評價新藥的有效性，安全性。,IV期臨床試驗（Phase IV clinical trial),新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應（注意罕見不良反應）。,各期臨床試驗基本要求,生物等效性試驗需18-24例,新藥開發(fā),從化合物發(fā)現(xiàn)到上市：平均12年,研究藥物進入臨床試驗的比率,1/1000-1500,所耗費用,在日本需100-150億日元,相當于人民幣8億-12億元,青蒿素（Artemisinin）,發(fā)現(xiàn)人物發(fā)現(xiàn)過程作用機制、臨床應用問題、思考,世界公認的原創(chuàng)新藥,成功范例,抗瘧藥發(fā)現(xiàn),張昌紹屠呦呦（提煉青蒿素）周維善李國橋（臨床上驗證青蒿素抗瘧功效）李英（改造青蒿素分子結構并合成蒿甲醚）周義清（率先研制復方蒿甲醚）,張昌紹,上海第一醫(yī)學院藥理學教授從中藥研究抗瘧藥的先驅(qū)，1946年和1948年分別在科學和自然報道中藥常山及其活性成分的抗瘧作用。NoteJang, C.S.（張昌紹）, Fu, F.Y., Wang, C.Y., Huang, K.C., Lu, G. and Chou, T.C. (1946) Chang shan, a Chinese antimalarial herb. Science 103:59.Jang, C.S. （張昌紹）, Fu, F.Y., Huang, K.C. and Wang, C.Y. (1948) Pharmacology of chang shan (Dichroa febrifuga), a Chinese antimalarial herb. Nature 161:400401.,屠呦呦,“三無”科學家：無博士學歷，無院士頭銜，無留洋經(jīng)歷2011年9月，因青蒿素研究成果獲拉斯克“臨床醫(yī)學獎”,Tu, Y., The discovery of artemisinin (qinghaosu) and gifts from Chinese medicine. Nat Med, 2011. 17(10): p. 1217-20.,中醫(yī)科學院，研究員,Lasker award,獲獎理由是“因為發(fā)現(xiàn)青蒿素一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發(fā)展中國家的數(shù)百萬人的生命?！?Note：lasker award - the American Nobel prize，Basic Medical Research AwardClinical Medical Research AwardPublic Service Award (renamed in 2000 from Albert Lasker Public Service Award)Special Achievement Award in Medical Science (1994-).,周維善 教授,分子式和分子量，確定其類型是通過對各種光譜數(shù)據(jù)的解讀，將各個結構單元拼湊起來青蒿素的結構和反應：發(fā)表在1979年5月出版的化學學報上，沒有申請專利。,中國科學院上海有機化學研究所研究員,青蒿素結構測定和人工合成,合成（歷時五年） 競爭 成功倍半萜骨架上手性碳的構建，如何加入過氧基團瑞士諾華制藥青蒿素的全合成，論文青蒿素及其一類物結構和合成的研究發(fā)表在1984年第42期的化學學報上。,研究背景,1. 1961年5月，美國軍隊進駐越南，越南戰(zhàn)爭爆發(fā)，瘧疾橫行。2. 1967年，旨在援外備戰(zhàn)的緊急軍事項目啟動。啟動日期是5月23日。項目的代號被定為“523”。,青蒿素的發(fā)現(xiàn)過程,收集整理資料：走訪專家，整理藥方，進行實驗研究，組織鼠瘧篩選，均無果系統(tǒng)查閱有關文獻，東晉名醫(yī)葛洪肘后備急方中稱，有“青蒿一握，水一升漬，絞取汁服”可治“久瘧”，得啟示。改進了提取方法：乙醇冷浸法將溫度控制在60，用低沸點溶劑提取，使鼠瘧效價更高，而且趨于穩(wěn)定。,Handbook of Prescriptions for Emergencies by Ge Hong (284346 CE),青蒿素的發(fā)現(xiàn)過程,基本藥物篩選：第191次實驗，獲得了青蒿抗瘧發(fā)掘的成功。青蒿提取物對鼠瘧原蟲抑制率達100%，把青蒿提取物分為中性和酸性兩大部分，在確證中性部分為青蒿抗瘧有效部分后，又進行猴瘧實驗結果可喜。藥理、毒理研究：1973年，在同一地方首次試用青蒿素單體，抗瘧療效勝于優(yōu)選抗瘧藥-氯喹。接著在全國各地的大力協(xié)助下，擴大臨床驗證,青蒿素的發(fā)現(xiàn)過程,分離提純青蒿有效單體及確定化學結構：1977年3月，一種新型的倍半萜內(nèi)酯青蒿素發(fā)表于科學通報，引起了世界各國的關注和重視。深入階段：在確定品種方面，更改中華人民共和國藥典；在化學研究方面，從青蒿中分離出17種化合物，其中7種為新型化合物；在藥理研究方面，除抗瘧外，還對青蒿解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抑菌等傳統(tǒng)藥效進行了系統(tǒng)的實驗研究。,研究進展,成功開發(fā)抗瘧療效高，復發(fā)率極低、用藥劑量小、使用方便的抗瘧新藥雙氫青蒿素。對還原青蒿素的化學、制劑、毒理、藥理、藥代動力學、生物利用度、質(zhì)量規(guī)格、臨床應用等20余項課題進行了系統(tǒng)研究。雙氫青蒿素通過了技術鑒定改造構型，提高療效。,引起關注,1981年10月北京，WHO主辦的“青蒿素”國際會議上： “這一新的發(fā)現(xiàn)更重要的意義是在于將為進一步設計合成新藥指出方向”。 1986年，青蒿素獲一類新藥證書。2011年9月，屠呦呦因創(chuàng)制新型抗瘧藥獲得拉斯克獎。,Delegates at the 4th Meeting of the Scientific Working Group on the Chemotherapy of Malaria in Beijing in 1981,啟示,科研要以解決人民群眾需求為目的?？茖W研究不是為了爭名爭利?？萍脊ぷ髡咭サ舾≡辏_踏實地。一個科研的成功不會很輕易，要做艱苦的努力，要堅持不懈、反復實踐，關鍵是要有信心、有決心來把這個任務完成。,中藥輝煌,三氧化二砷與白血?。簭埻潯㈥愺?、王振義麻黃素：治喘、防止低血壓速效救心丸人參及人參皂苷：增加記憶、抗衰老、性功能靈芝：增強免疫,第四節(jié) 藥理