中藥分析2015版《中國藥典》一部修訂情況解讀

2015版中國藥典一部修訂情況解讀,主講人：朱曉靜（山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院）,中國藥典由國家藥品監(jiān)督管理部門頒布，是國家為保證藥品質(zhì)量、確保民眾用藥安全有效、質(zhì)量可控而制定的藥品法典?？梢哉f是藥企藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和管理都必須嚴格遵守的法定依據(jù)，是國家藥品標準的核心組成部分，是最具嚴肅性和權(quán)威性的藥品標準。,國家法典質(zhì)量準繩技術(shù)標準行業(yè)必備,2015版中國藥典概況,中國藥典對于保證藥品質(zhì)量，維護和保障公眾身體健康及用藥的合法權(quán)益，促進我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，具有十分重要的作用。中國藥典是藥品行業(yè)的最重要的文件之一，其修訂一直備受矚目。,根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年第67號令，中華人民共和國藥典2015年版于2015年12月1日起實施。,2015版中國藥典概況,中國藥典的沿革：建國后我國先后出版了十版藥典，分別是 1953, 1963, 1977, 1985, 1990, 1995, 2000, 2005, 2010, 2015年版。 1953年版：共一部，收載藥品531種。 19632000年版：分為一、二兩部。 一部：中藥材、飲片、中藥成方制劑等 二部：化學(xué)藥品及其制劑、藥用輔料 2005、2010年版：分為一部、二部、三部。 三部：生物制品,2015版中國藥典概況,2015版中國藥典概況,2015年版藥典無論是在藥典品種收載、標準增修訂幅度、檢驗方法完善、檢測限度設(shè)定，還是在標準體系的系統(tǒng)完善、質(zhì)控水平的整體提升都上了一個新的臺階。 吳湞,2015版中國藥典主要變化,主要變化包括以下七個方面：（一）收載品種大幅增加（二）藥典標準更加系統(tǒng)化、規(guī)范化（三）健全了藥品標準體系（四）附錄（通則）、輔料獨立成卷 四部（五）藥用輔料品種收載數(shù)量顯著增加，標準水平 明顯提高（六）安全性控制項目大幅提升（七）進一步加強有效性控制,2015版中國藥典主要變化,（一）收載品種大幅增加 2015年版藥典收載品種5924個，與2010版藥典 相比新增品種1125個，修訂品種1201個。 新版藥典收錄藥品數(shù)量達5608個，比2010年版 藥典新增1082個，覆蓋基本藥物目錄和醫(yī)療保險 目錄的大部分品種，更加適應(yīng)臨床用藥。,2015版中國藥典主要變化,2015年版的藥典總體目標是進一步完善中國藥典結(jié)構(gòu)，令藥品安全保障和質(zhì)量控制水平進一步提高。以中藥標準主導(dǎo)國際發(fā)展，以化學(xué)藥和生物制品標準接近或達到國際水平。從而令國家藥品標準體系更加健全完善，在引導(dǎo)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)進步及優(yōu)化升級中發(fā)揮更大作用。,2015版中國藥典主要變化,（二）藥典標準更加系統(tǒng)化、規(guī)范化 通過藥典凡例、通則、總論的全面增修訂，從整體上提升了對藥品質(zhì)量控制的要求，完善了標準的技術(shù)規(guī)定，使藥典標準更加系統(tǒng)化、規(guī)范化。（三）健全了藥品標準體系 藥用輔料品種增加至270個，新增相關(guān)指導(dǎo)原則；標準物質(zhì)新增相關(guān)通則和指導(dǎo)原則；藥包材新增相關(guān)指導(dǎo)原則；在歸納、驗證和規(guī)范的基礎(chǔ)上實現(xiàn)了中國藥典各部共性檢測方法的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。,2015版中國藥典主要變化,（四）附錄（通則）、輔料獨立成卷 四部 1、2010版以前，藥典的每一部分別制定附錄； 2、以2010版藥典為例，一部有附錄11條，二部 附錄149條，三部附錄149條； 3、這些附錄條目中，附錄標題相同內(nèi)容也相同的有 51項，其中一、二、三部都相同的有17項； 4、還有29條是標題相同但內(nèi)容不同的。 5、通過整合解決了長期以來藥典各部共性檢測方法 重復(fù)收錄、彼此之間方法不協(xié)調(diào)、不統(tǒng)一、不規(guī) 范，給藥品檢驗實際操作帶來不便的問題。,2015版中國藥典主要變化,（四）附錄（通則）、輔料獨立成卷 四部,在歸納、驗證和規(guī)范的基礎(chǔ)上實現(xiàn)了中國藥典各部共性檢測方法的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。,2015版中國藥典主要變化,（五）藥用輔料品種收載數(shù)量顯著增加，標準水平 明顯提高,2015年版中國藥典四部新增藥用輔料品種139個，修訂95個，收載總數(shù)達270個。,注射劑使用輔料：2010版 2015版 2 23,極大提升了藥用輔料的質(zhì)量水平，彌補了當前我國藥用輔料標準短缺的問題，保障藥用輔料關(guān)聯(lián)審批制度的順利執(zhí)行，推進我國藥用輔料行業(yè)快速健康發(fā)展。,2015版中國藥典主要變化,（六）安全性控制項目大幅提升,中藥：制定了中藥材及飲片中二氧化硫殘留量限度標準，推進建立和完善重金屬及有害元素、黃曲霉毒素、農(nóng)藥殘留量等物質(zhì)的檢測限度標準等?；瘜W(xué)藥：加強了雜質(zhì)定性和定量測定方法的研究，實現(xiàn)對已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的區(qū)別控制，設(shè)定合理的控制限度，整體上進一步提高有關(guān)物質(zhì)項目的科學(xué)性和合理性等。生物制品：增加相關(guān)總論的要求，增訂“生物制品生產(chǎn)用原輔材料質(zhì)量控制通用性技術(shù)要求”，加強源頭控制，最大限度降低安全性風險等。,2015版中國藥典主要變化,（七）進一步加強有效性控制,中藥：加強了專屬性鑒別和含量測定項設(shè)定。化學(xué)藥：適當增加了控制制劑有效性的指標，研究建立科學(xué)合理的檢查方法。生物制品：進一步提高效力測定檢測方法的規(guī)范性，加強體外法替代體內(nèi)法效力測定方法的研究與應(yīng)用，保證效力測定方法的準確性和可操作性。,2015版中國藥典一部修訂,2015年版中國藥典一部：收載品種2598個，新增品種440個，修訂品種517個，不收載品種7個。,紫河車、河車大造丸、補腎固齒丸、安坤贊育丸、生血丸、益血生膠囊、小兒腹瀉外敷散,2015版中國藥典一部修訂,一、安全性控制項目大幅提升 制定了二氧化硫殘留量、重金屬及有害元素、黃曲霉毒素、農(nóng)藥殘留量等物質(zhì)的檢測，進一步提升藥品安全性。二、進一步加強有效性質(zhì)量控制 增加了符合中藥特點的專屬性鑒別和含量測定項，采用指紋圖譜和特征圖譜技術(shù)等，保證了質(zhì)量標準的有效性和可控性，為更為有效地控制藥品質(zhì)量提供了技術(shù)保障。三、新方法、新技術(shù)的推廣和應(yīng)用 注重強化檢測手段，提高檢測技術(shù)的專屬性，擴大先進的、成熟的現(xiàn)代分析技術(shù)以及新方法的推廣和應(yīng)用。,一、安全性控制項目大幅提升,（一）二氧化硫殘留檢測和限度規(guī)定 中藥材反復(fù)熏蒸很容易導(dǎo)致二氧化硫超標，而且在性狀和顏色會發(fā)生明顯的變化，不符合中藥標準的要求。 新版藥典銳意加強科學(xué)監(jiān)管，防止中藥材加工過程中濫用或過度使用硫磺熏蒸，從而提升及發(fā)展綠色中藥材。,一、安全性控制項目大幅提升,（一）二氧化硫殘留檢測和限度規(guī)定 2015版中國藥典附錄檢定通則里說明，除另有規(guī)定外，中藥材及飲片(礦物類除外)的二氧化硫殘留量不得超過150mg/kg(ppm)。 正文品種說明山藥、牛膝、粉葛、天冬、天麻、天花粉、白及、白芍、白術(shù)、黨參10味中藥材及其飲片二氧化硫殘留量不得超過400mg/kg(ppm)。,一、安全性控制項目大幅提升,（二）重金屬及有害元素檢測的限量要求,新版藥典暫仍不對所有中藥材及飲片規(guī)定統(tǒng)一的重金屬限度。重金屬的檢查要求只列于部分中藥的檢查項下，且在各品種項目下具體規(guī)定，要求更加具體化。 與2010年藥典相比限度有所放寬，是經(jīng)過安全風險評估后制定的，更加科學(xué)合理。 重金屬及有害元素照鉛鎘砷汞銅測定法（通則2321原子吸收分光光度法或電感耦合等離子體質(zhì)譜法）測定。,一、安全性控制項目大幅提升,（二）重金屬及有害元素檢測的限量要求,2015版藥典新增品種：1、珍珠、牡蠣、蛤殼項下均規(guī)定：鉛不得過5mg/kg;鎘不 得過0.3mg/kg;砷不得過2mg/kg;汞不得過0.2mg/kg;銅 不得過20mg/kg。2、昆布、海藻項下規(guī)定：鉛不得過5mg/kg;鎘不得過4mg/kg; 汞不得過0.lmg/kg;銅不得過20mg/kg。3、水蛭項下規(guī)定：鉛不得過10mg/kg;鎘不得過lmg/kg;砷 不得過5mg/kg;汞不得過lmg/kg。4、海螵蛸項下規(guī)定：鉛不得過5mg/kg;鎘不得過5mg/kg;砷 不得過10mg/kg;汞不得過0.2mg/kg;銅不得過20mg/kg。,一、安全性控制項目大幅提升,（三）農(nóng)藥殘留的檢測要求,1、修訂前中藥材農(nóng)藥殘留檢測存在以下問題： 監(jiān)控的農(nóng)藥品種較食藥標準存在較大差距； 中藥基質(zhì)復(fù)雜，色譜法易出現(xiàn)假陽性； 需擴展檢測品種范圍，有效發(fā)現(xiàn)不合理農(nóng)藥的使用。2、2015版藥典：氣相色譜法 22種有機氯類農(nóng)藥殘留 12種有機磷類農(nóng)藥殘留 3種擬除蟲菊酯類農(nóng)藥殘留 氣質(zhì)聯(lián)用 測定74種農(nóng)藥殘留 液質(zhì)聯(lián)用 測定153種農(nóng)藥殘留,一、安全性控制項目大幅提升,（三）農(nóng)藥殘留的檢測要求,人參、西洋參2個品種項下增加了16種有機氯農(nóng)藥殘留限度檢查要求，規(guī)定： 含總六六六（-BHC、-BHC、-BHC、-BHC）之和不得過0.2mg/kg；總滴滴涕（pp-DDE、pp-DDD、op-DDT、pp-DDT之和）不得過0.2mg/kg；五氯硝基苯不得過0.lmg/kg；六氯苯不得0.lmg/kg；七氯（七氯、環(huán)氧七氯之和）不得過0.05mg/kg；艾氏劑不得過0.05mg/kg；氯丹（順式氯丹、反式氯丹、氧化氯丹之和）不得過0.lmg/kg。,一、安全性控制項目大幅提升,（四）黃曲霉毒素的控制,食用了受黃曲霉毒素污染的食品，可能會出現(xiàn)急性中毒，誘發(fā)黃疸，嚴重時可導(dǎo)致肝癌甚至死亡。,一、安全性控制項目大幅提升,（四）黃曲霉毒素的控制,2015版藥典中收載的易霉變的柏子仁、蓮子、使君子、檳榔、麥芽、肉豆蔻、決明子、遠志、薏苡仁、大棗、地龍、蜈蚣、水蛭、全蝎14個品種項下增加黃曲霉毒素的限度檢查要求，均規(guī)定： 本品每1000g含黃曲霉毒素不得過5g，黃曲霉毒素G2、黃曲霉毒素G1、黃曲霉毒素B2和黃曲霉毒素B1總量不得過10g。,一、安全性控制項目大幅提升,（五）操作人員安全控制 主要針對中藥鑒別展開劑中含苯的修訂,為建立綠色標準，對67個中成藥標準鑒別項薄層色譜檢測中使用的展開劑進行了研究，主要涉及展開劑中含有苯的品種。 苯 甲苯,二、進一步加強有效性質(zhì)量控制,注重質(zhì)量控制指標的專屬性、有效性； 注重中藥質(zhì)量控制的整體性和可控性。 增加了符合中藥特點的專屬性鑒別和含量測定項，采用指紋圖譜和特征圖譜技術(shù)等，保證了質(zhì)量標準的有效性和可控性，為更為有效地控制藥品質(zhì)量提供了技術(shù)保障。,二、進一步加強有效性質(zhì)量控制,（一）根據(jù)中醫(yī)藥特點，控制與功效相關(guān)的藥味 或成分,根據(jù)中藥材特別是中藥制劑的功效，加強控制與功效相關(guān)的藥味或成分，使得質(zhì)量標準更好地體現(xiàn)中醫(yī)藥特色，從有效性方面更好地控制藥品質(zhì)量。,二、進一步加強有效性質(zhì)量控制,（一）根據(jù)中醫(yī)藥特點，控制與功效相關(guān)的藥味或成分,功能與主治：清熱燥濕，殺蟲止癢。主要用于婦女濕熱下注證所致的白帶增多、陰部瘙癢。,二、進一步加強有效性質(zhì)量控制,（一）根據(jù)中醫(yī)藥特點，控制與功效相關(guān)的藥味或成分,含量測定：（1）苦參 照高效液相 色譜法測定。 本品每片含苦參以苦參堿（C15H24N2O）計，不得少于0.70mg。（2）蛇床子 照高效液相色譜法測定。 本品每片含蛇床子以蛇床子素（C15H16O3）計，不得少于2.5mg。,二、進一步加強有效性質(zhì)量控制,（一）根據(jù)中醫(yī)藥特點，控制與功效相關(guān)的藥味或成分,功能與主治：健脾益腎，潤腸通便。用于脾腎不足，腸腑氣滯所致的便秘。,二、進一步加強有效性質(zhì)量控制,（一）根據(jù)中醫(yī)藥特點，控制與功效相關(guān)的藥味或成分,含量測定：（1）蘆薈 照高效液相 色譜法測定。 本品每粒含蘆薈以蘆薈苷（C21H22O9）計，不得少于8.0mg。（2）肉蓯蓉 照高效液相色譜法測定。 本品每粒含肉蓯蓉以松果菊苷（C35H46O20）計，不得少于0.13mg。,二、進一步加強有效性質(zhì)量控制,（二）注重中藥質(zhì)量控制的整體性,沉香： 特征圖譜,供試品特征圖譜中應(yīng)呈現(xiàn)6個特征峰，并應(yīng)與對照葯材參照物色譜峰中的6個特征峰相對應(yīng)，其中峰1應(yīng)與對照品參照物峰保留時間相一致。,二、進一步加強有效性質(zhì)量控制,（二）注重中藥質(zhì)量控制的整體性,心腦健片（心腦健膠囊）,特征圖譜 供試品特征圖譜中應(yīng)呈現(xiàn)7個特征峰，其中5個峰應(yīng)分別與相應(yīng)的參照物峰保留時間一致，以表沒食子兒茶素沒食子酸酯參照物峰相應(yīng)的峰為S峰，計算特征峰2，6的相對保留時間，其相對保留時間應(yīng)在規(guī)定值的10%之內(nèi)，規(guī)定值為：0.42（峰2）、1.00（峰5）、1.24（峰6）。,二、進一步加強有效性質(zhì)量控制,（二）注重中藥質(zhì)量控制的整體性,六味地黃丸,采用梯度洗脫的方式，用高效液相色譜法同時測定了多個活性成分馬錢苷、莫諾苷、丹皮酚的含量。,本品含酒萸肉以莫諾苷（Cl7H26O11）和馬錢苷（Cl7H26O10）的總量計，水丸每lg不得少于0.9mg；水蜜丸每lg不得少于0.75mg；小蜜丸每lg不得少于0.50mg；大蜜丸每丸不得少于4.5mg；含牡丹皮以丹皮酚（C9H10O3）計，水丸每lg不得少于1.3mg；水蜜丸每lg不得少于1.05mg；小蜜丸每lg不得少于0.70mg；大蜜丸每丸不得少于6.3mg。,二、進一步加強有效性質(zhì)量控制,（三）增加符合中藥特點的專屬性成分的質(zhì)量控制,阿膠等膠類藥材,采用液相-質(zhì)譜串聯(lián)技術(shù)建立了專屬的肽類二級質(zhì)譜特征圖譜鑒別方法，可有效區(qū)分阿膠、黃明膠等不同膠類藥材。,二、進一步加強有效性質(zhì)量控制,（三）增加符合中藥特點的專屬性成分的質(zhì)量控制,阿膠等,供試品離子流色譜中，應(yīng)同時呈現(xiàn)與對照藥材色譜保留時間一致的色譜峰。,二、進一步加強有效性質(zhì)量控制,（三）增加符合中藥特點的專屬性成分的質(zhì)量控制,顛茄片、顛茄酊建立了特征的硫酸天仙子胺的鑒別和含量測定方法，同時增加特征譜圖控制，不再只以阿托品為指標控制質(zhì)量，從而增加了標準對質(zhì)量控制的專屬性，防止人為造假。顛茄片含量測定項下：硫酸天仙子胺 照高效液相色譜法測定。本品每片含生物堿以硫酸天仙子胺（C34H46N2O6H2SO4）計，應(yīng)為0.0700.120mg。,二、進一步加強有效性質(zhì)量控制,（三）增加符合中藥特點的專屬性成分的質(zhì)量控制,顛茄片,特征圖譜 供試品特征圖譜中應(yīng)有6個特征峰，與參照物峰相應(yīng)的峰為S峰，計算各特征峰與S峰的相對保留時間，其相對保留時間應(yīng)在規(guī)定值的5%之內(nèi)。規(guī)定值為0.897（峰1）、0.965（峰2）、1.000 峰3（S）、1.354（峰4）、1.473（峰5）、1.528（峰6）。計算峰1、峰5與S峰的相對峰面積，峰1的相對峰面積不得小于0.30，峰5的相對峰面積不得小于0.10。,二、進一步加強有效性質(zhì)量控制,（三）增加符合中藥特點的專屬性成分的質(zhì)量控制,棗仁安神膠囊,棗仁安神膠囊標準中建立了“丹參、五味子”的特征圖譜要求，同時增加丹參、五味子、酸棗仁的多指標成分的含量測定，從而增強標準的可控性。,二、進一步加強有效性質(zhì)量控制,（三）增加符合中藥特點的專屬性成分的質(zhì)量控制,棗仁安神膠囊 含量測定,炒酸棗仁 照高效液相色譜法測定。 本品每粒含炒酸棗仁以斯皮諾素（C28H32O15）計，不得少于0.40mg。丹參、醋五味子 照髙效液相色譜法測定。 本品每粒含丹參以丹參酮IIA（C19H18O3）計，不得少于0.24mg；含醋五味子以五味子醇甲（C24H32O7）計，不得少于0.30mg。,二、進一步加強有效性質(zhì)量控制,（三）增加符合中藥特點的專屬性成分的質(zhì)量控制,川貝母 鑒別,采用PCR（聚合酶鏈式反應(yīng)限制性內(nèi)切酶長度多態(tài)性檢測方法）對川貝母進行專屬性鑒別檢查，保證質(zhì)量標準的可控性。,三、新方法、新技術(shù)的推廣和應(yīng)用,（一）一測多評法中藥特點多成分、多功效 多指標成分的檢測,一測多評法,利用中藥有效成分內(nèi)在函數(shù)關(guān)系和比例關(guān)系，只測定一個成分（對照品可得到者）實現(xiàn)多個成分的同步測定。,存在問題：對照品難以獲得 較高的檢測成本,丹參 含量測定 丹參酮類（照髙效液相色譜法測定）,以丹參酮IIA對照品為參照，以其相應(yīng)的峰為S峰，計算隱丹參酮、丹參酮I的相對保留時間，其相對保留時間應(yīng)在規(guī)定值的5%范圍之內(nèi)。相對保留時間及校正因子見下表：,（一）一測多評法,三、新方法、新技術(shù)的推廣和應(yīng)用,（一）一測多評法,三、新方法、新技術(shù)的推廣和應(yīng)用,以丹參酮IIA的峰面積為對照，分別乘以校正因子，計算隱丹參酮、丹參酮I、丹參酮IIA的含量。本品按干燥品計算，含丹參酮IIA（C19H18O3）、隱丹參酮（C19H20O3）和丹參酮I（C18H12O3）的總量不得少于0.25%。,丹參 含量測定 丹參酮類（照髙效液相色譜法測定）,功勞木 含量測定,對照提取物溶液的制備 取功勞木對照提取物（已標示非洲防己堿、藥根堿、巴馬汀、小檗堿的含量）適量，精密稱定，加乙腈-水(25:75)混合溶液制成每lml含0.4mg的溶液，即得。 測定法 分別精密吸取對照提取物溶液與供試品溶液各1020l，注入液相色譜儀，測定。計算非洲防己堿、藥根堿、巴馬汀和小檗堿的含量。 本品按干燥品計算，含非洲防己堿（C20H20NO4）、藥根堿（C20H20NO4）、奧巴?。–21H21NO4）、小檗堿（C20H17NO4）的